Alteraciones en el Metabolismo de los Aminoácidos - Presentación

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos. Dr.Ruben Maldonado  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos INTRODUCCIÓN: Los aminoácidos proceden de las proteínas de la dieta proteolisis muscular sín...

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos. Dr.Ruben Maldonado  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos INTRODUCCIÓN: Los aminoácidos proceden de las proteínas de la dieta proteolisis muscular síntesis propia Se utilizan para sintetizar proteínas Una pequeña cantidad se eliminan por heces, orina y descamación cutánea El exceso en el torrente circulatorio no se almacena ni se eliminan Se transforman eliminando su grupo amino en glucosa, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos para producir energía. La eliminación del grupo amino es por: transaminación  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos INTRODUCCIÓN: El intenso recambio metabólico renueva el “pool” de aminoácidos en sangre. Cualquier mutación génica que altere la estructura o función de los mecanismos reguladores origina un trastorno de su homeostasis, dando los signos y síntomas que configuran una enfermedad Origen: alteración génica de tipo mendeliano en su mayoría autosómica recesiva en unos pocos casos es autosómica dominante o ligada al cromosoma X (déficit de  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos INTRODUCCIÓN: En la mayoría se ha identificado el gen responsable y las mutaciones alélicas de la enfermedad El gran número mutaciones hace que muchos pacientes sean dobles heterocigotos de combinaciones diversas Como consecuencia de esta gran heterogeneidad génica: una gran variabilidad clínica una correlación poco precisa entre el genotipo y el fenotipo.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos INTRODUCCIÓN: Incidencia variable para cada enfermedad en función de la dotación génica de los diversos grupos humanos considerados 1/8.000 recién nacidos para las hiperfenilalaninemias 2‐3), definen una hiperfenilalaninemia, y exige investigación etiológica  Posibilidad de diagnostico prenatal: estudio genético en liquido amniótico en  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Diagnostico etiológico de la hiperfenilalaninemia  En todas hay que practicar exámenes complementarios que permiten catalogar la etiología y planificar la terapéutica a seguir  Determinaciones obligatorias en la hiperfenilalaninemia (Phe > 120 nmol/ml)  Determinaciones iniciales  Cuantificación de aminoácidos en plasma  Actividad DHPR en eritrocitos  Valores de neopterinas y biopterinas en orina.  Determinaciones si hay defecto de cofactor  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Diagnostico etiológico de la hiperfenilalaninemia  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Clínica de las hiperfenilalaninemias  Las manifestaciones “clásicas” de la fenilcetonuria(PKU) sin dco ni tto :  Retraso mental  Microcefalia  Hipsarritmia  Trastornos del tono y coordinación motora  Irritabilidad  Alteraciones cutáneas con hipopigmentación y tendencia a eccemas: característica muy típica  OIor corporal especial: típico olor de la orina como a ratones  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Clínica de las hiperfenilalaninemias  Fenilcetonuria clasica: síntomas de instauración progresiva en primeros meses  Vómitos frecuentes en las fases iniciales.  Retraso psicomotor progresivo, más evidente mental que motor  Trastornos de conducta: agresividad y nerviosismo  Característica muy típica  aparición de lesiones  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Clínica de las hiperfenilalaninemias  Síntomas clínicos atenuados: por mal control dietético  afectación extrapiramidal  trastornos de la psicomotricidad  disminución del crecimiento cerebral  déficit de atención y trastornos del comportamiento  disminución del nivel de desarrollo intelectual  Los hijos de madres con fenilalaninemia  microcefalia  retraso mental  cardiopatía  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Clínica de las hiperfenilalaninemias  Los defectos de cofactor son:  Clínica mucho más severas (“fenilcetonurias malignas”)  Mal respondedor al tto dietético y sustitutivo adecuado  CIR con posible daño neurológico prenatal  Desmielinización progresiva  Calcificaciones de los ganglios basales y de la sustancia blanca dando un cuadro de retraso intelectual, parkinsonismo, mioclonias, corea y movimientos distónicos  Expresión clínica más o menos  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Tratamiento El objetivo del screening sistemático neonatal, y el adecuado tratamiento dietético es asegurar el normal desarrollo físico e intelectual de las hiperfenilalaninemias por déficit de PheOH, con independencia de que es probable que el IQ de los pacientes adecuadamente tratados resulte algo más bajo que el de sus hermanos no afectos, o del riesgo de presentar alteraciones del sistema nervioso central en el  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Tratamiento  Toda hiperfenilalaninemia neonatal independiente del origen tto lo antes posible: antes del décimo día de vida con el fin de mantener los niveles de Phe por debajo de los valores considerados “tóxicos” para el SNC.  Debe instaurarse tto en el RN cuando los niveles de Phe plasmática sean superiores a 240 nmol/ml.  Con niveles inferiores, no es necesario iniciar tratamiento, pero hay que vigilar cuidadosamente la evolución clínica y bioquímica del  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Tratamiento  Objetivos “ideales” a lo largo de la vida para las cifras son  < 5 años, 60‐240 nmol/ml.  5 y los 12 años: 60‐360 nmol/ml.  12 años: 60‐500 nmol/ml.  