Physiologie von Schmerzen PDF

Analgetika Physiologie von Schmerzen Nozizeption = Auslösung, Weiterleitung & zentrale Verarbeitung noxischer Reize in Form von Aktionspotential Schmerz = subjektive Wahrnehmung à setzt Bewusstsein voraus Nozizeption ist ohne Schmerz möglich, organischer Schmerz a...

Analgetika Physiologie von Schmerzen Nozizeption = Auslösung, Weiterleitung & zentrale Verarbeitung noxischer Reize in Form von Aktionspotential Schmerz = subjektive Wahrnehmung à setzt Bewusstsein voraus Nozizeption ist ohne Schmerz möglich, organischer Schmerz aber niemals ohne Nozizeption UNTERTEILUNG Nach Entstehungsort Nach Art Nach Dauer Somatischer Schmerz Physiologischer Nozizeptor Schmerz Chronische Schmerzen o Oberflächenschmerz (in o Einwirkung von Gewebeschädigenden o Min 6 Monate der Haut, z.B. Nadelstich) Noxen auf gesundes Gewebe Oder o Tiefenschmerz (in den (Verbrennung) o Ständig wiederkehrend (z.B. Muskeln, Bindegewebe o Erregung sensorischer Endigungen führt Migräne) oder Gelenke) zur Schmerzreaktion à Motorischer Reflex Viszeraler Schmerzen (in den Pathophysiologischer Nozizeptor Schmerz Akuter Schmerz Eingeweiden) (Entzündungsschmerz) o Warnfunktion (physiologisch) o Einwirkung von Noxen auf Geschädigtes/ o Klingt nach Beseitigung der Noxe Entzündetes Gewebe schnell wieder ab o Stärker, da Gewebe sensibilisiert à Dauerstimulation der Nozizeptoren durch Entzündungsmediatoren à Schmerzschwelle wird herabgesetzt o Ruheschmerz, Allodynie Neuropathischer Schmerz o Schädigung peripherer/zentraler Nerven o Herpes zoster, Amputation, Diabetes SCHMERZENTSTEHUNG & SCHMERZVERARBEITUNG Exogene Mediatoren (Physiologischer Schmerz) Endogene Mediatoren (Pathophysiologischer Schmerz) o Akute Gewebeschädigung bewirkt Austritt von ATP, H+, o Aktivierung, Rekrutierung immunkompetenter Zellen Serotonin (Thrombozyten) o Sezernieren à Erregung von Nozizeptoren § Zytokine (TNF-α, IL-1β), NGF, Leukotriene, o Keine immunkompetenten Zellen bei akutem Prostaglandine, Histamin, Bradykinin Schmerzgeschehen involviert o Aktivierte Nozizeptoren sezernieren Substanz P  Nozizeptoren = freien sensorische Nervenendigungen von C- & Aδ-Fasern, die im Gewebe noxische Reize aufnehmen o Besitzen eine Vielzahl an § Ligandengesteuerte Ionenkanäle für Ca2+ & Na+ § Rezeptoren für Schmerzmediatoren à Signaltransduktionswege o Umwandlung thermischer, chemischer & mechanischer Reize in elektrische Signale (Aktionspotenziale) Physiologischer Schmerz o TRPVR1 Aktivierung § Direkte Aktivierung durch H+ als Ligand Hitze o P2X3-Purinozeptor Aktivierung § Direkte Aktivierung durch ATP o 5-HT3-Rezeptor Aktivierung § Direkte Aktivierung durch Serotonin o Na+/Ca2+-Einstrom o Na+/Ca2+-Einstrom führt zu Depolarisation o Öffnung spannungsanhängiger Na+-Kanäle o AP-Fortleitung ins Rückenmark (Hinterhorn) Pathophysiologischer Schmerz/Entzündungsschmerz o Zytokine TNF-α & IL-1β aktivieren Nozizeptoren indirekt § Bindung an entsprechende Rezeptoren von Entzündungszellen z. B. Makrophagen § Aktivierung von Transkriptionsfaktoren à Modulation der Genexpression à erhöhte Transkription proinflammatorischer Gene v.a. Cyclooxygenase-2 § COX-2 katalysiert Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine o TRPVR1 Aktivierung § Indirekte Aktivierung durch Freisetzung von Histamin & Bradykinin aus Mastzellen Binden an entsprechenden Rezeptor (Gq) à Aktivierung Proteinkinase C PKC phosphoryliert TRPVR1 § Indirekte Aktivierung durch Freisetzung von Prostaglandinen aus Makrophagen Binden an ihren Rezeptor (EP2 = Gs) à Aktivierung Proteinkinase A PKA phosphoryliert TRPVR1 § Indirekte Aktivierung durch Freisetzung von nerve growth factor (NGF) Bindung an Tyrosinkinase-Rezeptor-A (TrkA) auf der Nozizeptormembran Über den MAP-Kinase- & PKC-Weg Phosphorylierung von TRPV1 o Na+/Ca2+-Einstrom o Na+/Ca2+-Einstrom führt zu Depolarisation o Öffnung spannungsanhängiger Na+-Kanäle o AP-Fortleitung ins Rückenmark (Hinterhorn) o Zusätzlich § Nach Aktivierung von Nozizeptoren kommt es zur Synthese von Schmerzmediatoren v.a. Substanz P § Schmerzmediatoren stimulieren Nozizeptoren & veranlassen Mastzellen/Makrophagen zur weiteren Synthese & Freisetzung von Entzündungs- & Schmerzmediatoren  Entzündungsschmerz o Bakterien à Makrophagen setzten Zytokine & Chemokine frei à Vasodilatation, vaskuläre Permeabilität ↑ (à Rötung, Hitze, Schwellung) à Immunzellen wandern in Gewebe ein, setzen Entzündungsmediatoren frei SCHMERZWEITERLEITUNG Früher Schmerz o Aδ-Fasern, myelinisierte Axone à 10-30 m/s = sehr schnell § Saltatorische Erregungsweiterleitung