AE Dyslipidämien Einführung PDF

Dyslipidämien - Einführung Vorlesung AE – ERB23 Dr. Steffen Theobald ▶ Bachelorstudiengang Berner Fachhochschule | Ernährung Haute écoleund t Diätetik bernoise | Bern University of Applied Sciences...

Dyslipidämien - Einführung Vorlesung AE – ERB23 Dr. Steffen Theobald ▶ Bachelorstudiengang Berner Fachhochschule | Ernährung Haute écoleund t Diätetik bernoise | Bern University of Applied Sciences spécialisée  Lernziele ▶ Die Studierenden ▶ kennen Faktoren, die das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen können ▶ kennen Handlungsfelder für die Primärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) ▶ kennen den physiologischen Stoffwechsel der Lipoproteine und können dessen 3-teiligen Ablauf beschreiben ▶ kennen die daran beteiligten Lipoproteine, deren Aufbau, Entstehungsort und Aufgaben im Stoffwechsel ▶ kennen die wichtigsten Apolipoproteine und Ihre Bedeutung als Laborparameter ▶ können die Entstehung der Atherosklerose im Kontext eines gestörten Stoffwechsels in groben Zügen beschreiben ▶ kennen Referenzwerte für Gesunde von häufig gemessenen Blutlipiden ▶ können den Zusammenhang zwischen verschiedenen Lipoproteinen und dem CVD-Risiko beschreiben Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 2 Videolinks Vor-/ Nachbereitungsaufträge (Nr. 3 und 4 sind fakultativ) ▶ 1. Lipoproteinstoffwechsel in Kürze (Dauer: 14 min.) ▶ https://www.youtube.com/watch?app=desktop&v=nKkkpNiOAiY ▶ 2. „Die Cholesterin-Lüge – kritische Doku zum Pro und Contra medikamentöser Therapien von Dyslipidämien https://www.youtube.com/watch?v=eSeFbfTIHyQ&t=290s ▶ (Dauer: 43min.) ▶ 3. Ausführliche Version zum Lipopoteinstoffwechsel und zum Verständnis der Funktion der Apolipoproteine (Dauer: 1h 03 min.) ▶ https://www.youtube.com/watch?v=wQY0xpwqPfQ Weiteres nützliches Video ▶ 4. Lipidsenkende Pharmaka: Wirkungsweise und mögl. Nebenwirkungen (Dauer: 14 min.) 3 https://www.youtube.com/watch?v=Of1Aewx-zRM Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences ▶ Welche Faktoren beeinflussen das kardiovaskuläre Risiko? ▶ Unter anderem… ▶ Blutdruck ▶ Glucose-Insulin-Homöostase ▶ Lipoprotein-Konzentrationen und –integrität ▶ Entzündungen ▶ Endothelfunktion und -integrität ▶ Leberfunktion ▶ Adipozyten-Stoffwechsel ▶ Herzfunktion ▶ Energieverbrauch ▶ Metabolische Parameter der Gewichtsregulation ▶ Viszerales Fettgewebe ▶ Mikrobiota? ▶ … Mozaffarian Berner D. (2016):| Haute Fachhochschule Circulation. école Jan 12;133(2):187-225. spécialisée doi:University bernoise | Bern 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018585 of Applied Sciences 4 Handlungsfelder für die Primärprävention von CVD Guideline des American College of Cardiology (ACC) und der American Heart Association (AHA) ▶ Adipositas ▶ Typ-2-Diabetes mellitus ▶ Ernährung ▶ Gewichtsreduktion ▶ Körperliche Aktivität ▶ Tabakkonsum ▶ ASS-Einnahme ▶ Jeder Einzelbaustein leistet evidenzbasiert seinen Beitrag zur Risikosenkung ▶ Voraussetzungen für eine erfolgreiche Umsetzung der Handlungsfelder ▶ 10-Jahres-Risiko-Screening (empfohlen für 40-75-Jährige) (Übung dazu folgt) ▶ interprofessionelle Betreuung Jain A (2019): JAMA. Oct 4:1-3. doi: 10.1001/jama.2019.15915 Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 5 Repetition: Wie werden Lipide im Körper aufgenommen und verteilt? Der Lipoproteinstoffwechsel Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 6 Was ist ein Lipoprotein? ▶ Aggregat/Partikel/Zusammenschluss (kein Molekül!) aus verschiedenen Molekülen (versch. Lipiden und Proteinen) ▶ Beispiel: LDL-Partikel Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 7 Nelson DL 2005: Lehninger - Biochemie, S. 871, Spektrum Durchmesser und Dichte der Lipoproteine 100 Å= 10 nm Champe et al.:Lippincott‘s Illustrated Reviews Biochemistry. 