En el embarazo fenilalanina 60‐250 nmol/ml  Tratamiento dietético  Dieta limitada en fenilalanina, hipercalórica, con aminoácidos sin fenilalanina, y asegurando vitaminas, minerales y ácidos grasos esenciales  Esta dieta debe ser mantenida durante toda la vida  Suplementos orales de “aminoácidos largos neutros” (LNAA)  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina Hiperfenilalaninemia materna  Valores elevados se asocian con la presencia en el feto de  CIR  cardiopatía congénita  microcefalia con retraso intelectual  Para evitar daño prenatal mantener los niveles fetales por debajo de 500 nmol/ml, lo cual (por el transporte activo de la madre al feto) conlleva niveles maternos inferiores a 250 nmol/ml durante el embarazo  Todas las mujeres hiperfenilalaninémicas deben someterse a dieta estricta, a poder ser desde cuatro semanas antes del embarazo o antes de la semana 10 de Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Introducción  Aminoácido semiesencial ya que se obtiene de  hidrólisis de las proteínas de la dieta  hidroxilación de la fenilalanina  Aminoácido glucogénico y cetogénico utilizado  síntesis de catecolaminas  síntesis de melanina.  Vía catabólica principal  fundamentalmente en el citosol hepático  en menor medida en el riñón  se transforma en fumarato y acetoacetato  la transaminación puede tener lugar en las mitocondrias como vía alternativa de menor importancia.  El ácido metilacetoacético y el ácido fumarilacetoacético, que son metabolitos intermedios en su catabolismo pueden ser reducidos a succinilacetoacetato que a su vez puede ser  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Introducción  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Introducción  Se conocen cinco defectos congénitos :  Cuatro primeros, autosómico recesivo, se han identificado los genes cuyas mutaciones patógenas dan lugar a estas enfermedades.  Quinto, la hawkinsinuria, autonómico dominante no identificado todavía, aunque mutaciones alélicas del gen responsable de la Tirosinemia III, parece que son responsables de la enfermedad.  Otros errores no incluidos en el grupo de las “tirosinemias” por sus características bioquímicas y clínicas son:  una forma de albinismo oculocutáneo  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Enfermedad Gen Enzima clínica Tirosinemia 15q23‐q25 Fumarilacetaaceta Hepatopatía tipo I to hidrolasa progresiva Tubulopatía proximal Neuropatía periférica Tirosinemia 16q22.1‐ Tirosina Ulceras corneales tipo II q22.3 aminotransferasa Dermoqueratosis palmo‐plantar Tirosinemia 12q24‐qter 4‐ Síntomas tipo III hidroxifenilpiruvat neurológicos o dioxigenasa Alcaptonuria 3q21‐q23 Homogentísico Manifestaciones oxidasa osteoarticulares Valvulopatías Urolitiasis La tirosinemia hereditaria tipo I es un proceso congénito de herencia autosomica recesiva, y la alteración genética localizada Hawkinsinuria ¿? en el brazo largo ¿? del cromosoma 15. Acidosis  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina  Tirosinemia hereditaria tipo I o hepatorrenal:  la más trascendente por su prevalencia  diagnóstico precoz permite tratamiento y supervivencia adecuado  Si no se diagnostican fallecen por fallo hepático agudo o por hepatopatía progresiva.  Tirosinemias II y III,  menor importancia clínica  Alcaptonuria y hawkinsinuria se incluyen a modo de recordatorio por sus características especiales  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Tirosinemia hereditaria tipo I  Tirosinemia hereditaria tipo I (THI) o hepatorrenal  autosómica recesiva  deficiencia de la enzima fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH)  Frecuencia de 1/100.000 RNV variaciones étnicas y locales.  Más de 50 mutaciones del gen FAH han sido identificadas, algunas de ellas de predominio específico entre ciertas poblaciones (Canadá francés, área mediterránea, etc.)  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Fisiopatología  La deficiencia de FHA produce aumento de  Tirosina  Fumarilacetoacetato (FAA),  Maleilacetoacetato (MAA)  Succinilacetoacetato  Succinilacetona (SA)  Son hepatotóxicos y mutagénicos  El acúmulo de FAA, MAA y SA da lugar  Trastornos de la apoptosis  Trastornos de la expresión génica en hepatocitos y células renales.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina: Clínica Tirosinemia hereditaria tipo I  Heterogénea  De debut a cualquier edad  Gravedad depende del momento de aparición  Formas agudas neonatales las de peor pronóstico  Incluyen manifestaciones:  Hépática  Renales  Neurológicas  Lesiones óseas  Otras  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina: Clínica Tirosinemia hereditaria tipo I  Hépática: casi siempre 1ª manifestación: fallo hepático agudo, coagulopatía, cirrosis progresiva micro y macronodular , carcinoma hepatocelular que puede ser multifocal y dar lugar a metástasis  Renales: tubulopatía proximal con sd de Fanconi (más fte patología renal), tubulopatía distal, nefrocalcinosis y disminución de la filtración glomerular. Alteraciones glomerulares  Neurológicas: tras episodios infecciosos intercurrentes aparece en forma de crisis de neuropatía periférica autolimitada, crisis paroxística, decorticación y muerte. Los nervios periféricos pueden presentar degeneración axonal con desmielinización  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Hallazgos clínicos en la tirosinemia hereditaria tipo I  Vómitos  Hepatomegalia  Ictericia  Ascitis  Tendencia al sangrado  Fallo en el crecimiento  Irritabilidad  Letargia  Nefromegalia Patología Orgánica  Raquitismo  Cirrosis  Síndrome porfiria‐like  Carcinoma hepático  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Exámenes complementarios  Bioquímica general  Función hepática alterados, coagulopatía 1ª alteración  Alfa‐fetoproteína muy elevada  Sd de Fanconi: aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria  Hipertirosinemia (HT) > 200 nmol/ml,  tirosiluria (concentraciones aumentadas en orina de tirosina y ácidos 4‐hidroxifenilderivados)  Valores elevados de succinilacetona (SA) en plasma y orina, patognomónico de la enfermedad.