Alcalóides Tropânicos PDF

Alcalóides tropânicos 1. Introdução Alcalóides tropânicos tem em comum a presença de um anel bicíclico contendo nitrogênio, chamado de anel tropano, quimicamente: 8-metil-azabiciclo[3,2,1]octano. Formalmente, pode-se dizer que o anel tropano é formado por um anel pirrolidínico e um piperidín...

Alcalóides tropânicos 1. Introdução Alcalóides tropânicos tem em comum a presença de um anel bicíclico contendo nitrogênio, chamado de anel tropano, quimicamente: 8-metil-azabiciclo[3,2,1]octano. Formalmente, pode-se dizer que o anel tropano é formado por um anel pirrolidínico e um piperidínico. São conhecidos cerca de 200 alcalóides deste grupo, os quais são distribuídos num pequeno número de famílias de Angiospermas: Solanaceae (encontrados em cerca de 20 gêneros), Erythroxylaceae (Erythroxylon), Proteaceae (Bellendena e Knightia), e esporaticamente em alguns gêneros isolados: Convolvulus e Calystegia (Convolvulaceae), Bruguiera (Rhizophoraceae), Phyllanthus (Euphorbiaceae), Cochlearia (Brassicaceae) e Heiteria (Olacaceae). Do ponto de vista terapêutico, (-)-hiosciamina e seu racemato ()atropina, são substâncias de especial interesse. Elas apresentam propriedades simpatolíticas e são o ponto de partida do qual os químicos orgânicos criaram a maioria dos anticolinérgicos. 2. Estrutura dos alcalóides tropânicos Com poucas exceções (particularmente os pirano- e dihidropirano- tropanos das Protaceae), alcalóides tropânicos são ésteres de álcoois tropânicos e ácidos de várias estruturas, alifáticos ou aromáticos. 2.1. Tropanois Estes álcoois podem ser divididos em dois grupos, dependendo da orientação da hidroxila na posição 3. Derivados do 3-tropanol são de longe os mais comuns, e os do 3-tropanol são essencialmente específicos da família Erythroxylaceae. Na ausência de outros substituintes, os tropanois são opticamente inativos. Os tropanois são freqüentemente hidroxilados na posição 6 ou 7 ou em ambas e as vezes epoxilados 6-7. Quase todos os alcalóides de Erythroxylaceae são ésteres de ecgonina, o qual é um 3-tropanol substituído na posição 2 na configuração  por um grupo carboxílico. 1  2.2. Ácidos Os ácidos que compõem os alcalóides tropânicos podem ser alifáticos (acético, butírico, isovalérico, 2-metilbutírico, ácido 2E,2metil-2- butenôico, comumente conhecido como ácido tíglico e ácido angélico) ou aromáticos. No caso de ácidos aromáticos, podem ser específicos, como no caso do ácido (S)-(-)-trópico, ou podem ser mais distribuídos no reino vegetal como benzôico, fenilacético, ácido cinâmico e seus derivados. Estes ácidos raramente são heterocíclicos. 2.3. Alcalóides Alguns dos principais representantes dessa classe de alcalóides podem ser vistos na figura seguinte. As configurações axial ou equatorial são possíveis para a N-metila, mas, na maioria das vezes a configuração equatorial prevalece. Alcalóides que são opticamente ativos como a 2 (-)-hiosciamina, são facilmente racemizáveis. Um simples refluxo em clorofórmio é suficiente para transforma-lo em ()-atropina. Apesar de atropina ser relatada de várias plantas, cabe um estudo mais profundo para se determinar a possibilidade da mesma tratar-se de um artefato. 3. Alcalóides de Solanaceae e Erythroxylaceae Preparados de beladona já eram conhecido dos antigos hindus e têm sido usados por médicos a séculos. Na idade média e Império Romano era conhecida como planta da sombra da noite, sendo freqüentemente usado em envenenamentos. Na terapêutica, sua importância se deve à sua ação inibidora da acetilcolina, antimuscarínica ou bloqueadora de receptores muscarínicos colinérgicos. A cocaína só foi detectada em Erythroxylum coca Lam. e E. novogranatense (Morris) Hieron. var. truxillense, com variedades domesticadas. 4. Origem biossintética Alguns precursores estão envolvidos na elaboração de alcalóides tropânicos: - Fenilalanina está na origem dos ácidos aromáticos C 6-C1 e C6-C3 como também do ácido trópico. - Isoleucina é o precursor dos ácidos alifáticos C 5 tais como ácido tíglico ou 2-metil-butanôico. - Ornitina está na origem do anel pirrolidínico do núcleo tropano. 3  - O acetato (na forma de acetoacetil coenzima A ou malonil coenzima A) contribui com átomos de carbono adicionais necessários para construir o anel piperidínico do núcleo tropano. 