o Markhaltig o Mechanosensible/thermosensible Nozizeptoren o Gut lokalisierbar, hohe Schmerzintensität o Zum Schutz à Fluchtreflex à Reflex wird noch im Rückenmark ausgelöst, bevor der Schmerz im Gehirn angekommen ist (Bsp. Wegziehen der Hand nach Fassen auf Herdplatte) Später Schmerz o C-Fasern, unmyelinisierte Axone à 0,5-2 m/s = langsam o Marklos o Polymodale Nozizeptoren o Schlecht lokalisierbar, dumpf, niedrigere Schmerzintensität o Zur Schonung des verletzten Bereichs (Bsp. Hand danach weniger benutzen) Wichtige Schmerz-NT o Stimulierenden NT à aufsteigender Ast § Glutamat § Substanz P o Inhibierende NT à absteigender Ast § GABA § Enkephaline § NA § 5-HT Aufsteigender stimulierender Ast o Ausgelöste AP werden zum Rückenmark geleitet o Umschaltung der Erregung auf Projektionsneurone o Weiterleitung über Medulla, Rostrale Brücke zu Thalamus o Vom Thalamus aus Weiterleitung der Signale zum § Großhirn à Schmerz-Bewusstsein § Limbischen System à emotionale Reaktion § Hypothalamus à vegetative Reaktion z.B. ↑ RR, Schweißausbruch § ARAS = Ascending Reticular Activating System = Aufsteigendes retikuläres Aktivierungssystem à Aufmerksamkeits-Regulation o Schmerzverarbeitung im Gehirn  Absteigendes hemmendes System o Hemmt an verschiedenen Punkten im Rückenmark die Schmerzweiterleitung SCHMERZKOMPONENTEN Sensorische à Erfassung des Reizes, Lokalisation, Dauer, Intensität Vegetative à Kreislaufreaktion, Blutdruckanstieg, Schweißausbrüche à wichtig für Dosierung von Opioid-Analgetika via TTS o Aktivierung Sympathikus Motorische à Abwehrbewegung, Schonhaltung, Flucht, Verspannung Affektive (emotionale) à Leidenskomponente, unangenehme Empfindung Kognitive Komponente à Bewertung des Schmerzes o Unterschiede in Wahrnehmung v.a. durch unterschiedliche emotionale Verarbeitung à Psychopharmaka als wichtige Co-Analgetika Bei der Schmerzbehandlung ist stets eine Schmerzfreiheit anzustreben à Gefahr der Entwicklung eines Schmerzgedächtnis! PHYSIOLOGIE VON FIEBER Pathogenese: Wärmeregulationszentrum: Hypothalamus o Exogene Pyrogene: Viren, bakterielle Endotoxine o Zirkulierende Pyrogene: Zytokine IL-1, IL-&, TNF-α § Im ZNS: Induktion von Prostaglandinsynthese, COX-2 Allgemeine Pharmakologie WHO-Stufenschema* o Adjuvantien sind z.B. Antidepressiva, Antikonvulsiva à indirekte Schmerzlinderung o Stufe 1 bei leichten Schmerzen § Nicht-Opioide § Ggf. Adjuvantien o Stufe 2 bei mäßig starken Schmerzen § Schwach wirksame Opioide § Ggf. Adjuvantien Opioide wirken nicht § Ggf. Nicht Opioide entzündungshemmend o Stufe 3 bei starken Schmerzen à oft in Kombi mit NSAR § Stark wirksame Opioide § Ggf. Adjuvantien § Ggf. Nicht Opioide Wichtig! o Niemals schwach wirksame & stark wirksame Opioide miteinander kombinieren!! § Wirken am gleichen Rezeptor à Konkurrenz à gegenseitige Inhibition MEDIKAMENTÖSE SCHMERZBEEINFLUSSUNG Schmerzhemmung durch Angriff im Zentralnervensystem o Opioid-Analgetika o Nicht-Opioiden Analgetika o Tricyclischen Antidepressiva o Antiepileptika Verhinderung der Sensibilisierung der Nozizeptoren durch Hemmung der Prostaglandinsynthese o Saure, nicht-Opioiden Analgetika Periphere Analgesie o Opioid-Analgetika Verhinderung der Erregungsbildung in den Nozizeptoren o Oberflächen- oder Infiltrationsanästhetika Hemmung der Erregungsleitung in den sensiblen Nervenbahnen o Leitungsanästhetika Verhinderung der zentralen Sensibilisierung o Opioid-Analgetika o Nicht-Opioiden Analgetika Beeinflussung des Schmerzerlebnisses o Opioid-Analgetika o Neuroleptika o Antidepressiva UNTERTEILUNG Nicht-Opioide Analgetika o Nicht-saure Analgetika = Antipyretische Analgetika ohne antiphlogistische Wirkung § Paracetamol, Metamizol o Saure Analgetika = Nichtsteroidale Antiphlogistika = NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug = Nichtsteroidale Antirheumatika = NSAR § ASS, Diclofenac, Indometacin, Ibuprofen, Naproxen o Sonderfall: COX-2-selektive nichtsteroidale Antiphlogistika (Coxibe) Opioid Analgetika o Schwach wirksame o Stark wirksame Nicht-Opioide-Analgetika (NOA) GRUNDLAGEN Freisetzung Arachidonsäure aus Membran Ausbildung COX (= Cyclooxygenase) & LOX (= Lipoxygenase) Unterteilung der COX in COX-1 & COX-2 o Katalysieren Prostaglandine-Bildung o PG besitzen unterschiedliche Funktionen à abhängig von Gewebe & Bildung durch COX-1 oder COX-2 o PGE2 (COX-2 induziert!) führt zu Schmerz, Entzündung, Fieber § Sensibilisierung von Nozizeptoren § Förderung der entzündlichen Reaktion § Beeinflussung der Thermoregulation im Hypothalamus WM NOA = Inhibition der Prostaglandinsynthese durch