Annales Pharmacologie PDF

Annales Pharmacologie Introduc4on Pharmacologie médicale Peut être considéré légalement comme médicament toute substance : Présentée comme possédant des propriétés cura6ves ou préven6ve à l’égard des maladies Administré à l’homme pour établir un diagnos6c médical Administré à l’homm...

Annales Pharmacologie Introduc4on Pharmacologie médicale Peut être considéré légalement comme médicament toute substance : Présentée comme possédant des propriétés cura6ves ou préven6ve à l’égard des maladies Administré à l’homme pour établir un diagnos6c médical Administré à l’homme en vue de restaurer, corriger ou modifier les fonc6ons organiques Dans la défini4on n’est pas men4onné l’effet placebo et l’ac4vité pharmacologique Mécanismes de transduc6on : PermeAent de transmeAre l’effet d’un agoniste sur un récepteur membranaire dans la cellule PermeAent d’amplifier le signal Font souvent appel à des ac4vités enzyma4ques Sont u4les pour les médicaments lipophiles ayant un récepteur intra-cellulaire Récepteur cible de médicaments : Peut se situer sur la membrane et dans la cell Peut être occupé par des agonistes et des antagonistes Peut être couplé à une ac6vité enzyma6que Est ac6vé par un agoniste Récepteurs de réserve : Servent à sensibiliser le 4ssu à l’agoniste Peuvent être détruits sans perte de l’Emax Sont stockés sur la membrane de la cellule PermeAent une ac6on plus rapide de l’agoniste Leur nombre dépend de l’agoniste étudié U6les en pra6que Peuvent être détruits sans conséquence (tant qu’ils ne sont pas tous détruits) Ne sont pas ac4vables Synergie : Concerne des médicaments qui ont des effets de même nature La poten6alisa6on : Concerne les médocs ayant des effets de natures différentes Comme les vasoconstricteurs qui poten4alisent les anesthésiques chez le den4ste Ac6vité intrinsèque : Quan6fica6on de la capacité d’un agoniste à ac4ver les récepteurs (ne mesure pas la puissance ou l’affinité) Comprise entre 0 et 1 A = 1 pour agoniste complet A = 0 pour un antagoniste pur Agoniste par6el : Moins efficace qu’un agoniste complet  A aussi un effet antagoniste Déplace la courbe dose-ac6on vers la D Pas forcément moins puissant qu’un agoniste complet Un agoniste complet : A une ac6vité intrinsèque de 1 Pas d’effet antagoniste Pour un même effet occupe moins de récepteurs qu’un agoniste par4el Agit plus rapidement qu’un agoniste par6el Pas forcément plus puissant qu’un agoniste par4el Si on ajoute un agoniste par6el de forte affinité à un agoniste complet : L’Emax ne varie pas L’efficacité de l’agoniste complet ne vas pas changer L’effet pour la même dose d’agoniste complet va diminuer La courbe effet/dose de l’agoniste complet va être décalée vers la D Pharmacodynamie : Antagoniste non compé66f diminue Emax d’un agoniste si pas de récepteur de réserve Agoniste par6el a une efficacité toujours inférieure à celle d’un agoniste complet Pour un même effet agoniste par6el se fixe sur plus de récepteur que agoniste complet Lorsque l’on s’intéresse à la sélec4vité, on compare la puissance Substances ac6ves avec un mode d’ac6on enzyma6que : AINS Faux substrats N-acétylcystéine ( poten6alisa6on enzyma6que ) Concernant la ciné6que d’effet : Ac6on ionique -> millisecondes Ac6on réceptorielle -> secondes Ac6on enzyma4que -> minutes Ac6on transcrip6onnelle -> heures Placebo -> pas de ciné4que d’effet L’effet thérapeu6que : Non reproduc4ble Généralement lié aux propriétés pharmaco du médoc Modifié par effet placebo Dépend de la voie d’administra6on Toujours lié à un risque N’existe