Devenir du médicament dans l'organisme PDF

Devenir du médicament dans l'organisme : I-Introduction : étapes du devenir du médicament dans l'organisme Pharmacologie : « Science qui étudie les interactions de toute substance et de tout système biologique dans le but d'applications thérapeutiques ou d'une meilleure compréhension de la physi...

Devenir du médicament dans l'organisme : I-Introduction : étapes du devenir du médicament dans l'organisme Pharmacologie : « Science qui étudie les interactions de toute substance et de tout système biologique dans le but d'applications thérapeutiques ou d'une meilleure compréhension de la physiologie normale ou pathologique » Pharmacocinétique : « Effet de l'organisme sur le médicament : ensemble des réactions que l'organisme fait subir au médicament après son administration » Pharmocodynamie : « Effet du médicament sur l'organisme » ADME A : absorption D : distribution M : métabolisme E : élimination II-Absorption 1.Définitions Absorption : processus de passage du médicament du lieu d'absorption jusqu'à la circulation générale Les phases ADME ne sont pas obligatoires  Il faut que le médicament traverse des cellules donc qu'il traverse les membranes biologiques de chaque de le cellule. Et il doit également subir l'effet de premier passage pour aller dans le sang. Le passage des membranes constituent une barrière physique : Il s'agit du passage au niveau des cellules (des entérocytes : cellules des intestins) Il faut qu'il traverse deux fois la membrane cytoplasmique pour entrer et sortir.  Pour le passage des membranes il y a deux solutions : -diffusion passive -transporteurs actifs La diffusion passive Selon le gradient de concentration jusqu'à l'équilibre Mécanisme le plus fréquent Ne consomme pas d'énergie Non saturable On va du côté le plus concentré vers celui qui est moins concentré Le médicament se dissout dans le suc (caractère hydrophile) puis dans la membrane (caractère lipophile) et se dissout dans la membrane (caractère hydrophile) Dépendant des propriétés physico-chimiques de la molécule : \- Taille \- Caractère lipophile ou hydrophile Liposoluble =\> mieux absorbé Lipophilie déterminée par me coefficient de partage huile/ eau \- Etat d'ionisation  Les formes ionisées ne passent pas Les formes neutres passent Les médicaments souvent des acides et bases faibles, ils peuvent être neutre donc ils passent L'état de ionisation dépend/en fonction du pH du milieu et du pka  Relation d'Henderson-Hasselbach Les transporteurs passifs Transporteurs actifs : protéine de la membrane qui vont faire entrer ou sortir le médicament de la cellule Les transporteurs ABC (ATP binding cassette transporters) : La P-glycoprotéine (P-gp) également appelée MDR1 (multidrug resistance 1) Les multidrug resistance-associated proteins (MRP ou ABCC) La breast cancer resistance protein (BCRP ou MXR pour mitoxantrone resistance ou ABCG2 pour placental ABC protein)  On trouve les transporteurs actifs (=protéines) dans différentes cellules et elles participent à plusieurs étapes Effet de premier passage On trouve l'effet de premier passage intestinal ou effet de premier passage hépatique. Mais il y a aussi l'effet de premier passage pulmonaire. Effet de premier passage : dégradation du principe actif au contact d'un organe. Souvent de manière enzymatique. Au niveau des intestins, les entérocytes contiennent des enzymes capables de dégrader le médicament. Il s'agit d'une réaction enzymatique.  Biodisponibilité : c'est fraction de la dose du médicament qui arrive jusqu'au plasma C'est un pourcentage Voie intraveineuse : biodisponibilité de 100% - Ce n'est pas le cas de la voie orale La voie intraveineuse c'est la référence. La vois extra vasculaire on peut prendre comme exemple la voie orale. On compare les aires sous la courbe. Dans ce cas la biodisponibilité est de 50%. - On ne peut pas mettre les mêmes doses par voie intraveineuse que par voie extravasculaire  Certains médicaments sont directement détruits quand ils absorbés par voie orale. 