Hemmung von COX-1 + COX-2 UNTERTEILUNG Nicht-saure Analgetika = Antipyretische Analgetika ohne antiphlogistische Wirkung Wirkung o Analgetisch – schmerzstillend o Antipyretisch – fiebersenkend o Nicht antiphlogistisch (entzündungshemmend) § Keine Anreicherung im entzündeten Gewebe Wirkmechanismus o Im Einzelnen nicht vollständig aufgeklärt o Schmerzhemmung durch Angriff im Zentralnervensystem § Penetrieren schnell die Blut-Hirn-Schranke o In peripheren Organen & am Ort der Entzündung keine relevante Hemmung à nicht antiphlogistisch UAW o Deutlich weniger starke im Vergleich zu den typischen UAW der NSAIDs (GI-Komplikationen, TZ-Aggregationshemmung) PARACETAMOL Analgetisch, antipyretisch WM o Schnelle & vollständige Resorption aus GI-Trankt o Prodrug à Wirkung über Metabolite § TRPA1 Aktivierung TRPA1 in Rückenmarksneuronen = zentral chemischer Nozizeptor Aktivierung bewirkt Ca2+-Influx o Inaktivierung spannungsabhängiger Ca2+- Kanäle = VGCC o Hemmung Na+-Kanäle = NaV o Zu Beginn Aktivierung ionotroper Glutamatrezeptoren (iGluR) ↓ neuronaler Erregbarkeit & der Aktionspotenzial-abhängigen NT-Freisetzung à Hemmung der postsynaptischen Erregung § Metabolit AM404 COX-Inhibitor, TRPA1 Aktivator, Anandamid-Membrantransporter-Inhibitor o Extrazellulärer Endocannabinoidspiegel ↑ à Endocannabinoide = körpereigene Opioide à analgetisch über CB1-Rezeptor Indikation o Leichte Schmerzen: Kopfschmerzen, Zahnschmerzen o Fieber o Vorteil § Geeignet für Kinder (keine Neugeborene à GSH-Aktivität ↓), Schwangerschaft, Magenulcus, Blutungen, Asthma bronchiale UAW o Akute Leberzellnekrose*  § Risikofaktoren Paracetamol-Intoxikation (> 8-10g) CYP-Induktion (durch Alkohol, Rifampicin, Isoniazid, Phenobarbital) GSH-Reserven ↓ (Anorexie, Kachexie, Neugeborene) § Hauptweg (Phase II) Konjugation freier OH-Gruppe durch SULT oder UGT à ungefährlich § Toxifizierungsreaktion (Phase I) Oxidation Paracetamol zum N-Acetyl-p-benzochinonimin (= NAPQI) durch CYP1A2/CYP2E1 Protektiver Weg = Konjugation mit GSH Bei GSH-Defizit/Depletion Konjugation mit S-Resten von Proteinen o Ausbildung funktionsgestörter Proteine o Schwere Zellschädigung bis Lebernekrose § Antidot = N-Acetylcystein, Methionin, Cysteamin à stellt Cystein & Methylgruppe für GSH-Synthese zur Verfügung à füllt zellulären GSH-Spiegel wieder auf o Paracetamol-Intoxikation à Akute Leberzellnekrose § Symptome Initial keine (ggf. Erbrechen) Nach 2-3 d akutes Leberversagen à Leberzerfallkoma o Ikterus, Tremor, Fötor (Mundgeruch), akutes Nierenversagen § Therapie Allgemein: Erbrechen, Magenspülung, Dialyse Antidot: N-Acetylcystein, Methionin, Cysteamin Phytotherapie bei Leberschäden: Silymarin aus Mariendistel o Hämolyse bei Glukose-6-Phosphatdehydrogenasemangel § Glukose-6-Phosphatdehydrogenase ist notwendig, um in den Erys reduziertes GSH bereitzustellen à bei Mangel an Glukose-6-Phosphatdehydrogenase kommt es zu einem GSH-Defizit Erys lysieren, da Paracetamol bzw. NABQI nicht entgiftet werden kann METAMIZOL = NOVAMINSULFON Analgetisch, antipyretisch, spasmolytisch Stärkste analgetische Potenz unter den Nicht-Opioiden!!! WM: unklar o Hemmung der COX o Cannabinoid-Rezeptor o Prodrug § Hauptmetabolit ist 4-Methylaminophenazon à wahrscheinlich aktive Wirkkomponente o Spasmolytisch WM § Hemmung ATP-abhängiger K+-Kanäle à verminderter Einstrom von Ca2+ in glatte Muskulatur Indikation o Akute starke Schmerzen nach Verletzungen/OP o Spastische Schmerzen/Koliken o Hohes Fieber o Tumorschmerzen UAW o Allergische Agranulozytose (zu wenig Granulozyten im Blut) = Blutbildschaden à Grippe-ähnliche Symptome à lebensbedrohlich § Blutbildkontrollen! o Schock (RR ↓) bei rascher i.v. Gabe o Rotfärbung des Urins § Durch Bildung des Metaboliten Rubazonsäure o Krampfanfälle/Hautausschlag KI o Weiter Agranulozytose auslösende AM z.B. Mianserin, Clozapin Phenazon & Propyphenazon ähnliches Wirkungs-/Nebenwirkunsspektrum Saure Analgetika = Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) = Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Wirkung o Analgetisch – schmerzstillend o Antipyretisch – fiebersenkend o Antiphlogistisch – entzündungshemmend § Ionenfalle* NSAR liegen zu 99% gebunden an Albumin vor à 1% ungebundene Fraktion = pharmakologisch wirksam Entzündetes Gewebe besitzt geringeren pH à pH < 6 à saure Analgetika liegen ungeladen vor = lipophil Ungebundene Fraktion ist in der Lage Zellmembran gut zu überwinden Innerhalb der Zellen ist der pH > 7 à saure Analgetika liegen geladen vor = hydrophil à sind nicht mehr in der Lage Zelle zu verlassen à Akkumulation