4.1. Formação do núcleo tropano Ornitina, o precursor do núcleo tropano, é rapidamente descarboxilada para putrecina, a qual é em seguida metilada para N-metilputrescina. A oxidação de N-metilputrescina leva a 4-metilaminobutanal, o qual é subseqüentemente ciclizado ao sal N-metil- 1-pirrolineo. Em seguida, ocorre a formação do anel piperidínico por condensação com acetoacetato e ciclização para tropinona via Reação de Manich. O passo final é a redução da cetona para formar o tropanol. Todos os passos da formação podem ser vistos na figura abaixo. 4.2. Formação do ácido trópico O precursor desse composto é a fenilalanina. Técnicas com carbonos marcados, revelam que ocorre uma migração do grupo carboxílico de C-2 para C-3 com retenção de configuração, no entanto, o mecanismo dessa reação ainda permanece inexplicado. Se sabe que o acido fenil-lactico é um intermediário obrigatório. 5. Ocorrência e quimiotaxonomia Alcalóides tropânicos isolados de várias espécies das famílias Convolvulaceae, Dioscoreaceae, Erythroxylaceae, e Solanaceae, exibem a 4 mesma estrutura básica. Todos são ésteres de ácidos orgânicos (atrópico, benzôico, isovalérico, d--metilbutírico, tíglico, trópico, truxílico e verátrico) combinados com uma série de hidraminas bicíclicas (metilecgonina, nortropina, pseudotropina, escopina, tropina e outros). Esses alcalóides estão presentes em cerca de 20 dos 85 gêneros da família Solanaceae, destacando-se Atropa, Datura, Duboisia, Mandragora e Scopolia, sendo encontrados porém em menor número nas famílias Erythroxylaceae, Convolvulaceae e Dioscoreaceae. Todas as espécies possuem misturas de alcalóides tropânicos, principalmente com hiosciamina e escopolamina, nas folhas e sementes, enquanto que as folhas e raízes apresentam misturas mais complexas de ésteres tropínicos e de outros derivados tropânicos. Hyoscyamus niger L. é oficial em muitos países e conhecida a muito como espécie que contem hiosciamina e escopolamina. H. muticus L. que contém um teor maior de hiosciamina e tetrametilputrescina também é usada farmaceuticamente. Todas as espécies estudadas do gênero contem hiosciamina e escopolamina em folhas e sementes. A cocaína pode ser encontrada nas folhas de Erythroxylon coca Lam. e nas variedades domesticadas como a var. spruceanum Bruck, também conhecida como coca do Peru ou coca de Java e em E. novogranatense (Morris) Hieron var. truxillense chamada de coca da Colômbia (coca- truxilo). 6. Propriedades físico-químicas Dentre os mais importantes alcalóides tropânicos, devem ser destacados os compostos da família Solanaceae. Dentre estes, temos como principais a hiosciamina e a escopolamina. A hiosciamina é o composto levógiro formado a partir do ácido (-)-trópico. A Atropina é o composto racêmico, isto é, (RS)-hiosciamina, o qual parece não existir na planta fresca. Aparentemente, a mesma se forma durante os processos de colheita, secagem e principalmente de extração. Embora possa ser obtida por síntese, a atropina ainda se obtém de fontes naturais. Na forma de base livre, é obtida como cristais incolores e apresenta baixa solubilidade em água e boa solubilidade em clorofórmio e etanol. A forma de sulfato é a mais utilizada quando se necessita de solubilidade em veículos aquosos. A escopolamina é o estereoisômero levorotatório, isto é, (S)-(-)- escopolamina (hioscina); em meio alcalino ocorre a racemização, resultando na mistura denominada atroscina. Na forma de base livre é um líquido viscoso solúvel em água. Forma um mono-hidrato cristalino, de ponto de fusão 59 oC. utilizada também na forma de bromidrato e butilbrometo. 5  Nas folhas de coca pode ser encontrado um outro grupo de alcalóides considerado exclusivo para as mesmas. Este grupo é formado por 3 tipos básicos de compostos. a- Derivados da ecgonina: cocaína, cinamoilcocaína e a cocamina (- e -truxilina). b- Derivados da tropina: tropacocaína e valerina, os quais se diferenciam dos anteriores pela ausência da carboxila em C-2 e posição  da hidroxila. c- Derivados da higrina: higrolina e cushohigrina, caracterizados pelo N-metil-pirrolidina monocíclico. Do ponto de vista comercial, somente os derivados da ecgonina são importantes. A composição da mistura de alcalóides nas folhas varia de acordo com a variedade da planta e o estágio de desenvolvimento das folhas. A cocaína não pode ser obtida diretamente das folhas de coca, devido à dificuldade de separação da cinamoilcocaína e cocamina. As bases extraídas são hidrolisadas a ecgonina, a qual é transformada por síntese parcial em cocaína, através de esterificação com metanol, seguida de benzoilação do intermediário (éster metílico da ecgonina). O sal mais utilizado é o cloridrato, obtido como um pó cristalino branco, inodoro, de sabor amargo e acre, seguido de uma ação anestésica sobre a língua. 