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Hallazgos bioquímicos en la tirosinemia hereditaria tipo I  Aumento de succinilacetona  Aumento ácido delta‐aminolevulínico  Aumento de álfa‐fetoproteína  Hipertirosinemia Tirosiluria  Hipermetioninemia  Factores de coagulación alterados  Transaminasas elevadas  Hiperbilirrubinemia  Hipoglucemia  Síndrome Fanconi‐like  Hiperaminoaciduria  Hipofosferemia  Hiperfosfaturia  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina: Manifestaciones clínicas y bioquímicas  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Diagnóstico:  Cribado neonatal  Cuantificación de succinilacetona en muestra de sangre seca en papel de filtro, se va introduciendo de un modo progresivo en los programas de cribado neonatal  Manifestaciones clínicas y analíticas  Mientras no se aplique universalmente el cribado neonatal, el diagnóstico precoz depende  sospecha clínica  investigación e interpretación del perfil bioquímico  Diagnóstico prenatal  determinación de succinilacetona SA en líquido amniótico,  actividad de fumarilacetoacetato hidrolasa FAH en vellosidades o amniocitos  lo ideal es el examen molecular cuando las  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Diagnóstico diferencial  Tirosinemias secundarias  Tirosinemia transitoria del RN  Disfunción hepatocelular grave  Errores congénitos del catabolismo de la tirosina  Tirosinemia transitoria del recién nacido  Tirosinemia tipo I o hepatorrenal (deficiencia de FAH)  Tirosinemia tipo II u uculocutánea (deficiencia de TAT)  Tirosinemia tipo III (deficiencia de 4‐HPPD)  Otros errores innatos del metabolismo  Galactosemia  Glucogenosis tipo I  Intolerancia hereditaria a la frutuosa  Acidosis láctica  Enfermedad de Wilson  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Tratamiento Hasta hace unos años el tratamiento  dieta limitada en tirosina y en fenilalanina en todos los casos  trasplante hepático para las complicaciones hepáticas. Actualmente el uso de NTBC o Nitisidone ha cambiado la evolución natural de la enfermedad:  Bloquear el catabolismo de la tirosina en etapas iniciales  Disminuye el nivel de los metabolitos tóxicos FAA, MAA y SA, y aumenta tirosina de 4‐hidroxifenilpirúvico y de 4‐ hidroxifeniláctico que no resultan tóxicos dentro de unos determinados límites.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Tratamiento Los objetivos:  Normalización de la concentración de SA en orina y plasma  Normalización del valor de la actividad PBG‐ S eritrocitaria;  Disminución de los valores de ä‐ALA en orina  Niveles de tirosina plasmática entre 200‐400 mmol/l (se consigue con la dieta restringida en Phe y Tyr)  Normalización de los valores de alfa‐ fetoproteína.  El fallo hepático y la actividad de protrombina se normalizan a los pocos días de su administración, pero otros marcadores hepáticos y los niveles de alfa‐fetoproteína pueden tardar meses en normalizarse.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Tratamiento Seguimiento de los pacientes tratados con NTBC a largo plazo:  Control desarrollo ponderoestatural  Signos de enfermedad hepática:  laboratorio (alfa fetoproteína, bilirrubina, estudio de coagulación)  Radiológicos: ecografía y TC  Signos de enfermedad renal:  analíticos: función tubular renal  ) Radiológicos: ecografías  Exámenes oftalmológicos con lámpara de hendidura.  Controles:  Clínicos y bioquímicos cada 3 meses  Ecográfico cada 6 meses.  Alrededor de un 8 % de los pacientes no responden al tratamiento con NTBC, y otros presentan efectos secundarios:  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Trasplante hepático  Utilizado como tratamiento de elección en la THI para curar las manifestaciones:  Hepáticas (agudas y crónicas)  Neurológicas  Actualmente, es una alternativa con buenos resultados de supervivencia en  Pacientes con fallo hepático agudo sin respuesta al NTBC  Sospecha de carcinoma hepatocelular  Enfermedad crónica hepática irreversible  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Pronóstico  El NTBC ha cambiado muy favorablemente el pronóstico de la enfermedad  Si tratamiento farmacológico antes de los 6 meses de vida el riesgo de carcinoma hepático disminuye intensamente, pero no varía mucho si se inicia después de los 2 años de vida  Poca definición del desarrollo cognitivo a largo plazo.  El trasplante hepático disminuye la eliminación urinaria de SA, pero no la elimina del todo posiblemente debido a su producción renal.  En todo caso el diagnóstico y el tratamiento precoz es lo único que asegura el mejor desarrollo posible de los pacientes.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Tirosinemia II  Tirosinemia oculo‐cutánea o Síndrome de Richner‐ Hanhart,  Por déficit del enzima tirosina aminotransferasa.  Aumenta la tirosina en suero (> 1200 nmol/ml) y LCR  Úlceras corneales bilaterales por la cristalización de los depósitos de tirosina en el epitelio corneal que pueden conducir al glaucoma y a la ceguera.  Lesiones cutáneas en forma de placas redondeadas hiperqueratosis palmo‐plantar, por el depósito de los cristales de tirosina a nivel de los microtúbulos de las células epiteliales  Alteraciones neurológicas muy heterogéneas: desde ligero retraso del desarrollo cognitivo hasta microcefalia, crisis  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Tirosinemia tipo III  Déficit de 4‐hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que se expresa en hígado y riñón.  Aumento de tirosina en el suero no tanto como en el tipo II (entre 300‐1200 nmol/ml) y LCR  Pocos casos con clínica neurológica en forma de  alteración del desarrollo intelectual  ataxia  hiperreflexia  Microcefalia  crisis paroxísticas.  Dco: confirmación de la deficiencia enzimática mediante biopsia hepática o renal, o la identificación de las mutaciones patógenas responsables.  