der sauren NSAR im entzündeten Gewebe § Theorie noch nicht endgültig bewiesen Gegen diese Theorie spricht die antiphlogistische Wirksamkeit der nicht-sauren, COX-2 selektiven NSAIDs = Coxibe Vertreter o ASS, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, Phenylbutazon o Coxibe: Celecoxib, Etoricoxib WM o Konstitutive COX-1 Hemmung à v.a. verantwortlich für UAWs § COX-1 verantwortlich für Prostaglandin-Synthese z.B. im Magen, TZ, Niere o COX-2 Hemmung § Führt zur analgetischen, antipyretischen, antiphlogistischen Hauptwirkung § Normalerweise Induktion der COX-2 durch Zytokine z.B. IL-1 Vermehrte Bildung bei Entzündungen, Schmerzreaktionen, Gewebeschädigungen vermehrt gebildet o Außer Coxibe hemmen alle NSAIDs beide COX-Isoformen Indikation o Schmerz, Fieber, akute/chron. Entzündung o Persistierender Ductus Botalli (Prostaglandin abhängig) § Im fetalen Blutkreislauf die Gefäßverbindung zwischen Aorta (Hauptschlagader) & Truncus pulmonalis (Lungenarterie) § Persistierend à schließt sich nicht innerhalb von 3 Monaten nach der Geburt o Dysmenorrhö (v.a. Naproxen) o Bartter-Syndrom § Hypokaliämische Alkalose & Hypotonie durch renale Tubulusstörung UAWs* o Analgetika-Asthma § Allergische Überempfindlichkeitsreaktion § Hemmung der COX à es steht ein höherer Anteil von Arachidonsäure für den Lipoxygenaseweg zur Verfügung § ↑ Leukotrien-Synthese § Leukotriene führen u.a. zur BC CAVE: Asthma Anfall § Symptome Polypus nasi, Asthma bronchiale, Angioödeme  o Schädigung der Magenschleimhaut § Inhibition der COX à verminderte Prostaglandin-Synthese § PGE2 verantwortlich für Durchblutung ↑ Schleimproduktion ↑ Magensäureproduktion ↓ § Wegfall Magen-protektiver PGs à Schädigung der Magenschleimhaut à Ulkusgefahr, Blutungen, Perforationen § Magensäureresistente AF keine Lösung, da systemische Verteilung & anschließende COX-1 Hemmung diese UAW auslöst o Gefahr bei H. pylori Infektion § Ulcus, GI-Blutungen o TZ-Aggregationshemmung § COX-1 Hemmung à Thromboxansynthese ↓ à TXAA verantwortlich für VC & TZ-Aktivierung § Besonders bei ASS, da irreversible COX-Hemmung Nutzung als TZ-Aggregationshemmer, aber in geringeren Dosen als zur Analgesie o Nierenschädigung, v.a. bei Blutdruckpatienten § PGE2, PGI2 wirken Nieren-protektiv VD des Vas afferens à ↑ Durchblutung ↑ Renale Ausscheidung § Inhibition der COX à verminderte PG-Synthese § Verminderte VD des Vas afferens = VC à GFR ↓ à reduzierte Nierenleistung § Aufgrund der reduzierten Nierenleistung kommt es zur reflektorischen Reninausschüttung à Angiotensin II ↑ § Folge: höhere Dosis AT1-Rezeptorantagonisten für blutdrucksenkenden Effekt nötig o Na+- & Wasserretention § Wegfall der natriuretischen PG Wirkung à ↓ renale Ausscheidung von Na+ à Wasserretention § Wegfall der PG-induzierten ADH-Hemmung à ADH ↑ à Wasserretention § Ödembildung & RR ↑ o Fetus § Vorzeitiger Verschluss des Ductus Botalli = verbindet im fötalen Blutkreislauf Aortenbogen & Lungenarterie § Ductus Botalli wird durch PG offengehalten o Herz § Kardiovaskuläre Toxizität (außer ASS, Naproxen) Koronare Herzdurchblutung ↓ & Vorlast ↑ KI o Gastroduodonale Ulkuskrankheit, akute Blutungen, Niereninsuffizienz o Diclofenac: Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall) o Schwangerschaft o ASS: Kinder mit Fieber WW* o Urikosurika (↑ renale Ausscheidung von Harnsäure) z.B. bei Gicht § NSAR, Urate, … gelangen über OAT (organischer Anionen Transporter) in Nierenzellen/den Harn = renale Ausscheidung à Konkurrenz à ↓ Wirkung der Urate § Probenazid entfaltet seine Wirkung im Harn/Nierenlumen Hemmt hauptsächlich URAT1- Transporter à Harnsäureausscheidung ↑ Zusätzliche Hemmung des OAT à ↓ renale Ausscheidung der NSAR à Akkumulation à ↑ UAW § Salicylate hemmen in sehr hohen Dosen (wie Urikosurika) URAT-Transporter à ↑ Harnsäureausscheidung (nicht von Bedeutung, da durch Konkurrenz verminderte Harnsäureausscheidung) ACETYLSALICYLSÄURE (ASS) Analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch, Thrombozytenaggregationshemmer (TAH) WM o Irreversible Hemmung der COX durch Acetylierung eines Serins o Für TAH § Einnahme ASS à Resorption im GIT à Transport bis zur Leber § Irreversible Hemmung der COX-1 in den TZ Thromboxansynthese ↓ à TXAA verantwortlich für VC & TZ- Aktivierung TZ besitzen keinen Zellkern à Thromboxansynthese ist für die gesamte Lebenszeit eines TZ gehemmt § (Hemmung der COX-2) Prostacyclinsynthese im Endothel ↓ à Aggregations-Hemmung (Gegenspieler) Endothelzellen besitzen Zellkern à sind zur funktionierenden PBS befähigt à schnell nachgebildet § Metabolisierung