7. Extração e caracterização Os alcalóides tropânicos comportam-se de forma semelhante à maioria dos alcalóides. Seus sais (forma natural presente na planta) são solúveis em água e suas bases livres em solventes orgânicos. Ao se usar a marcha de alcalóides, deve-se evitar o uso de bases fortes, pois, pode acontecer a hidrólise dos ésteres (atropina, cocaína) ou ainda promover racemização como hiosciamina para atropina. Os reagentes gerais para alcalóides (Dragendorff, Mayer, Bertrand e Bouchardat) funcionam bem com os tropânicos O teste mais utilizado para cocaína é a reação de coloração com uma solução de tiocianato de potássio a 2% em glicerina-água. Em caso positivo esse teste desenvolve uma coloração azul. Pesquisa e indústria utilizam hoje em dia métodos cromatográficos para a detecção destes compostos. Os métodos mais utilizados são CCD e CLAE acoplada a espectrometria de massas. 6  Existem ainda métodos biológicos para detecção de alcalóides tropânicos. No entanto, estes são pouco utilizados na indústria farmacêutica. Baseando-se na propriedade de midríase, injeta-se uma pequena quantidade da droga em um camundongo. Doses mínimas de atropina (0,002 mg) injetada subcutaneamente em camundongos, provocam a dilatação da pupila. 8. Atividades farmacológicas e biológicas Os alcalóides da beladona são absorvidos rapidamente a partir do trato gastrointestinal. Aplicados topicamente nas mucosas, penetram na corrente sangüínea. Tem limitada absorção pela pele. A maior parte da atropina é excretada intacta na urina e fezes nas primeiras 12 horas após sua administração. No entanto, os efeitos oculares podem persistir por alguns dias. As ações antimuscarínica da atropina e da escopolamina variam quantitativamente. A escopolamina tem ação mais potente sobre a íris, o corpo ciliar e certas glândulas secretoras (salivares, brônquicas e sudoríparas), sendo a atropina mais potente no coração, nos intestinos e músculos bronquiolares, além de ter ação mais prolongada. O fator diferenciador principal nesses dois compostos é o fato de que a escopolamina causa depressão no SNC, enquanto que a atropina, em doses usadas clinicamente não causa esse efeito e portanto torna-se a droga de escolha. Um dos efeitos mais conhecidos das substâncias atropínicas é seu efeito na dilatação da pupila (midríase) e paralisador da acomodação visual (cicloplegia). A ingestão deliberada ou acidental de alcalóides da beladona é uma das principais causas de intoxicação com medicamentos, plantas ou extrativos vegetais. Intoxicações podem ocorrer após a ingestão deliberada, para efeitos alucinogênicos, de medicamentos para asma brônquica, que contenham beladona. Existem casos de intoxicações graves em crianças que ingerem sementes de plantas que contêm alcalóides tropânicos. No Brasil os acidentes ocorrem especialmente com espécies dos gêneros Datura e Brugmansia. Os efeitos farmacológicos da cocaína serão descritos em drogas vegetais clássicas. 9. Emprego farmacêutico Medicamentos contendo alcalóides tropânicos são utilizados para diminuição de cólicas nos ureteres provocadas por cálculos renais. São 7 usados também para combater os espasmos brônquicos nas crises de asma brônquica, nos espasmos do trato gastrointestinal e em hipersecreção gástrica. Estes compostos tem uso também como anestésicos locais, devido a sua ação dessensibilizando os terminais nervosos. Um outro uso importante é como antídoto em envenenamentos por inibidores da colinesterase, como por exemplo, inseticidas organofosforados e carbamatos. Bromidrato de escopolamina e sulfato de atropina são sais solúveis, usados como por via oral, parenteral ou na forma de solução oftálmica. A cocaína é usada terapeuticamente apenas como anestésico local. 