Tto: mantener una dieta limitada en tirosina y fenilalanina  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Alcaptonuria  Déficit de homogentisato dioxigenasa  Acúmulo de homogentisato y su derivado oxidado, benzoquinona acética, responsable del pigmento negro  Clínica:  infancia: color oscuro de la orina al ponerse en contacto con el aire  Adultos manifestaciones osteoarticualres, valvulopatías y urolitiasis  Dco:  reacción positiva para cuerpos reductores en orina y la desaparición del color oscuro mediante alcalinización de la orina  cuantificación del ácido homogentísico o mediante lectura de la actividad enzimática.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Hawkinsuria  Frecuencia: la más rara de todas  Herencia es autonómica dominante.  Déficit de 4‐hidroxifenilpiruvato dioxigenasa da lugar a una deficiente conversión de ácido 4‐hidroxifenilpirúvico en homogentísico. Ello da un producto intermedio que reaccionando con el glutation da lugar a la hawkisina.  Lactancia materna evita la aparición de clínica  Debut en el primer año con la alimentación complementaria  Clínica: falta de medro y acidosis metabólica  Dco: eliminación de hawkinsina o de 4‐ hidroxiciclohexilacetato por orina  Tto: dieta limitada en fenilalanina y tirosina y vitamina C normaliza la clínica  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Errores Congénitos del Metabolismo de la Tirosina Tirosinemia transitoria del RN  Más frecuente en RNPT varones comiendo fórmulas ricas en proteínas  Incidencia entre 0.2-10% de los RN  Clínica:  letargia  Dificultad para la deglución  ictericia prolongada  Retraso mental leve  Diagnóstico:  sangre tirosina aumentado  orina aumento de tirosina y sus metabolitos  Muchos casos se detectan con el despistaje neonatal  Causa: retraso en la maduración de la 4- hidroxifenil piruvato dioxigenasa que necesita de vitamina C  Tratamiento: dieta baja en proteínas y Acidurias Orgánicas  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidurias Orgánicas:  Un 40% de los aminoácidos esenciales del ser humano son de cadena ramificada: valina, leucina e isoleucina.  Se diferencian porque no se metabolizan en el intestino o hígado sino lo hacen en tejidos periféricos: músculo esquelético, corazón, tejido adiposo y riñón  Por ello su concentración en plasma aumenta considerablemente después de comer  Su principal ruta metabólica es incorporarse a las proteínas totales, un 80%; el resto se degrada por la ruta catabólica  Las acidemias o acidurias orgánicas clásicas constituyen un grupo de enfermedades debidas a defectos enzimáticos congénitos que afectan al catabolismo de los aminoácidos ramificados.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidurias Orgánicas  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidurias Orgánicas: Grupo de enfermedades muy amplio con síntomas bastantes similares y de mal pronóstico si no se hace un diagnostico acertado y precoz Describiremos los siguientes:  Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce  Aciduria Glutárica  Aciduria Propiónica  Aciduria Metil Malónica  Aciduria Isovalérica  Trastornos del metabolismo de los ENF. DE LA ORINA CONaminoácidos OLOR A JARABE DE ARCE  Aminoacidopatía que causa la acumulación de leucina, isoleucina y valina en todos los fluidos corporales y de sus cetoácidos ramificados, que huelen a jarabe de arce.  Los aminoácidos ramificados se degradan por rutas diferentes, pero comparten una misma enzima, la deshidrogenasa de los cetoácidos ramificados (BCKD), que es la que se halla deficiente, causando esta enfermedad.  La leucina y su cetoácido son los compuestos que se acumulan más y son los más tóxicos. Por ello esta enfermedad se denomina también leucinosis.  Incidencia 1/120.000-185.000 RN, existen grupos étnicos con mayor incidencia.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ENF. DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE  GENÉTICA  Herencia autosómica recesiva.  El complejo multienzimático BCKD está codificado en 6 locus génicos, habiéndose descrito más de 150 mutaciones, lo que podría explicar la heterogeneidad clínica de la enfermedad  Los genes responsables han sido localizados en varios cromosomas 19q13.1, 1p31, 6p21-p22 y 7q31- q32  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ENF. DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE Formas clínicas de presentación: hay 5 formas 1.Forma clásica o forma neonatal grave: la más frecuente  período asintomático de días o semanas e inicia clínica de intoxicación con rechazo de la alimentación, letargia, opistótonos, movimientos de pedaleo o boxeo, convulsiones e incluso éxitus si no se inicia el tratamiento.  Bioquímica: cetoacidosis (es raro que no tengan acidosis) con cetonuria y un aumento en plasma de los aminoácidos especialmente de leucina  Puede: hipoglucemia y discreto aumento del amonio 2. Forma intermedia:  Inicio más tardío, ( lactante o infancia) con síntomas inespecíficos de predominio neurológico progresivo: desmedro, vómitos, retraso psicomotor, ataxia, convulsiones, etc.  Analíticamente: episodios de cetosis con o sin acidosis y aumento de aminoácidos de menor intensidad que en la clásica.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ENF. DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE 3. Forma intermitente:  Iinfecciones, quemaduras, etc. desencadenan síntomas neurológicos semejantes a la forma clásica, en la cual hay aumento de aminoácidos y cetoácidos, que se normalizan en los periodos asintomáticos. 4.Forma sensible a la tiamina:  síntomas semejantes a la forma intermedia, con predominio del retraso psicomotor, y aumento de aminoácidos y cetoácidos que se normalizan con dosis farmacológicas muy variables de tiamina. 5. Formas atípicas:  existen formas raras que se inician a partir del 2º mes con deterioro neurológico progresivo; aumento de aminoácidos y cetoácidos, concentraciones elevadas de láctico, pirúvico, α-cetoglutárico, α- hidroxivalérico, α-hidroxiglutárico y alanina.