4th ed. 2008 Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 8 Arten, Dichten, Grössen und Zusammensetzungen von Lipoproteinen ▶ Chylomikronen ▶ VLDL= very low density Lp ▶ IDL= intermediate density Lp ▶ LDL= low density Lp ▶ sdLDL= small dense= kleine dichte LDL ▶ HDL= high density Lp ▶ Lp(a)= Lipoprotein a Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 9 Nelson DL 2005: Lehninger - Biochemie, S. 871, Spektrum Der Lipidtransport in drei Teilen 1. Exogener Lipidabbauweg - Transport der Nahrungslipide (via Lymphe, Ductus thoracicus) vom Darm (als Chylomikronen) zu den Körpergeweben und von dort zurück zur Leber (als Chylomikronen-Remnants) 2. Endogener Lipidabbauweg - Verstoffwechselung von hepatischen Lipoproteinen (VLDL→ IDL→ LDL) 3. Cholesterinrücktransportsystem - Cholesterin aus den Körperzellen wird zurück in die Leber transportiert (HDL) Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences Die drei Wege in der Übersicht (siehe auch nächste Folie) Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 11  Cholesterin- Rücktransport Exogener Weg Endogener Weg Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 12 Exogener Weg= Transport von Lipiden als Chylomikronen in die Peripherie Legende: TAG= Triacylglycerine CE= Cholesterinester C= Cholesterin CM= Chylomikron Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 13 Champe et al. Lippincott‘s Illustrated Reviews Biochemistry., 4th ed. 2008 Endogener Weg: Die Leber als Verteiler von TAG und Chol. Champe et al. Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 14 Lippincott‘s Illustrated Reviews Biochemistry. 4th ed. 2008 Aufgabe des LDL: Versorgung der peripheren Zellen mit Cholesterin ▶ LDL gelangt mithilfe des LDL-Rezeptors in die Zellen und lädt dort das Cholesterin ab ▶ Cholesterin ist lebenswichtig! ▶ Baustein von Zellmembranen ▶ Bildung von Gallensäuren (Cholsäure, Cheno-Desoxycholsäure) ▶ Bildung von Steroidhormonen ▶ Sexualhormone (z.B. Östrogene, Gestagene, Testosteron) ▶ Nebennierenrindenhormone (Cortisol, Aldosteron) ▶ Vorstufe des Vitamin D (7-Dehydrocholesterin) ▶ Cholesterin hemmt in der Zelle die HMG-CoA-Reduktase*, das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese (neg. Feedback) ▶ Ein Teil wird in die Speicherform= Cholesterinester überführt ▶ Cholesterin reduziert Anzahl LDL-Rezeptoren der Zelle → Zelle schützt sich so vor Cholesterinüberladung ▶ CAVE: Ab einem Cholesterinspiegel von 5.2mmol/l (200 mg/dl) sind die LDL-Rezeptoren gesättigt, dann dominiert der Scavenger-Pathway (s.u.) * HMG-CoA-Reduktase= 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences  Das HDL als Cholesterin-Rücktransporter ▶ HDL werden vom Darm und von der Leber gebildet ▶ HDL nimmt Cholesterin aus den Zellen (periphere Gewebe und Gefässwände) auf ▶ HDL gibt Cholesterin an VLDL ab, bekommt dafür TG von VLDL Champe et al. Lippincott‘s Illustrated Reviews Biochemistry. 