der Acetylsalicylsäure zu Salicylsäure in der Leber Reversible COX-Hemmung durch Salicylsäure o COX-1 Präferenz à geringere Dosis führt nur zu TAH o CAVE § Ibuprofen & ASS blockieren beide COX-1 Niedrig dosiertes ASS zur Vorbeugung der TZ-Aggregation à erreicht v.a. COX1 in den TZ Höher dosiertes Ibuprofen zur Analgesie à erreicht auch periphere COX2 § Wird Ibuprofen zuerst eingenommen, blockiert dieses das aktive Zentrum à ASS kommt nicht vorbei à keine irreversible Acetylierung durch ASS à Gefahr HI, Schlaganfall („Stau im Tunnel“) § ASS muss zuerst eingenommen werden § Min. 2h Abstand zwischen der Einnahme von ASS & Ibuprofen Indikation o 100mg/g: TAH o 1-2g/d: Schmerzen/Fieber o 3-5g/d: Rheumatische Beschwerden à obsolet o Für chronische Entzündungen gibt es besser verträgliche Substanzen Pharmakokinetik-Besonderheit à Elimination d. Salicylsäure dosisabhängig o Dosis ↓ (TAH) à Kinetik 1. Ordnung à HWZ 2-3 h o Dosis ↑ (Analgesie) à Kinetik 0. Ordnung à HWZ 15-60 h (ab ca. 6g/d) § 10 g sind tödlich, wegen starker Akkumulation Zusätzliche UAW* o Tinnitus o Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung § Stimulation der Atmung à GGW-Verschiebung Bicarbonat-Puffer à respiratorische Alkalose § Kompensatorische vermeherte HCO3—Ausscheidung à Azidose § s. Vergiftung o Harnsäureretention § Konkurrenz von ASS mit Harnsäure um organischer Anionen Transporter o Magenulcus (bei 40% der Patienten, die chronisch einnehmen) § ↓ Magen-pH führt zur Verschiebung des Dissoziations-GGW von ASS auf Seite der protonierten Form = lipophil Diffusion in Zellinnere § ↑ pH im Zellinneren begünstigt GGW-Verschiebung in Richtung deprotonierter ASS = hydrophil Akkumulation in der Zelle (Ionenfalle) § Hemmung der COX à ↓ Prostaglandin-Synthese à ↓ Schleimproduktion & ↑ HCl-Produktion  o Reye-Syndrom bei Kindern < 12 Jahren mit viralem Infekt § Leberschäden mit Enzephalopathie (= krankhafter Zustand des Gehirns) à Mortalität >50% à sollte bei Kindern nicht eingesetzt werden (auch wenn Reye-Syndrom extrem selten) o Erhöhte Blutungsneigung o Bei akuter Vergiftung § Zuerst Hyperventilation (durch direkte und indirekte Stimulation des Atemzentrums in Medulla oblongata), starkes Schwitzen, Reizbarkeit Respiratorische Alkalose § Später Atemlähmung, Bewusstlosigkeit, Hyperthermie Metabolische Azidose § Grundlagen H+ + HCO3- à H2CO3 à CO2 + H2O Hyperventilation = vermehrte Abatmung CO2 o GGW verschiebt sich nach rechts o Um CO2 nach zu produzieren, wird H+ verbraucht à pH ↑ o Respiratorische Alkalose Kompensation der Alkalose durch vermehrte HCO3- Ausscheidung o Bildung saurer Metabolite o Metabolische Azidose à Atemlähmung, Bewusstlosigkeit § Antidot Kein Antidot vorhanden Infusion mit NaHCO3 à Alkalireserven ↑ à Urin pH ↑ à renale Ausscheidung Salicylate ↑ à Wiederherstellung des Säure-Base-GGW Bei lebensbedrohlicher Vergiftung Hämodialyse KI o Kinder 1 § Oxycodon § Methadon/Levomethadon § Hydromorphon § Buprenorphin § Fentanyl § Sufentanil Opioid-Agonisten Opioide wirken als Agonisten stimulierend auf Opioid-Rezeptoren HINWEISE ZU OPIOIDTHERAPIE* Schwache & starke Opioide niemals miteinander kombinieren!!! o Wirken am gleichen Rezeptor à Konkurrenz à gegenseitige Inhibition Opioidanalgetika verursachen Toleranzentwicklung Therapie chronischer Schmerzen mit Retardformulierungen (Retardtbl., TTS) = Basistherapie Unretardierte Formulierungen (Tropfen, Lolli, Sublingualtbl.) zu Behandlung von Schmerzspitzen Schmerztherapie nach festem Zeitplan à Grund: Ausbildung eines Schmerzgedächtnis verhindern o Sicherstellung konstanter Wirkspiegel o Vermeidung Dosisschwankung à kein Wechsel zwischen Schmerzfreiheit & starken Schmerzen o Vermindert Abhängigkeitsrisiko MORPHIN-DERIVATE Morphin o Erstes aus Opium isoliertes Opioid o WM § Vollagonist an allen OR § Analgetische Potenz = 1 o Kinetik § Hoher FPE (First-pass-Effect) à orale BV 30-50% § PPB 30% à 70% Wirkstoff liegt frei vor § Vorwiegend in hydrophiler Form (pKs 8,1) à passiert Blut-Hirn-Schranke nur langsam § Metabolisierung zu Morphin-6-Glucoronid à stärker wirksam als Morphin selbst Morphin-3-Glucoronid à unwirksam o WW § Zentral dämpfende AS z.B. Alkohol, BZD o KI § Niereninsuffizienz Metabolite werden renal ausgeschieden à Akkumulation Diacetylmorphin = Heroin o Acetylierung der OH-Gruppen à Lipophilie ↑ § Rasches Anfluten à Suchtpotential ↑↑ o Kein Einsatz mehr als Analgetikum o Indikation § Substitution Opioidabhängiger Buprenorphin = stark wirksames Opioid o WM § Partialagonist am µ-OR § Antagonist am κ-OR (Euphorische Wirkung) o Kinetik § Hoher FPE à Anwendung als sublingual oder perenteral AF o Indikation § Langsames Anfluten à Nutzung in der Substitutionstherapie o Nachteil § Hohe Rezeptoraffinität à durch Naloxon nicht antagonisierbar* CODEIN-DERIVATE & STRUKTURANALOGA Codein = schwach wirksames Opioid o Indikation § Einsatz als Antitussivum § Als Analgetikum i.d.R. in Kombi mit NSAID § Substitutionstherapie o Kinetik § Prodrug à Wirkform = Morphin § Umwandlung in Morphin über CYP2D6 § CAVE: genetischer Polymorphismus Poor metabolizer (CYP2D6 ↓) à analgetischer Effekt unzureichend (Plasmakonzentration ↓) Ultra rapid metabolizer (CYP2D6 ↑↑↑) à Intoxikation möglich (Plasmakonzentration ↑↑↑) o Nicht mehr für Kinder < 12 Jahren zugelassen Oxycodon = stark wirksames Opioid o Opioid-Krise USA o Orale BV: 40-80% je nach Formulierung Tramadol = schwach wirksames Opioid o WM § Niedrige Affinität zu OR § Zusätzlich: Hemmung 5-HT & NA-Transporter!* Trägt zu analgetischen Wirkung bei Leichte antidepressive & anxiolytische Wirkung o Kinetik § Metabolisierung über CYP2D6 zu aktivem Metaboliten CAVE: Polymorphismus o UAW § Verstärkte Übelkeit durch erhöhte Serotoninfreisetzung o WW § CAVE: Interaktionspotential (MAO-Hemmer, etc.) PHENYLPIPERIDIN & STRUKTURANALOGE Fentanyl = stark wirksames Opioid o Indikation § Schmerzbehandlung bei starken chronischen Schmerzen Basistherapie o TTS = depot-AF § Dosierung für Pflaster über „FS/h“ § CAVE: Erhöhte Dosisaufnahme bei Fieberpatienten durch Schwitzen à ↑ Temp. à ↑ Reaktionsgeschwindigkeit à Gefahr der Intoxikation Behandlung der Durchbruchschmerzen/Schmerzspitzen chronischer Schmerzpatienten o Fentanyl-Lolli unterschiedlicher Konzentrationen zur buccalen Anwendung à abhängig von Toleranz-Level des Patienten § Narkotikum (parenteral) o Kinetik: Metabolisierung zu Norfentanyl (inaktiv) über CYP3A4 Fentanylderivate o Remifentanil = stark wirksames Opioid (Analgetische Potenz: 200) § Metabolisierung organunabhängig durch unspezifische Esterasen Kürzeste Wirkdauer: 5-10 min § Indikation Häufig in OP (Kombi mit Propofol) à sehr gut steuerbar! à Steuerung über Spritzenpumpen/Perfusor o Sufentanil = stark wirksames Opioid (Analgetische Potenz 700-1000) § Stärkstes Opioid-Analgetikum in der Humanmedizin o Alfentanil = stark wirksames Opioid  Pethidin = schwach wirksames Opioid o Erstes vollsynthetisches Opioid o Strukturelle Ähnlichkeit zu Atropin à anticholinerge Effekte o Kinetik § Demethylierung zum aktiven Metabolit Norpethidin à Hydrolyse zu Norpethidinsäure à renale Elimination § Norpethidin akkumuliert & hat krampfauslösendes Potential à nur für Akuttherapie geeignet Tilidin = schwach wirksames Opioid o Kinetik § Prodrug à Demethylierung zu Nortilidin o Kombi mit Naloxon § Bei parenteraler Zuführung hebt Naloxon die Tilidinwirkung auf à Schutz vor Missbrauch (s.u.) DIPHENYLALKYLAMINE Methadon & Levomethadon = stark wirksames Opioid o WM § µ-OR-Agonist § Antagonist am HERG-Kanal* (= Auswärtsgleichrichter K+-Kanal, zuständig für Repolarisation) à QT-Zeit ↑ § Antagonist am NMDA-R* à Wirkung bei neuropathischen Schmerzen § Hemmt Wiederaufnahme von Monoaminen* o Kinetik § Langsamer Wirkeintritt, lange Wirkdauer (HWZ: 24h) o Indikation § Substitutionstherapie § Krebstherapie (Studien laufen – MEFOX-Studie) NEUE OPIOIDAGONISTEN Tapentadol = schwach wirksames Opioid o Zusätzlicher WM § Selektive NA-Wiederaufnahmehemmung* o Vorteile § Weniger Therapieabbrüche aufgrund von UAWs im vgl. zu Oxycodon à geringere UAW o Nachteile § Keine Studienlage für Tumorpatienten; hoher Preis o WW § CAVE: Gefahr Serotoninsyndrom mit MAO-Hemmern & anderen Antidepressiva OPIOID-AGONISTEN ANDERER INDIKATION Loperamid o WM § Hoch affiner Agonismus am µ-OR § Keine zentrale Wirksamkeit, da Substrat des Effluxtransporters P-GP o Indikation § Diarrhoe o Achtung: Missbrauchspotential bei Kombi mit p-PG- Inhibitoren (Chinin, Verapamil…) Opioid-Intoxikation, Opioid-Abhängigkeit & Opioid-Antagonisten OPIOID-INTOXIKATION* Symptome o Bewusstlosigkeit Trias der Opioid- o Atemdepression Intoxikation! o Miosis o Zyanose (blau gefärbte Lippen) o Hypothermie Antidot: Naloxon (i.v./i.m./s.c.) + künstliche Beatmung o Kurze HWZ à ggf. weitere Dosen nötig o Wg. Opioidkrise mittlerweile auch Naloxon-Nasenspray o CAVE: Bei Abhängigkeit Auslösung akutes Entzugssyndrom TOLERANZ VS. SUCHT Toleranz = Gewöhnung o Wirkung des AS ist nach Tagen bis Wochen abgeschwächt § Metabolische Toleranz § Pharmakodynamische Toleranz § Tachyphylaxie Nachlassendes (durch Steigerung der Dosis nicht ausgleichbares) reagieren des Organismus auf