pas pour tout les médocs Effet placebo : Non reproduc6ble donc non observable chez tout les pa6ents Existe pour tous les médocs Mécanisme psychique d'une croyance qui agit sur le ressen6 Se rajoute avec l’effet pharmacodynamique pour faire l’effet thérapeu6que Lorsqu’il est nocif = effet nocebo Marche sur tout (même les douleurs vraies) Ne se démontre pas in vitro Peut dépendre du nombre et de la taille des comprimés  Comprimé bleu -> calmant / rouge -> excitant Efficacité varie suivant la maladie ou le pays (culturel) Plus efficace suivant la marque, si la boite et brillante Plus grand avec un injec6on qu’un comprimé Peuvent provoquer un effet de sevrage Par6cipe en général à 30 % de l’effet thérapeu4que Pharmacologie système adrénergique Les Beta-bloquants : Terminaison -olol TTT de l’HTA Effet inotrope néga4f Préven4on récidive infarctus Réduisent la sécré6on de rénine Sympatholy4ques Souvent Beta-1 sélec4fs Bêta-bloquant à ac6vité sympathomimé6que intrinsèque : Beta adrénergique avec ac6vité agoniste par6elle Pas seulement antagoniste Mieux toléré qu’un Beta-bloquant sans ac6vité intrinsèque Diminue les effets de l’adrénergie A à priori un effet bradycardisant au repos moins marqué qu’un bêta-bloquant EI Alpha-bloquants adrénergiques : Hypotension orthosta6que S6mula6on des récepteurs Beta 2 mimé6ques adrénergiques : Induit dilata4on ( bronchodilata4on) Obtenue avec Salbutamol Noradrénaline induit : Effet ionotrope Hypertenseur puissant (plus que l’adrénaline) Pas d’hypotension avec alpha-bloquant Pas d’effet sur les bronches Préférable à l’adrénaline dans le choc cardiogénique Adrénaline : Induit bronchodilata4on HTA modérée Hypotension avec alpha-bloquant Préférable à la noradrénaline dans le choc allergique Effet inotrope posi6f Induit glycogénolyse Diminu4on motricité diges4ve Effet tocoly4que (comme sympathomimé4ques Beta) = diminue les contrac6ons utérines Produite par médulosurrénale Sympatholy6ques Alpha 1 : An6hypertenseurs Principale EI = hypotension orthosta6que Antagoniste de l’adrénaline Contre-indica6ons Beta-bloquants : Asthme BAV Syndrome de Raynaud Effets adrénergiques : Pâleur Mydriase Sympathomimé6ques : Noradrénaline peu d’effet sur Beta-2 Sympathomimé4ques Beta 2 ont un effet tocoly4que Amphétamines agissent en favorisant la libéra4on de noradrénaline dans la fente synap4que -> sympathomimé4ques indirects IMAO an4dépresseurs avec de nombreux EI Les bronchodilatateurs ont des indica6ons différentes selon leur durée d'ac6on Cocaïne puissant effet vasoconstricteur Alpha 1 Asthme -> voie inhalée la plus efficace (différent de voie orale) Alpha 1 s6mulants adrénergiques : U6lisés dans le TTT de l’hypotension orthosta6que sévère Indiqués dans le TTT des EI des Alpha bloquants Peuvent induire piloérec6on, HTA, réten6on d’urine Pharmacologie système cholinergique Acth présent au niveau : Ganglion sympa, parasympa Plaque motrice Terminaison effectrice parasympa Ac6va6on syst parasympa : #reposduguerrier Augmenta6on des sécré6on muqueuse, notamment dig Bradycardie Myosis Bronchoconstric6on Diminu6on pression artérielle Peut entraîner malaise vagal Médicament inhibant l’ac6vité des cholinestérases est : Parasympathomimé6que indirect Médocs psychotropes avec EI tachycardie, sécheresse buccale, cons4pa4on, difficulté à uriner : Effet parasympatholy6que Contre indica6on des parasympatholityques : Glaucome Adénome de la prostate Effet muscarinique : Contrac4on du muscle ciliaire Myosis Diminu4on de la pression intra-oculaire par dilata4on du canal de Schlemm Gaz de