4th ed. 2008 ▶ Leber nimmt die triglyceridreichen HDL auf und baut diese ab HTGL =LCAT =LCAT LCAT= Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase: verestert Cholesterin zu C-Ester, ist besser transportabel in HDL (lipophiler) 1-Lyso-Phosphatidyl-Cholin= Lecithin mit einer abgespaltenen Fettsäure Berner CETP= Fachhochschule | Haute école spécialisée Cholesterin-Ester-Transferprotein, bernoise | Bern University of Applied Sciences PC=Phosphatidylcholin=Lecithin 16 HTGL= Hepatische Triglycerid-Lipase= ermöglicht die Aufnahme von HDL2 in die Leber Arten, Vorkommen und Funktionen der Apolipoproteine Molekülmasse Haupt- Apolipoprotein Vorkommen Funktion (kDa) Syntheseort ApoA-I 29 HDL, Chylomikronen Leber, Dünndarm Aktivator der LCAT Strukturelement, ApoA-II 17,4 Chylomikronen, HDL Dünndarm Aktivator der hepatisch. TG-Lipase ApoA-IV 39 Chylomikronen, HDL Leber Aktivator der LCAT 300 bis 800 unbekannt, Apo(a) Lp(a) Leber (genetisch bedingt) Risikofaktor für KHK Chylomikronen, Chylo- Chylomikronen-/ ApoB-48 260 Dünndarm Remnants (-Remnant-) Struktur Ligand für die zelluläre Aufnahme ApoB-100 550 VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Leber (ApoB-100 Rezeptor) (Endozytose über LDL-Rezeptor) HDL, Chylomikronen, ApoC-I 7 Leber Aktivator der LCAT, VLDL Chylomikronen, Leber, Muskel, Aktivator der ApoC-II 9 -Remnants, VLDL, HDL Fettzelle Lipoproteinlipase Chylomikronen, Inhibitor der ApoC-III 9 Leber -Remnants, VLDL, HDL Lipoproteinlipase Aktivator der LCAT, ApoD 33 HDL Leber Strukturelement Ligand für die Chylomikronen, Leber, zelluläre Aufnahme ApoE 35 -Remnants, VLDL, IDL, Makrophagen (Endozytose über HDL ApoE-Rezeptor) LCAT= Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase: katalysiert die Veresterung von Cholesterin mit einer Fettsäure zum Berner Fachhochschule erleichterten Einbau in| Haute HDL. école LCATspécialisée bernoise befindet sich auf |HDL, Bern University of Applied Chylomikronen undSciences VLDL („Cholesterinfänger“) 17 Mod. nach Nelson DL 2005: Lehninger - Biochemie, S. 872, Spektrum - https://de.wikipedia.org/wiki/Apolipoproteine Klinische Relevanz von Dyslipidämien als ein CVD-Risikofaktor Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 18 Wie entsteht Atherosklerose? ▶ Atherosklerose ist ein kontinuierliches Geschehen – von Geburt an! Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 19 Bildquelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Atherosklerose#/media/Datei:Endothelial_dysfunction_Atherosclerosis.png 19 Atherosklerose ist multifaktoriell! ▶ An der Initiation beteiligte Faktoren (Auswahl) ▶ Schädigung der Gefässwand (Endothel) durch ▶ Hypertonie ▶ Bakterien-, Virentoxine ▶ Freie Radikale ▶ Umwelttoxine (v.a. Tabakrauch) ▶ Endotheliale Dysfunktion= Ungleichgewicht von vasodilatatorischen und –konstriktorischen Faktoren (u.a. Stickstoffmonoxid (NO)) ▶ Am Fortschreiten beteiligte Faktoren (Auswahl) ▶ Insulinresistenz, Diabetes (unterhält gestörten Lipidstoffwechsel) ▶ Adipositas (Adipozyten bilden Entzündungsmediatoren) ▶ Fettleber(entzündung) NASH* – Leber kann nicht mehr genügend Cholesterin von HDL und LDL aufnehmen ▶ LDL-C bzw. oxidiertes LDL-C 1 ▶ setzt Entzündungsreaktionen in Gang ▶ aktiviert das angeborene und erworbene Immunsystem Berner Fachhochschule 1 Rhoads RP (2018): |Crit Haute Revécole spécialisée Immunol. bernoise | Bern University of Applied *NASH= 38(4):333-342 SciencesNon-alcoholic fatty liver disease 20 Der fatale „Scavenger“-Pathway* ▶ Neben dem LDL-Rezeptor haben viele Zelltypen einen Scavenger-Rezeptor ▶ Der Scavenger-Rezeptor wird aktiviert, wenn die LDL-Rezeptoren mit LDL- Partikeln gesättigt sind ▶ Makrophagen nehmen über den Scavenger-Rezeptor unlimiert oxidiertes LDL (ox. Fettsäuren und ox. Cholesterin) auf und lösen in Gefässwänden eine Entzündungs- und Immunkaskade aus ▶ Makrophagen degenerieren zu Schaumzellen ▶ Die geschädigte Gefässwand wird mit fibröser Deckplatte „repariert“ (Plaque) ▶ Reisst ein arteriosklerotischer Plaque ab, kann ein Gefässverschluss resultieren Nature Reviews Cardiology 6, 399-409 (June 