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ENF. DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE DIAGNÓSTICO  Bioquímico:  concentraciones elevadas en plasma y orina de leucina, isoleucina, valina y con presencia de aloisoleucina.  Se excretan concentraciones elevadas de los cetoácidos correspondientes a estos aminoácidos.  Confirmación del déficit enzimática en la descarboxilación de [1-14C] Leucina en cultivos de fibroblastos o linfoblastos, y análisis molecular.  Neonatal: por cromatografía en capa fina y espectrometría de masas en tándem. Podrían no detectarse las formas intermitentes.  Prenatal:  Por análisis de la descarboxilación de leucina marcada en vellosidades coriónicas o en amniocitos.  El análisis molecular es una buena opción  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ENF. DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE TRATAMIENTO: Objetivo es la rápida normalización de los niveles de aas ramificados, en especial de la leucina La leucina es el aminoácido “guía” del tratamiento debiéndose mantener en niveles < 200-300 μmol/L  Fase aguda:  Urgente por peligro de daño neurológico irreversible o muerte  Disminuir lo más pronto la leucina  Técnicas dialíticas: peritoneal, hemodiafiltración, hemodiálisis.  Inducción al anabolismo:  nutrición parenteral: alto aporte de glucosa, lípidos y aminoácidos exenta de leucina, isoleucina y valina  nutrición enteral a débito continuo fórmula sin aas.  Fase de mantenimiento:  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidemia Propiónica, Metilmalónica, Isovalérica  Grupo de enfermedades debidas a alteración del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada.  FISIOPATOLOGÍA  Los tres aminoácidos (leucina, isoleucina y valina) son químicamente similares y su metabolismo comienza con transaminación  Los alfa-cetoácidos correspondientes formados mediante un complejo multienzimático común una descarboxilación oxidativa  A continuación los 3 aminoácidos siguen vías metabólicas independientes y distintas  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidemia Propiónica, Metilmalónica, Isovalérica  Acidemia isovalérica:  Déficit de la actividad enzimática de isovaleril – CoA deshidrogenasa: acúmulo intracelular de isovaleril-CoA y metabolitos en líquidos biológicos y olor característico a “pies sudados” o “queso” (debido al ácido isovalérico).  Metabolito más característico en orina es la isovalerilglicina.  Acidemia propiónica:  Déficit de propionil-CoA carboxilasa, enzima mitocondrial dependiente de biotina.  Acúmulo de propionil-CoA que se metaboliza por vías secundarias.  Altas concentraciones de propionato libre en sangre y orina.  Acidemia metilmalónica:  Déficit de metilmalonil-CoA mutasa (MM-CoA mutasa) que tiene como cofactor la adenosil- cobalamina (AdoCbl  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidemia Propiónica, Metilmalónica, Isovalérica GENÉTICA  Acidemia isovalérica: gen IVD localizado en el cromosoma 15q14-15  Acidemia propiónica: los genes son PCCA (13q32) y PCCB (3q21-22)  Acidemia metilmalónica: 3 genes MUT(6q21), MMAA(4q31.1-2) y MMAB (12q24) (3,11)  Acidemia Metilmalónica con homocistinuria tipo cblC: gen MMAHC (1p34.1)  Se han descrito numerosas mutaciones causantes de enfermedad en todos estos genes.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidemia Propiónica, Metilmalónica, Isovalérica CLÍNICA  Los síntomas son comunes para las 3 entidades  Forma de presentación más frecuente:  Forma severa neonatal (70-80% casos)  Sintomatología similar al jarabe de arce  Tras un intervalo libre de síntomas se inicia cuadro neurológico tipo intoxicación:  con rechazo del alimento  succión débil  vómitos  rápida deshidratación  letargia  hipotonía  convulsiones  episodios de apnea  hipotermia, coma y éxitus.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidemia Propiónica, Metilmalónica, Isovalérica CLÍNICA Formas de presentación menos frecuentes e inicio tardío:  Forma aguda intermitente:  Después del año, adolescencia o edad adulta.  Clínica precedidas por un factor precipitante presentan vómitos, letargia, coma con o sin focalidad neurológica y disfunción hepática.  Forma crónica progresiva con síntomas:  digestivos (anorexia y vómitos)  neurológicos (retraso psicomotor, sintomatología piramidal y extrapiramidal)  cutáneos crónicos (candidiasis mucocutánea)  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidemia Propiónica, Metilmalónica, Isovalérica DIAGNÓSTICO  analítica básica: acidosis metabólica con elevación del anión gap y cetonemia/cetonuria, hiperamoniemia que puede ser muy elevada, neutropenia, trombopenia y/o anemia. Puede haber moderada hiperlactacidemia.  Bioquímico específico: detección de ácidos orgánicos en los fluidos biológicos (fundamentalmente orina), y se pueden demostrar en cada tipo de acidemia los metabolitos diagnósticos (reflejados en la fisiopatología).  Confirmación del diagnóstico al objetivar la deficiencia enzimática correspondiente en cultivo de fibroblastos, también se realizará el estudio genético.  Diagnóstico prenatal: por medición enzimática en células amnióticas cultivadas o vellosidades coriales, análisis de mutaciones si está estudiado el caso índice  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidemia Propiónica, Metilmalónica, Isovalérica TRATAMIENTO: Fase aguda: urgente por peligro de daño neurológico irreversible o incluso la muerte. Eliminación rápida del sustrato tóxico y evitar la nueva producción :  Corregir la acidosis severa  Técnicas dialíticas: hidratación y forzar diuresis. Técnicas de depuración extrarrenal como diálisis peritoneal, hemodiafiltración, hemodiálisis  Carnitina como detoxificador fisiológico a dosis altas  En la acidemia isovalérica: glicina para eliminar el exceso de isovaleril-CoA.  Inducción del anabolismo: nutrición con alto aporte energético de glucosa, lípidos y exento de proteínas durante un mx de 48 horas con alimentación parenteral o enteral a débito continuo.  