wiederholt verabreichte Arzneimittel à „1. Kick“ wird nicht mehr erreicht § Rebound- & physische Abhängigkeit Sucht = psychische Abhängigkeit, z.T. bedingt durch physische Abhängigkeit o Drogenabhängigkeit § Morphintyp (Opioide, Methadon) § Barbiturattyp (Alkohol, Barbiturate, Benzodiazepine) OPIOID-ABHÄNGIGKEIT Symptome der Opioidabhängigkeit o Schlaflosigkeit o Abmagerung o Impotenz Droge stellt Mittelpunkt des Lebens dar o Tremor à alles andere wird vernachlässigt o Koordinationsstörungen o Psychische Störungen o Psychischer & physischer Verfall Opioidentzugssyndrom* o Entzugserscheinungen i.d.R. gegenteilig zur Wirkung des Arzneimittels o Sofortige Symptome § Unruhe, Angst/Depression § Schwitzen/Frieren § Gesteigerter Tränenfluss o Symptome nach 24 h § Nausea, Emesis (↔ später antiemetische Wirkung) § Atmungsanalepsie (↔ Atemdepression) § Schmerzen § HF ↑, RR ↑ § Spasmen der glatten & quergestreiften Muskulatur  Abhängigkeit o Kontrollierte, korrekte Anwendung (festes Therapieschema) à Risiko ↓ o Suchtgefahr teilw. überschätzt à keine ausreichende Gabe von Opioiden in Schmerztherapie o Gefahr: Verwendung in Drogenszene § Missbrauch wegen euphorisierender Wirkung § Unangenehme Abstinenzerscheinungen § Starkes Verlangen à craving o Entzugsprogramme/Substitutionsprogramme § Substitutionstherapie Aufnahme in Programm nur, wenn Richtlinien entsprochen à Substitution nur als Bestandteil umfassender Therapiekonzepte Mögliche Opioide für Substitution o Methadon, Buprenorphin, Codein/Dihydrocodein, (Diamorphin) Ziel: Stabilisierung, Distanzierung zur Drogenszene, Resozialisierung o SUCHTFREIHEIT OPIOID-ANTAGONISTEN Naloxon* o WM § Kompetitiver Antagonist an allen OR o Kinetik § Nicht oral BV (zu hoher FPE) § HWZ 70 min Bei Intoxikation ggf. Nachdosierung o Indikation § Kombi von Opioiden mit Naltrexon zum Schutz vor Missbrauch Wird bei oraler Gabe von Opioiden mit in Formulierung gemischt Kein Effekt bei gewünschter oraler Einnahme, da Naloxon nicht oral BV Bei missbräuchlicher parenteraler Anwendung wird starker FPE von Naloxon umgangen à Naloxon gelangt ins Blut à keine Wirksamkeit des Opioids § Teilweise Reduktion der opioidinduzierten Obstipation Naltrexon o Kinetik § Auch oral bioverfügbar § Längere Wirkdauer 24-48 h à geeignet für Rückfallprophylaxe Opioid- & Alkoholabhängiger o UAW § Hepatotoxische Wirkung à Vorsicht bei Leberschäden Naloxegol o Pegyliertes Naloxon à PAMORA (periphere acting µ-OR antagonist) o WM § Nur peripher wirksam à Analgesie nicht beeinträchtigt! o Indikation § Opioidinduzierte Obstipation EXKURS: TRANSDERMALE THERAPEUTISCHE SYSTEME (TTS) Wirkstoffhaltige Pflaster = Depot-AF Bei chronischer Schmerztherapie à nicht für Akuttherapie o Verzögerter Wirkeintritt (nach ca. 12-24h) à danach konstanter Plasmaspiegel Membran- oder Matrixpflaster o Membranpflaster à Ruption/Verletzung à Dose dumping à unkontrollierte FS § Nicht zum Zerschneiden geeignet o Matrixpflaster zum Zerschneiden geeignet CAVE: Erhöhte Resorption bei erhöhter Hauttemp. (Fieber) à Risiko für Intoxikation Verwendet bei Fentanyl & Buprenorphin Übersicht Analgetika Fragen Nicht-Opioid-Analgetika (NOA) 1. Welche Wirkungen können NOA haben und warum? Analgetisch à COX-Hemmung à PGE2-Synthese ↓ (verantwortlich für Schmerz, Entzündung, Fieber) Antipyretisch à COX-Hemmung s.o. Antiphlogistisch (NSAIDs) à Anreicherung im Entzündeten Gewebe TAH (v.a. ASS) à COX-Hemmung à TXA-Synthese ↓ UAWs: Schädigung Magenschleimhaut (Wegfall zytoprotektiver PGs), Nierenschädigung (PGE2 für Vasodilatation vor Glomerulum), Verschluss Ductus Botalli (wird von PG offen gehalten)… 2. Wann ist es besser Paracetamol einzusetzen und warum? Schwangerschaft, Kinder, Magenulcus, Blutungen Nebenwirkungsarm à keine Reye-Syndrom bei Kindern, keine erhöhte Blutungsneigung, keine Wehenhemmung, kein vorzeitiger Verschluss des D. Botalli 3. Warum wirken NSAIDs im entzündeten Gewebe? Reichern sich dort an à in Entzündetem Gewebe liegen mehr extrazelluläre Proteine vor, PPB 99% à Anreicherung Hypothese: Protonenfalle à Entzündetes Gewebe ist sauer, saure NSAIDs liegen protoniert = ungeladen vor à membrangängig à Zelleinnere ist basischer à Deprotonierung à können aus Zellen nicht mehr raus diffundieren 4. Wie kommt es zu Thrombozytenaggregationshemmung bei NSAIDs? Was macht ASS so besonders? COX-1 auch für Synthese von Thromboxan (TxA) verantwortlich à TxA wichtig für Thrombozytenaggregation à Hemmung der COX-1 in TZ à TxA ↓ à TAH ASS blockiert COX-1 irreversibel à TxA-Synthese für die Lebenszeit des TZ gehemmt, da kein eigener Zellkern & keine Nachsynthese 5. In welchen Dosierungen wird ASS gegeben und warum? TAH: 100 mg Analgetikum: 500 mg; 1-2g/d ASS hat COX-1 Präferenz à bei geringerer Dosis wird erst COX-1 in TZ gehemmt à TxA ↓, erst bei höherer Dosierung auch COX-2 Hemmung à PGE2 ↓ 6. Was ist bei einer Ibuprofen-Einnahme zu beachten, wenn der Patient ASS zur TAH einnimmt? 