2009) Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 21 * Scavenger= Aasfresser, „Müllverwerter“, Aufsammler und -verwerter Atherosklerotische Plaque Rassow J (2012): Biochemie – Duale Reihe, 3. Aufl., S. 714, Thieme Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 22  Insulinresistenz als weiterer Risikofaktor ▶ Normaler Stoffwechsel ▶ Niedrige Blut-Glc-Konzentration ▶ → Adrenalin- und Glucagonausschüttung ▶ → Aktivierung der Adenylatcyclase im Fettgewebe ▶ →Aktivierung der hormonsensitiven Triacylglycerin-Lipase ▶ → Hydrolyse der Esterbindung der TG ▶ → TG-Abgabe ins Blut, gebunden an Albumin ▶ Lipide stehen als „Brennstoff“ zur Verfügung ▶ Bei Insulinresistenz: ▶ Blut-Glc  ▶ Insulin  ▶ O.g. Weg wird gehemmt ▶ Fett wird nicht mobilisiert ▶ Adipositas  Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences Nelson DL 2005: Lehninger - Biochemie, 3. Aufl., S. 649, Spektrum 23 S. 561 23 Dyslipidämie als ein Risikofaktor für Herzinfarkt Yusuf S (2004) Lancet Sep 11-17;364(9438):937-52. INTERHEART-Study ApoB/ApoA1 Ratio= Verhältnis dreier Lipoproteine, die in Chylomikronen (Apo B48), LDL (Apo B100) bzw. HDL (Apo A1) vorkommen Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 24 PAR= Population attributable Risk= Proz. Risikosenkung/erhöhung in der Bevölkerung unter Berücksichtigung der Krankheitshäufigkeit, INTERHEART-Study, 15152 cases and 14820 controls Labordiagnostik einer Dyslipidämie Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 25 Diagnostik einer Dyslipidämie – was wird gemessen, was sollte gemessen werden? Im Standardlabor Besser wären bereits im (genannt kleines „Chemogramm“) Standardlabor ▶ Gesamt-Cholesterin ▶ Gesamt-Cholesterin ▶ HDL ▶ HDL ▶ LDL (gemessen oder berechnet*) ▶ LDL (gemessen) ▶ Triglyceride (= „Neutralfette“) ▶ Triglyceride ▶ ggf. LDL/HDL-Quotient PLUS ▶ Apo B (ggf. Apo A-1) ggf. Non-HDL= ▶ Kleine dichte LDL (sd-LDL) ! Gesamt-Cholesterin minus HDL ▶ Lipoprotein (a)! (erfasst LDL, VLDL, (IDL) + Lp(a)) *LDL-Berechnung erfolgt nach der „Friedewaldformel“: LDL [mg/dl] = Gesamtcholesterin[mg/dl] – HDL[mg/dl] – Triglyzeride[mg/dl]/5. Cave: gültig nur bei TG < 400 mg/dl) LDL [mmol/l]= Gesamtcholesterin[mmol/l] – HDL[mmol/l] – Triglyzeride [mmol/l]/2.2. Cave: nur bei TG < 6.4 mmol/l Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 26 Warum besser Apolipoprotein B statt Lipid-Fraktionen (LDL, HDL) messen? ▶ 1. weil auf jedem atherogenen Lipoprotein genau ein Apo B-Molekül sitzt und damit ALLE atherogenen Lipoproteinpartikel erfasst werden (siehe Bild) 1 ▶ 2. weil nicht die LDL oder VLDL--Konzentration (= Laborwert), sondern die Anzahl an atherogenen Partikeln für das CVD-Risiko entscheidend ist. Je mehr Partikel vorhanden, desto mehr können in die Gefässwand eindringen 1 ▶ 3. Apo B ist geg. LDL-C der bessere Prädiktor für die Primärprävention und der einzig valide für die Sekundärprävention von Herzinfarkten 2 sdLDL Berner Fachhochschule | Haute école spécialisée bernoise | Bern University of Applied Sciences 27 1 Glavinovic T (2022): J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e025858. doi: 10.1161/JAHA.122.025858. 2 Marston NA (2022): JAMA Cardiol. 2022 Mar 1;7(3):250-256. doi: 10.1001/jamacardio.2021.5083. Small dense LDL (sdLDL)= kleine dichte LDL und CVD-Risiko ▶ Kleine dichte LDL sind ein unabhängiger Risikofaktor für KHK, werden aber normalerweise nicht gemessen (Spezialanalytik) ▶ Ergebnisse der ARIC-Studie (n=11´419): ▶ Risiko für CHD in der höchsten vs. niedrigsten Quartile des sdLDL-C im Gesamtkollektiv: ▶ HR: 1.51(95% CI: 1.21-1.88)= um 51 % erhöht ▶ CAVE: Bei Personen mit normalem LDL-C (