El metronidazol reduce el propionato por las  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Acidemia Propiónica, Metilmalónica, Isovalérica TRATAMIENTO: Fase de mantenimiento:  Aporte calórico adecuado con limitación proteica  Empleo de cofactores y detoxificadores:  Biotina en acidemia propiónica;  Hidroxicobalamina en la acidemia metilmalónica. Son muy eficaces en las formas vitamina sensibles pero no en las formas más habituales que no son vitamino sensibles.  Glicina en la acidemia isovalérica y carnitina  El trasplante hepático en las formas que tienen un agravamiento progresivo.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ACIDURIA GLUTÁRICA TIPO I  Error congénito del metabolismo de trasmitido por herencia mendeliana autosómica recesiva por déficit de la enzima glutaril CoA deshidrogenasa: provoca fallo en la vía catabólica de los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano.  Puede cursar con déficits neurológicos adquiridos en los primeros años  El gen del déficit esta localizado en el cromosoma 19p13.2p  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ACIDURIA GLUTÁRICA  Clínica: formas de presentación:  Asintomáticos las primeras etapas  Retrospectivamente: síntomas inespecíficos: dificultad en la alimentación, retraso motor moderado  Crisis encefalopáticas: disfunción neurológica con hipotonía, distonia tipo coreoatetosis y tendencia al opistótonos. Un 50% sudan profusamente con un olor como “agrio”. No hipoglucemia ni acidosis. Tras un proceso febril o la administración de una vacuna aparece una crisis encefalopática: aparición de letargia, convulsiones, y aumento de la distonia, simulando una encefalitis. Tras estas crisis pueden queda con secuelas neurológicas permanentes  Crisis metabólica aguda: hipoglucemia y acidosis y fracaso metabólico similar al Sd Reyes  Tipo progresivo subagudo: no crisis encefalopáticas y presencia de macroceflaia y movimientos coreoatetósicos  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ACIDURIA GLUTÁRICA  Fenotipo con excreción alta de ácido glutárico  Tipo clásico de aciduria glutárica  Asociación de macrocefalia con abombamiento frontal desde el nacimiento  TAC con espacio subaracnoideo dilatado por delante de ambos lóbulos frontales y de la punta de los lóbulos temporales que simula un quiste aracnoideo simétrico.  RMN espacio subaracnoideo ampliado sin desaparición de estructuras que justifiquen una atrofia cerebral  Pacientes fáciles de reconocer con excreción urinaria de glutárico  Fenotipo con excreción baja de ácido glutárico  No presentan macrocefalia  TAC normal  RMN: incremento señal T2 en caudado y putamen  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ACIDURIA GLUTÁRICA  Diagnóstico:  Clínico: paciente con parálisis distónica sin causa  El 95% apertura amplia de la cisura Silviana  Aumento del ácido glutárico en orina : ácido 3- hidroxiglutárico  Disminución carnitina sérica y relación anormal de acilcarnitina y carnitina libre  Determinación de glutarill CoA deshidrogenasa en cultivo de linfocitos o fibroblastos  Evolución:  muchos quedan afectados de forma permanente  Tratamiento:  Evitar las crisis  Restricción proteica  Suplementos con carnitina y riboflavina  Evitar enfermedades intercurrentes Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Conjunto de seis reacciones metabólicas encargadas de eliminar el amonio de la degradación de los aminoácidos y otros compuestos nitrogenados. Sólo presente en el hígado. La correcta biosíntesis de urea es necesaria, de forma que la deficiencia de una de las enzimas de la ureagénesis o el fallo de transporte de sus metabolitos implica la síntesis inadecuada de urea y la acumulación de amonio en todas las células del organismo.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea  Se conocen seis defectos enzimáticos hereditarios de este ciclo  Todos responsables de una enfermedad con una variada expresividad clínica  Denominador común bioquímico hiperamoniemia y una alteración específica en los aminoácidos en plasma.  Para todos ha sido identificado el gen responsable de su codificación  Todos tienen una herencia autonómica recesiva,  La deficiencia en ornitinatranscarbamilasa, que tiene  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos astornos del ciclo de la urea Enzimas del ciclo de la urea Enzima Locus génico Carbamilfosfatosintetasa (CPS I) 2q35 Ornitinatranscarbamilasa (OTC) Xp21.1 Argininosucinato sintetasa (AS) 9q34 (citrulinemia) Argininosuccinato liasa (AL) 7cen‐q11.2 (aciduria argininosuccínica) Arginasa 6q23 N‐acetlglutamato sintetasa (NAGS) 17q21.31  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Definición de hiperamoniemia  Equilibrio entre producción y eliminación de amonio se mantiene efectivo a lo largo de la vida  RN hiperamoniemia una cifra superior a 110 μmol/L, o a 190 μg/dl (μmol/L= μg/dl x 0,59)  Pretérmino una cifra superiores a 150 μmol/L.  Los valores disminuyen a lo largo de la vida, rango oscila entre 20 y 70 μmol/L a partir de la época neonatal  Por ello debe procederse a una evaluación diagnóstica específica de la hiperamoniemia siempre que los valores de amonio, en una muestra correctamente recogida, sean  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Causas de hiperamoniemia I. Artefacto producido por inadecuada toma de la muestra. II. Funcionamiento inadecuado del ciclo de la urea Errores Congénitos del Metabolismo Defectos congénitos del ciclo de la urea Defectos del transporte de aminoácidos Acidurias orgánicas Defectos de la b‐oxidación de las grasas Enfermedades mitocondriales Deficiencias de piruvatocarboxilasa Síndrome hiperinsulinismo‐hiperamoniemia Deficiencia de d‐pirrolin‐5‐carboxilato sintasa Daño hepático Tóxicos químicos (ETOH, industrial etc.) Procesos infecciosos Síndrome de Reye de origen no metabólico Iatrogenia (valproico) Quimioterapia Bypass hepatico Ductus Shunt portocava Hipovolemia Insuficiencia cardiaca congestiva III. Sobrecarga del sistema de detoxicación Hemolisis masiva (fracturas) Nutrición parenteral con exceso de N Catabolismo proteico masivo (kwashiorkor) Colonización bacteriana con organismos ureasa positivos  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea  Incidencia entre 1/10.000 y 1/50.000 RN en función de las etnias consideradas.  