guerre inhibiteurs irréversibles des cholinestérases induisent : Hypersaliva6on État de choc, troubles confusionnels Bronchoconstric6on Myosis Bradycardie Parasympathomimé4ques indirects : Inhibiteurs de la cholinestérase Peuvent être u4lisés dans Alzheimer Pour les périphériques, ils ne passent pas la barrière hémato-encéphalique, ce qui permet de traiter la myasthénie Composants de certains insec4cides Pharmacologie système dopaminergique EI antagoniste dopaminergique direct : Dyskinésie Syndrome extra-pyramidal Hyperprolac4némie S6mula6on récepteurs dopamine périphériques : Vasodilata4on rénale Diminu4on péristal4sme intes4nal Effet ionotrope posi4f S6mula6on récepteurs dopamine SNC : Inhibi4on produc4on prolac4ne Contrôle de la motricité Contrôle des émo4ons Dopamine impliqué dans l’effet thérapeu4que des an4psycho4ques Médicaments agissant sur le système dopaminergique : L-DOPA est un agoniste dopaminergique direct Neurolep6ques antagonistes dopaminergiques directs An4-parkinsoniens sont des agonistes dopaminergiques An4émé4ques sont des antagonistes dopaminergiques directs Neurolep6ques se fixent sur récepteurs dopamine et aussi affinité avec récepteurs sérotonine Localisa6ons des récepteurs dopaminergiques de type D2 : Maladies pouvant être traités par médocs agissant sur le système dopaminergique : Parkinson Psychose, schizophrénie Pharmacologie système sérotoninergique Système sérotonine : Certains neurolep4ques sont des antagonistes directs du récepteur 5-HT2 Les an6dépresseurs inhibiteurs sélec6fs de la recapture de la sérotonine sont des agonistes indirects du récepteur 5-HT1 B IMAO ont pour EI crises hypertensives par effet « fromage » Agonistes sérotoninergiques u6lisés dans le TTT de : Dépression Migraine Régula4on du transit ( récepteurs 5-HT4 ) Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : 1er inten4on dans le TTT de l’épisode dépressif majeur Ac6on augmenté en associa6on avec IMAO Surdosage entraîne syndrome sérotoninergique Les sétrons : An6-émé6ques sétrons sont des antagonistes directs du récepteur 5-HT3 EI -> cons4pa4on voire occlusion intes4nale Administrés avant chimiothérapie émé4sante ! Pas de contre indica4on à l’u4lisa4on avec des triptans ! Les triptans An4-migraineux triptans sont des agonistes direct du récepteur 5-HT1 B/D présynap4que EI -> spasme coronaire Les neurolep6ques atypiques : Par rapport aux typiques, plus efficaces sur les symptômes néga6fs de la psychose et associés à un moindre risque d’effets extra-pyramidaux Peuvent être responsables de prise de poids importante Antagonistes sérotoninergiques + an4dopaminergiques. Font courir le risque de syndrome malin des neurolep4ques U6lisés dans divers TTT La sérotonine : Est un dérive du tryptophane Synthé6sé en grande quan6té par les cells entérochromaffines au niveau intes4nal Cible de médicaments agonistes dans la dépression Impliquée dans la survenue de valvulopathies induites par les dérivés amphétaminiques Pharmacologie système GABAergique Benzodiazépines : Peuvent entraîner un syndrome de sevrage Agissent par l’intermédiaire du GABA Effet différents des amphétamines Antagonisé par le Flumazénil en cas de surdosage Très u6lisés en France Les deux classes de médoc agissant sur le GABA sont : Benzodiazépines An4épilep4ques Effets liés à la s6mula6on de récepteurs GABA-A : Séda6f et hypnogène Anxioly6que Amnésiant An4convulsivant Mécanisme d’ac6on des an6convulsivants : Augmenta4on de la synthèse du GABA Diminu4on/inhibi4on de la recapture du GABA Diminu4on du catabolisme du GABA