2 h Abstand zwischen ASS und Ibuprofen, da sie im selben aktiven Zentrum wirken und sich gegenseitig blockieren 7. Wir wird Paracetamol metabolisiert? Wir kommt es zu Leberschädigung? Normalerweise glucoronidiert/sulfatiert mit UGT/SULT Geringer Teil auch mit CYP zu N-Aminobenzochinonimin (NABQI) § Induziert durch Alkohol oder Polymorphismus Dann unschädlich gemacht durch GST § Gehemmt durch GSH Mangel bzw. bei zu hohen Dosierungen (dann GST ausgelastet) NABQI ist hepatotoxisch à bindet an Proteine in Leberzellen à Leberzellnekrose Relevant ab Dosierung über 4g/d bei „normalen“ Intoxikation ab 10 g tödlich 8. Welche Kontraindikationen haben NSAIDs? Blutungsneigung, Schwangerschaft, Kinder (v.a. ASS), GI-Beschwerden, Niereninsuffizienz, Diclofenac: Herzninsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankungen 9. Welches NOA hat die stärkste analgetsiche Potenz und welche UAWs hat es? Metamizol (ähnlich Codein) Allergische Agranulozytose! = Blutbildschäden à Fieber à lebensbedrohlich Schock bei rascher Gabe i.v. Rotfärbung des Urins Krampfanfälle/Hautausschlag 10. Erklären Sie die Pathogenese von Migräne. Wie wird Migräne therapiert? Welche UAWs haben Triptane und warum? Lokalisation: trigemino-vaskuläres System der Hirnhäute, besonders der „schmerzempfindlichen“ Dura mater § Meningeale Blutgefäße Bei Migräne à Schwelle zur Aktivierung des Trigeminus ↓ Initialer Stimulus: FS von 5-HAT à Aktivierung 5-HT2B-Rezeptoren § Vasodilatation § Pulssynchrone Schmerzen § Ausschüttung von u.a. Substanz P § Aktionspotential an Axonendigung à Schmerz, Übelkeit, Erbrechen im N. trigeminus Therapie: Triptane/Prophylaxe UAWs: § Müdigkeit, Schwindel, Schwere- und Schwächegefühl, Engegefühl in der Brust, Vasokonstriktion § CAVE: Medikamenteninduzierter Dauerkopfschmerz 11. Welche UAWs/WW haben NSARs und warum? Generell: Blutungen, TAH, Schädigung der Magenschleimhaut, allergische Überempfindlichkeiten, Nierenschäden, kardiovaskuläre Toxizität (außer ASS, Naproxen), Gefahr bei H. pylori à Ulcus, GI-Blutungen WW mit Urikosurika § Urikosurika hemmen OAT à Akkumulation NSAIDs § Salicylate hemmen URAT à Harnsäureausscheidung ↑ ASS: Reye-Syndrom bei Kindern, Verschluss Ductus Botalli, TAH, Wehenhemmung, Tinitus Fragen Opioid-Analgetika (OA) 1. Nennen Sie 3 schwache Opioide! Codein, Tillidin, Tramadol, Dihydrocodein 2. Nennen Sie 3 starke Opioide! Fentanyl, Sufentanil, Remifentanil 3. Nennen Sie drei Nebenwirkungen der Opioidanalgetika! Obstipation, Euphorie, Miosis, Juckreiz, Atemdepression 4. Erklären Sie die Begriffe Opium, Opiate und Opioide! Opium = der aus Papaver somniverum gewonne getrocknete Milchsaft Opiate = Pharmaka, aus Opium gewonnen à Morphin/Codein.. oder semisynthetische Opioide = exo- und endogene Peptide oder nicht-Peptide, die am Opioidrezeptor wirken/Morphinähnliche Wirkung haben 5. Nennen Sie Nebenwirkungen der Opioidanalgetika, bei denen eine Toleranzentwicklung zu erwarten ist? Emesis (nach längerer Gabe sogar antiemetische Wirkung) Sedierung Atemdepression Ggf. Obstipation 6. Beschreiben Sie Symptome und Behandlung einer Opioidintoxikation! Symptome: Bewusstlosigkeit, Atemdepression, Miosis, Zyanose, Hypothermie Behandlung: Naloxan (i.v./i.m./s.c./Nasenspray) + künstliche Beatmung 7. Beschreiben Sie WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie! Geringer Schmerz: NOAs + ggf. Adjuvantien Mittelstarker Schmerz: schwache Opioide + ggf. NOAs + ggf. Adjuvantien Starke Schmerzen: starke Opioide + ggf. NOAs + ggf. Adjuvantien 8. Was beschreibt die „Analgetische Potenz“! Beschreibt die Stärke der analgetischen Wirkung bezogen auf die Wirkung von Morphin à analgetische Potenz von Morphin = 1 9. Erklären Sie, warum manche Opioidpräparate mit Naloxon kombiniert werden! Naloxon ist OR-antagonist: hat hohen FPE à nicht oral BV § Beeinträchtigt orale Gabe von Opioiden nicht Bei missbräuchlicher i.v. Gabe FPE umgangen à Naloxon wirkt und verhindert Wirkung des überdosierten Opioids 10. Welche Eigenschaften sollten Opioide haben, damit sie zur Substitution Opioidabhängiger geeignet sind? Nur einmal tägliche Einnahme reicht Keinen „Kick“ auslösen à Wirkung langsam entfalten Oral An individuelle Opiumtoleranz anpassbar