2\. Voie gastro-intestinal La voie gastro-intestinale dite voie « orale » -Avantages : facile, économique, facile à prendre pour le patient -Inconvénients : biodisponibilité de 0% pour certains médicaments (ils sont dégradés par cette voie), on ne peut pas le donner aux nourrissons (fausse route), personnes inconscientes, personnes dans le coma, personnes âgées (déglutir), dégradation dans l'estomac avec le pH gastrique par les enzymes de l'intestin I-médicament dans le tractus gastro-intestinal Passage dans l'intestin et l'estomac ESTOMAC : peu favorable pour l'absorption (pour la majorité des médicaments) Faible surface (1 m2) Epaisse muqueuse Faible vascularisation (0,2 L/min) pH très acide (exemple : aspirine sous forme neutre à ce pH) INTESTIN : très favorable pour l'absorption Surface/longueur élevée (200 m2, 4-5 m) pH 5 à 8 : favorise la forme non ionisée Forte vascularisation (1 L/min) Présence de villosités et capillaires lymphatiques Transporteurs actifs Bile, surfactant : accroît la solubilisation (le suc intestinal contient la bile qui elle-même contient le surfactant) Possibilité de dégradation et de séquestration (dans l'intestin ou l'estomac) Dégradation par : pH gastrique (pH 1,5-3) Enzymes digestives Flore intestinale Complexation Tétracycline + cations Fer + thé (tannins) Formation de complexe insoluble, les médicaments vont suivre le chemin jusqu'à la sortie : pas d'efficacité thérapeutique  II-passage par l'entérocyte Cytochrome : enzymes pour l'effet de premier passage  Les transporteurs actifs au niveau de l'entérocyte - Peut aller dans les deux sens III-Facteurs influençant l'absorption -État hépatique -débit sanguin -motilité intestinale -sels bilaires -pH gastrique -vitesse de vidange gastrique 1.pH gastrique  - Quand on augmente le pH, cela diminue l'absorption des acides faibles et augmentent l'absorption des bases faibles 2.vitesse de vidange gastrique Diminuée par : Anticholinergiques Antidépresseurs tricycliques Morpiniques Emotion Douleur Exercice physique intense Repas chauds ou riches en lipides Alcool en prise unique Sujet âgé Nouveau-né\... Augmentée par : Métoclopramide Bicarbonate de sodium Dompéridone Cholinomimétiques directs et anticholinestérase Cispramide Réserpine Alcool Une diminution de la vitesse de vidange gastrique présente des conséquences différentes sur l'absorption selon les produits 3.motilité intestinale La motilité intestinale peut être diminuée par : 4.sels biliaires 5.débit sanguin 6.état hépatique Si on a plus de foie, les médicaments ne sont pas absorbés et passent directement dans le sang 3\. Autres voies d'administration Voies : -peros (passe le tube digestif, le foie et après la circulation sanguine) -intraveineuse, sublinguale, sous cutanée : n'ont pas forcément d'effet e premier passage hépatique La voie sublinguale et buccale : absorption plus rapide La voie rectale :  2/3 : qui vont dans la circulation générale 1/3 : qui vont dans le foie La voie percutanée : Posé sur la peau : remue, patch Quand c'est liposoluble ça passe bien Il faut différencier l'effet local de l'effet systémique (passe dans le sang : patch de nicotine) La voie pulmonaire :  Les voies parentérales (=on traverse la peau) : -voie sous cutanée -voie intramusculaire -voie intraveineuse Les voies parentérales à effets locaux \- Voie intracardiaque \- Voie intra-artérielle (angiographie, artériographie) \- Voie intrarachidienne (LCR) \* Voie sous-arachnoïdienne (entre les vertèbres lombaires L2 et L4) \* Voie intrathécale (région lombosacrée en position assise) Injection dans les séreuses - Intrapleurale \- Intrapéritonéale \- Intra-articulaire Autres voies : muqueuses rhinopharyngées, oculaire,urétale ou vaginale IV\. Facteurs modifiant l'absorption 1.Lié au principe actif = au médicament en lui-même -**taille de la molécule **: on la définit avec le coefficient de diffusion. Coefficient grand : petite taille  Plus il est gros moins il est absorbé -**caractère lipophile ou hydrophile de la molécule** Liposoluble =\> mieux absorbé Lipophilie déterminée par le coefficient de partage huile/eau **-forme ionisé ou non de la molécule** Non polaire (= non chargées) Polaires toujours ionisés Polarisés en fonction du pH : diffusion si état neutre