Prescrip4on et informa4on sur le médicament Sources d’informa6ons dépourvues de lien d’intérêt, totalement objec6ves : Aucune source quelle qu’elle soit (toujours quelqu’un pour te la meAre) L’existence de lien d’intérêt d’un expert : Doit toujours être déclaré avant exper6se Fait que son avis a de la valeur N’invalide pas la décision de la commission à laquelle il par6cipe Biais de publica6on lié au fait que : Plus facile de publier une étude posi6ve Significa6vité sta6s6que : Dépend de la taille de l’effet réel, du nombre de sujets, de la variance Indépendant de la transposabilité de l’effet Pas un pré-requis pour parler de la significa4vité clinique Le visiteur médical : Commercial d’un labo pharma qui connait que dalle mais qui a tout prévu ANSM existe depuis 2012 Les génériques : Con6ennent le même PA que le princeps Peuvent poser problème pour les médocs à marge thérapeu4que étroite Doivent obligatoirement être bioéquivalents Les pharmacologues médicaux : Sont des spécialistes médicaux du médicament Par6cipent au développement de nouveaux médocs Informent les médecins, pharmaciens et pa6ents sur le médicament Par6cipent à promouvoir le bon usage des médocs existants Par6cipent aux décisions de main6ent ou de retrait des médocs La publicité sur les médicaments remboursables : S’adresse aux professionnels de santé et est généralement autorisée Les débouchés professionnels en pharmaco médicale sont : Centres d’inves6ga6on clinique Services de pharmacologie médicale des CHU et facultés de médecine Industrie pharmaceu6que Agences de santé Pharmacociné4que VAD : Volume fic6f dans lequel diffuse le médoc Plus grand quand demie vie est longue Plus grand pour produit lipophile qu’hydrophile Capacité du médoc à diffuser dans l’organisme (pas le sang) Pour une dose donnée est d’autant plus grand que la Cplasm est faible Condi6onne la dose de charge : D = VAD x Ccible Lorsque très grand, élimina6on par dialyse difficile Varie d’un sujet à l’autre Demie-vie d’élimina6on : Permet calcul du temps pour ameindre la Ceq Permet calcul du temps pour éliminer le produit Permet calcul de la fréquence d’administra4on Augmente chez les insuffisants rénaux pour les médicaments éliminés par voie rénale Administra6on médocs : Rythme d’administra6on à adapter en fonc6on du TTT IV concentra6on immédiate dans le sang mais pas dans tout l’organisme Doubler la doser n’augmente pas la vitesse pour obtenir Cmoy IV biodisponibilité de 1 ( 100/100 = 1 = 100% ) Sublinguale pas de 1er passage Si on double la dose d’un médicament avec une demie vie de 24h en passant de 100mg/j à 100mg ma6n et soir : La concentra4on plasma4que moyenne du médoc au plateau mul4pliée 2 Différence Cplasm max - Cplasm min est divisée par 2 Différence en la Cplam min et max ne double pas VAD ne double pas (pas propor4onnel) Temps pour ameindre le nouveau plateau ne varie pas Médoc T1/2 = 24h, VAD = 8L, objec6f Cplasm=5mg/L Avec perfusion seule, équilibre au bout de 5 demie-vies -> moins d’une semaine Pour être plus vite à l’équilibre on donne une dose de charge de 40mg Induc6on enzyma6que : Risque en général de diminuer l’effet d’un médoc Pas déterminé par le Tmax Phénobarbital inducteur enzyma6que Phénomène lent Influencé par l’environnement est l’alimenta6on Inhibi6on enzyma6que : Ritonavir est un inhibiteur enzyma6que Influencé par l’environnement est l’alimenta6on Risque d’augmenta6on de l’effet d’autres medocs Pamplemousse inhibiteur enzyma4que Implica6on clinique de la biodisponibilité : Calcul doses lorsque l’on change de voie