Debut clínico cualquier edad con una gran variabilidad en su sintomatología  Un 30‐55% de los casos debutan en el periodo neonatal  Constituyen verdaderas urgencias vitales  Diagnóstico precoz y tratamiento adecuado imprescindibles para asegurar la supervivencia y el mejor desarrollo posible de los niños afectos.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea  Tres de ellos representan casi el 90%: Debut más frecuente en periodo neonatal. Estos son:  Déficit de ornitín trans‐carbamilasa (OTC), ligada al X causa el 50% de los casos, se manifiesta siempre en varones hemicigotos y mujeres portadoras.  Déficit de carbamil fosfato sintetasa (CPS), de herencia autosómica recesiva responsable del 15% de los casos.  Déficit de arginínsuccínicosintetasa (ASSD) también llamada citrulinemia. Aumento de citrulina en sangre (25% de casos)  El resto:  Déficits de arginínsuccinatoliasa (ASLD) también llamada aciduria argininosuccínica por los elevados niveles de argininosuccinato en orina;  Déficit de arginasa (A) es raro y no aparece en periodo neonatal.  Déficit de N‐acetil‐L‐glutamato sintetasa (NAGS) está cobrando mayor importancia ya que sintetiza el N‐  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Presentación clínica  El amonio es neurotóxico, por lo que los síntomas habituales son de carácter neurológico  La clínica (excepto en el déficit de arginasa) definen un síndrome de “intoxicación” con  Rechazo del alimento  Vómitos  Trastornos respiratorios  Somnolencia  Coma y muerte neuronal  El espectro clínico de presentación varía desde  Forma aguda y grave de encefalopatía aguda en periodo neonatal  Formas más insidiosas, menos severas y con un curso episódico en lactantes, niños y adultos.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Presentación clínica  Debut a cualquier edad  Épocas de la vida en que situaciones de estrés metabólico (como infecciones intercurrentes, trastornos alimentarios, etc.), son frecuentes y es más habitual la aparición de los síntomas  Periodo neonatal por los cambios metabólicos importantes que tienen lugar en esta época de la vida.  Lactancia, edad en el que son más susceptibles a las infecciones, se pasa de la alimentación láctea a la alimentación complementaria habitualmente hiperproteica.  Pubertad en la que la velocidad de crecimiento y la presencia de  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Presentación clínica: Presentación aguda neonatal  Niños: nacen normales asintomáticos y peso adecuado  El diagnóstico diferencial inicial en el recién nacido  Sepsis  Cardiopatía congénita  Hemorragias intracraneales  Encefalopatía hipóxico-isquémica  Intervalo de tiempo < 24 horas con un cuadro tipo “intoxicación”  Letargia y/o irritabilidad,  Rechazo de la alimentación, vómitos y taquipnea  Sin tratamiento adecuado empeora rápidamente con agravamiento de la clínica neurológica, hipotonía, arreflexia,  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Presentación clínica: Presentación infantil  Sintomatología no suele ser tan florida ni aguda como en periodo neonatal.  Las formas más graves aparecen durante episodios de estrés metabólico y se caracteriza por un cuadro de encefalopatía aguda, vómitos, obnubilación, ataxia e hiperventilación.  Formas paucisintomáticas  anorexia  fallo de medro  alteración en el desarrollo psicomotor  rechazo a los alimentos  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Diagnostico: Alteraciones bioquímicas  En todos los casos hiperamoniemia de variable magnitud: dato bioquímico guía  Alteración del perfil de aminoácidos  Eliminación aumentada de ácido orótico por la orina cuando el bloqueo se produce después de la formación de carbamilfosfato  Diferenciar primarias y secundarias  Diagnóstico de la deficiencia enzimática del ciclo  Toma de muestras antes de iniciar el tratamiento La orina puede recogerse durante las primeras  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Diagnostico  Presencia de acidosis o alcalosis  primarias presentan una alcalosis respiratoria  Secundarias: acidemias orgánicas acidosis metabólica  Aminoácidos plasma identifica el nivel bloqueo :  mitocondria cursa con citrulina normal o baja  citosol que lo hacen con citrulina elevada.  El orotato y argininsuccinato en orina completa la identificación bioquímica de los pacientes  Pruebas hepáticas, CPK, láctico, iones gases en sangre, anión GAP, 3OHButirato, función renal, ácidos orgánicos en orina y  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Tratamiento 1. Objetivos y estrategias generales  La hiperamoniemia constituye una urgencia metabólica.  El porcentaje y el grado de las secuelas neurológicas está mas en relación con el tiempo durante el que el paciente ha estado sometido a cifras de amonio superiores a 300 ‐ 400 μmol/L, que con el nivel máximo alcanzado de amonio  El objetivo del tratamiento es mantener los niveles de amonio por debajo de 80 μmol/L y la glutamina inferior a 800 nmol/ml.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos del ciclo de la urea Tratamiento La estrategia terapéutica se basa en  Dieta hipoproteica según tolerancia del paciente.  Suplementos de arginina (excepto en el déficit de arginasa) o citrulina para un buena función del ciclo  Asegurar aporte calórico para síntesis proteica positiva.  Estimular vías alternativas excreción de nitrógeno  El benzoato sódico sódico se combina con la glicina y elimina 1 mol de nitrógeno por mol de benzoato  El fenilbutirato se combina con la glutamina y elimina 2 moles de N por cada mol.  