10. Drogas vegetais clássicas 10.1. Beladona Nome científico: Atropa belladonna L. Família botânica: Solanaceae Parte usada: Folhas e sumidades floridas A beladona já era provavelmente conhecida desde os tempos antigos, no entanto relatos exatos sobre a droga só aparecem no início do século XVI. As folhas foram introduzidas na London Pharmacopeia de 1809. O nome Atropa deriva de uma das parcas da mitologia grega, a qual era encarregada de interromper o “fio da vida” e a designação popular belladonna, deriva da Itália, onde as mulheres utilizavam o sumo dos frutos que dilatavam suas pupilas e as tornavam “mais bonitas”. Folhas de beladona são utilizadas principalmente para preparações internas, pela ação antiespasmódica, em cólicas do trato gastrintestinal e nos canais biliares e para diminuir as secreções. As preparações de raízes são de preferência utilizadas externamente. Dados químicos As folhas de A. belladonna L. contêm em média 0,3 a 0,5 % de alcalóides, sendo o principal a (-)-hiosciamina. Pequena quantidade de bases voláteis como nicotina, piridina e N-metilpirrolina estão presentes, bem como glicosídeos flavônicos e as cumarinas escopoletina e escopolina. A relação hiosciamina-escopolamina é de 20:1, fator diferenciador entre essa espécie e estramônio e meimendro, que são mais ricos em escopolamina. As raízes contêm de 0,4 a 0,8 % de alcalóides. Dados farmacológicos e toxicológicos A droga, tanto partes aéreas como raiz, tem ação antiespasmódica sobre a musculatura lisa do TGI, vesícula biliar e bexiga, 8 além de diminuir as secreções. Em doses elevadas é estimulante do SNC, podendo induzir o indivíduo ao coma profundo. A beladona é conhecida como uma espécie altamente tóxica, tendo sido utilizada como veneno desde os tempos antigos. Todas as partes do vegetal devem ser consideradas tóxicas, no entanto, seu fruto preto, de sabor doce, é responsável pela maioria dos casos de intoxicação, principalmente em crianças, nas quais, 3 a 4 frutos já podem ser considerados letais. A intoxicação ocorre com secura da boca e da pele, hipertermia, dilatação das pupilas e dificuldade de visão, sede e dificuldade de deglutição, taquicardia, agitação, dor de cabeça, estado de excitação, descoordenação muscular, apatia, alucinações e perda de consciência. 10.2. Coca Nome científico: Erythroxylon coca Lam. e E. novogranatense (Morris) Hieron var. truxillense Família botânica: Erythroxylaceae Parte usada: Folhas A espécie é um arbusto de aproximadamente 2 metros de altura, nativo da região Andina. A coca tem longa tradição de uso indígena, inclusive com utilização religiosa na cultura dos Incas. Os espanhóis cedo aprenderam as propriedades da coca e por razões “econômicas” disseminaram seu uso entre os trabalhadores indígenas do Peru e Bolívia. A sua importância está relacionada com a presença de cocaína, a qual foi isolada pela primeira vez por Niemann em 1860. O uso clínico da cocaína na Europa foi iniciado por Sigmund Freud e Karl Koller durante a segunda metade do século XIX. Até 1904, quando seu uso foi definitivamente proibido, algumas bebidas continham cocaína em sua composição – Coca-cola. Existem mais de 200 espécies de Erythroxylon, mas somente E. coca e E. novogranatense var. truxillense contêm quantidades consideráveis de cocaína. Essas espécies e variedades são cultivadas legal e ilegalmente no Peru, Colômbia, Bolívia e Indonésia para a obtenção de cocaína e para o uso das folhas como complemento alimentar. Dados químicos A espécie E. coca contem de o,2 a 0,8 5 de alcalóides, sendo 90 5 cocaína. Esses alcalóides podem ser divididos em 3, somente a ecgonina possui importância comercial. O método de extração da cocaína praticada pelos produtores ilegais da mesma, seguem um procedimento parecido com o método clássico de 9 extração de alcalóides, adaptado para as condições rudimentares onde esses processos são realizados. Inicialmente obtém-se a pasta de coca, a qual por métodos de purificação levam à cocaína pura, que normalmente é adulterada (adição de ácido salicílico, pó de mármore, etc.) para aumento do rendimento. Dados farmacológicos A cocaína é absorvida por todas as membranas e mucosas. Sua meia vida plasmática é de aproximadamente 1 hora. Aplicada localmente, bloqueia o início da condução do impulso nervoso. Sua atividade começa com sensações de euforia e bem estar. Após pequenas doses, a atividade motora é bem coordenada; com o aumento da dose podem ocorrer tremores e crises convulsivas. Os centros vasomotor e do vômito podem também participar da estimulçao e provocar emese. Dose de 50 mg de cocaína já provocam alucinações. A estimulação central é seguida por depressão. Os centros medulares vitais são deprimidos, resultando em morte por insuficiência respiratória. Referências bibliográficas Bruneton, J. (1995) em Pharmacognosy, Phytochemistry and Medicinal Plants Pgs 643-674. Intercept Ltd., London, England. Bacchi, E.M. (2000) em Farmacognosia, da planta ao medicamento. (2a Ed.) Capítulo 30, Pgs 657-677. Editora da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC. 10