d’administra4on Est prise en compte dans l’AMM Permet de choisir la bonne voie d’admininistra6on Varie entre les pa4ents Implica6on clinique de la clairance : Calcul de la vitesse de perfusion (dose d’entre6ent) du médoc Détermine directement le rythme d’administra4on répétée Diminué dans des pathologies de type insuffisance rénale/hépa6que Clairance abaissée indique un temps de présence allongé du médoc dans le corps Pour un médicament de ciné6que d’ordre 1 la clairance dépend de : La dose Biodisponibilité La Cplasm VAD La demie-vie Antalgiques Antalgiques de palier 1 : Néfopam -> agit sur la sérotonine, palier 1, mécanisme mal connu Codéine = antalgique de palier 2 AINS et aspirine inhibent la forma6on de prostaglandines Les antalgiques de palier 2 : Sont des agonistes par4els des récepteurs mu aux opiacés Codéine en 1ère inten4on dans les palier 2 Tramadol inhibe la recapture de la sérotonine, n’est pas une pro-drogue de la morphine Paracétamol : Mécanisme d’ac4on mal connu, pas de propriétés an4-inflammatoire Risque de cytolyse hépa4que en cas de surdosage (+ de 8g) Posologie max est de 4g/j chez l’adulte N-acétylcystéine = an4dote au surdosage, recons4tue le stock de glutathion Responsable d’aAeintes hépa6ques graves même à dose thérapeu4que Hépatotoxicité du Paracétamol lié a sa métabolisa6on hépa6que Opiacés : Agissent à plusieurs niveaux du trajet nerveux de la douleur Douleurs modérés résistantes aux antalgiques de palier 1 -> antalgiques opiacés Opiacés tu prendras, cons4pé tu seras Opiacés tu prendras, nausées tu auras Dose ini4ale d’opiacées diminuée chez sujet âgé Naloxone antagoniste morphinique du récepteur Mu et Kappa Palier 2 : opiacés faibles, ce sont essen6ellement des agonistes par4els Antalgiques opiacés sont tous de palier 2 ou 3 Morphinique agoniste par4el de palier 2 + morphine peut abou4r à diminuer le contrôle de la douleur Méthadone et Buprénorphine -> médocs de subs4tu4on pour sevrage des opiacés Forte tolérance induite par héroïne Codéine est un opiacé doux mais qui entraîne un risque d’insuffisance respiratoire quand même Codéine précurseur morphinique Codéine en sirop an4tussif peut être détourné de son usage Morphine prescrite sur ordonnance sécurisée Morphine a une ac4on centrale et périphérique Effet de 1er passage de la morphine important, biodisponibilité orale : 30 % à 50 % du coup nombreuses voies d’administra4ons. Morphine passage de IV à voie orale on mul4plie la posologie par 2 ou 3 Posologie morphine recherchée par augmenta4on progressive des doses EI morphine -> nausées qui disparaît à fortes doses Patch permet d’avoir des C stables durant plusieurs jours Les AINS : Possèdent des propriétés an4-inflammatoires, an4pyré4ques et antalgiques Peuvent induire une crise d’asthme par inhibi4on de la synthèse des prostaglandines bronchodilatatrices Inhibent la forma6on de prostaglandines  Effets centraux Peut entraîner insuffisance rénale fonc4onnelle chez sujet en hypovolémie Associa6on lors d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal avec un médoc assurant une gastroprotec6on Sont des antalgiques de palier 1 Pas d’effet inhibiteur vis à vis du FT pro-inflamma4on NF-kappaB AINS contre indiqués au 3ème trimestre de grossesse Classifica6on des antalgiques : Réalisé en regard de l’intensité de la douleur Prend en compte l’effet plafond des antalgiques On peut u6liser un antalgique de palier 3 quand antalgique de palier 2 inefficace L’aspirine : An4pyré4que Préven4on secondaire après un 1er AVC lié a l’athérosclérose An6agrégants plaqueAaire à