Tratamiento enzimático. El N‐carbamil glutamato (Carbaglu®) análogo de la n‐  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Aminoácidos Sulfurados:  Metionina, homocist(e)ina, cistationina, cist(e)ina y taurina.  Trastornos por déficit enzimático y/o del cofactor vitamínico que con un tratamiento precoz puede modificar su curso clínico.  Destacan entre ellos:  Homocistinuria clásica, que es la más frecuente  Déficit de sulfito-oxidasa  Hipermetioninemia por deficiencia de metionina adenosil transferasa hepática  Deficiencia de glicina N- metiltransferasa  Deficiencia de S- adenosilhomocisteína hidrolasa  Déficit de cistationinasa  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Aminoácidos Sulfurados: Homocistinuria Clásica  Enfermedad hereditaria del metabolismo de la metionina por deficiencia de la enzima hepática cistationina β sintasa (CBS)  IINCIDENCIA screening neonatal 1/ 2.000.000 RN, estudios recientes según análisis de mutaciones mayor frecuencia  GENÉTICA herencia autosómica recesiva. El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 21. Hay más de 130 mutaciones  FISIOPATOLOGÍA No totalmente conocida. La elevación plasmática de la homocisteína (Hcy) es el factor de la clínica:  Daño vascular: toxicidad sobre el endotelio de los vasos sanguíneos, mayor adherencia plaquetaria y aumento de la proliferación de las células del músculo liso.  Tejido conectivo (Marfan like): inhibición síntesis colágeno.  El retraso mental: 50% de los pacientes parece ser debido a la inhibición competitiva del  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Aminoácidos Sulfurados: Homocistinuria Clásica : MANIFESTACIONES CLÍNICAS Evolución progresiva con diagnóstico en edad escolar.  Sistema ocular: típica la luxación del cristalino  Sistema esquelético: la osteoporosis constante que produce escoliosis, fracturas patológicas y colapso vertebral.  FENOTIPO: suelen ser altos y tienen unas extremidades largas con relación segmento superior/segmento inferior reducida; es frecuente la aracnodactilia.  Sistema Nervioso Central: 50% moderado o leve retraso mental, trastornos de la conducta con personalidad esquizoide. El 20% tienen convulsiones.  Sistema Vascular: marcan el pronóstico de la enfermedad. Complicaciones tromboembólicas en venas y arterias de cualquier localización y tamaño.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Aminoácidos Sulfurados: Homocistinuria Clásica : Diagnóstico  Bioquímico: en plasma y orina elevación de homocist(e)ina y metionina con disminución de cistina y cistationina.  El test de Brand o test del cianuro nitroprusiato es positivo.  Confirmación al comprobar el defecto enzimático en cultivo de fibroblastos y/o por estudio genético.  Diagnóstico Prenatal: por estudio genético en amniocitos o vellosidades  Detección Neonatal: por la determinación de metionina en papel de filtro, da un porcentaje elevado de falsos negativos La introducción en centros de cribado de la espectometría de tandem masas mejora la precisión y reduce el número de errores diagnósticos.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Aminoácidos Sulfurados: Homocistinuria Clásica : Tratamiento  Mantener los niveles de homocisteína en rango (inferior a 30-50 μmol/L) y de cisteína en el rango normal  Aumentar la actividad enzimática residual.- con piridoxina a dosis farmacológicas  Recibir suplementos de ácido fólico y de vitamina B12, para mejorar la acción de la piridoxina  Tratamiento dietético: resticción proteínas y metionina  Betaína PRONÓSTICO  Malo si no se tratan  Los respondedores a vitamina B6 tienen clínica más leve   Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Hiperglicinemia no cetóasica  Error congénito del metabolismo de la glicina por un defecto primario del complejo enzimático mitocondrial  Acúmulo de glicina en sangre, LCR y tejidos  Autosómica recesiva, 1/55.000- 65.000  Origen: mutación en el gen responsable de las proteínas que forman el sistema mitocondrial de escisión de la glicina  Gran heterogeneidad clínica  Letales neonatales  Atípica adultos  Se clasifican en  Formas de inicio neonatal  Formas atípicas de cualquier época de la vida  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Hiperglicinemia no cetóasica  Forma neonatal  clásica  Transitoria  Con hipertensión pulmonar  Forma atípica  Inicio neonatal  Inicio infancia  Inicio adulto Forma clásica neonatal  La más frecuente  Embarazo, parto normal, periodo de tiempo normal comienza con cuadro clínico de intoxicación: encefalopatía mioclónica sin cetosis ni acidosis: dificultad alimentación, hipotonia, HIPO, crisis de revulsión ocular y mioclonías generalizadas.  EEG típico: burst-suppression  Coma neurológico y muerte  Pronóstico malo. Alto riesgo de secuelas  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Hiperglicinemia no cetóasica Forma atípica  Inicio neonatal: clínica superponible a la clásica pero de mejor pronóstico  Inicio infancia: la más frecuente, a partir de los 6 meses con convulsiones, retraso motor y cognitivo, trastornos comportamiento. Más de la mitad secuelas neurológicas  Inicio tardío: menos frecuentes, más heterogéneas. Ligero retraso cognitivo y trastornos del comportamiento.  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Hiperglicinemia no cetóasica Diagnóstico  Falta de antecedentes  Dco precoz depende:  Sospecha clínica  Signos y síntomas compatibles  Dco bioquímico elevación de glicina en sangre, LCR y orina  cociente glicina LCR/plasma aumentando  No acidosis ni cetosis  Dco prenatal examen de ADN  Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Hiperglicinemia no cetóasica Tratamiento  Lo más precoz posible  Restricción ingesta de glicina  Depuración exógena de glicina: benzoato sódico y carnitina  Cofactores. Piridoxina y fólico  Moduladores de la actividad de los receptores de la glicina sobre el SNC:  Dextrometorfan: antagonista no competitivo de la glicina. El más utilizado junto con el benzoato.  M uc h a s gracias po r s u a t e nc i ó n.