faible dose pas à forte Ulcère lors de l’u6lisa6on d’un AINS est : Un EI amendu Favorisé par les caractéris6ques du malade Lié au propriétés pharmaco des AINS Lié à l'inhibi4on de la COX Pharmacovigilance Après un EI, reprise du médoc : Peut être dangereuse donc seulement si médoc indispensable Si réappari6on de l’EI, responsabilité du médoc Pas le temps pour comité d’éthique Pour évaluer la responsabilité d’un médoc dans un EI il faut : Évaluer le délai d’appari6on de l’EI Évaluer les autres causes possibles Évaluer l’évolu6on après arrêt de TTT mais (pas forcement 48h après) Test allergies non systéma4ques Survenue d’un EI peut être due : À l’age Au terrain géné6que A une interac6on avec un autre médoc A une interac6on avec un aliment Aux propriétés visco-élas4ques du médoc Aux propriétés pharmaco du médoc mais pas toujours A l’insuffisance rénale mais pas toujours Un EI : Pas toujours men4onné dan le RCP car pas découvert pendant le développement du médoc Peut survenir plusieurs mois après l’arrêt du TTT Pas toujours évitable Ne régresse pas toujours Peuvent survenir avec placebos Ne sont pas doses dépendants Existent pour tous les medocs Peuvent être à l’origine de découverte de mécanismes d’ac4on et indica4ons (Doivent quand ils ont graves ou inamendus être déclarés au centre de pharmacovigilance) Pas synonyme d’effet secondaire Peuvent survenir à n’importe quelle dose Peuvent être lié à un effet nocebo Peut être très fréquent si il est lié aux propriétés pharmaco du médoc Peut avoir une fréquence différente selon l’âge EI bien connus : Hémorragies diges4ves avec AINS Choc anaphylac4que avec Pénicilline Syndromes hémorragiques avec Rifampicine (inducteur) Somnolence antalgique de palier III Réduire fréquence survenue EI : Prescrire le juste nécessaire Interroger sur les antécédents U6liser les valeurs sures, les vieux médocs où on a du recul Actuellement, en France, la déclara6on des effets indésirables des médicaments : Peut être faite par les pa6ents Pas obligatoire pour tous les professionnels de santé seulement médecins, pharmaciens, les den4stes et les sages femmes Obligatoire pour tous les EI Faite directement auprès du centre régional de pharmacovigilance Addictovigilance Consomma6on substance psychoac6ves : Peut se compliquer d’infec6ons Peut se faire en IV Peut entrainer un comportement compulsif et donc avoir des conséquences sociales Les classes pyschoac6ves pouvant entraîner une addic6on : Séda6fs Excitants Hallucinogènes Pas les psychorégulateurs et psychoenzymes Cocaïne : Peut entraîner un infarctus par vasoconstric4on Excitant Autrefois présent en faible quan6té dans le Coca Héroïne : Effet proche de la morphine Pas u6lisée en thérapeu6que en France Après arrêt de consomma6on il y a un risque mortel de reprendre de l’héroïne à la même dose Les caractéris6ques principales de l’addic6on sont : Augmenta6on des doses au bout de quelques temps par accoutumance Perte de contrôle Fréquence des comportements à risques Possibilité de prescrire un TTT de subs6tu6on dans la plupart des cas Syndrome de sevrage quand arrêt brutal de la consomma6on Concernant l’addic6on et l’addictovigilance : Il existe d'addic6on sans produit ( jeu, sexe, ect... ) Dopamine à un rôle dans l’addic6on en impliquant le circuit de la récompense L'addictovigilance évalue le poten6el addic6f d'une substance psychoac6ve en dehors du tabac et de l’alcool L'abus du médicament fait par4e de la défini4on de l'effet indésirable en pharmacovigilance L'addictovigilance s'intéresse à l'addic4on avec produit