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TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 UNIDAD 2: DETERMINACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE MARCAJE DE RADIOFÁRMACOS ÍNDICE 1. LOS RADIOFÁRMACOS 2. TIPOS DE RADIOFÁRMACOS 3. FORMAS FÍSICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS RADIOFARMACOS 4. B...

TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 UNIDAD 2: DETERMINACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE MARCAJE DE RADIOFÁRMACOS ÍNDICE 1. LOS RADIOFÁRMACOS 2. TIPOS DE RADIOFÁRMACOS 3. FORMAS FÍSICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS RADIOFARMACOS 4. BIODISTRIBUCIÓN Y MECANISMOS DE LOCALIZACIÓN DE LOS RADIOFARMACOS 5. PROCEDIMIENTOS GENERALES EN LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS 5.1. Protocolos normalizados de trabajo (PNT). o Procedimientos cerrados y abiertos. 5.2. Manipulación de líquidos radiactivos. 5.3. Procedimientos para la preparación de dosis individuales, en radiofármacos listos para su uso. 5.4. Procedimientos para la preparación de radiofármacos a partir de equipos reactivos. 5.5. Procedimientos para la preparación de radiofármacos de fabricación propia. 5.6. Procedimientos para la preparación de radiofármacos aerosoles o gases. 5.7. Procedimientos para la preparación de radiofármacos de administración oral. 5.8. Procedimientos para la preparación de radiofármacos basados en muestras sanguíneas autólogas. 5.9. Procedimientos para preparación de radiofármacos PET. 5.10. Procedimientos para la preparación de radiofármacos en una radiofarmacia distribuidora. 6. MARCAJE DE KITS FRÍOS 7. TÉCNICAS DE MARCAJE CELULAR 7.1. Marcaje de hematíes. 7.2. Marcaje de plaquetas. 7.3. Marcaje de leucocitos. 8. IDENTIFICACIÓN DE LOS RADIOFÁRMACOS 9. CONTROL DE CALIDAD 10. DISPENSACIÓN DEL RADIOFÁRMACO 1 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 1. LOS RADIOFÁRMACOS Como ya sabemos, un radiofármaco es un compuesto radiactivo usado para el diagnóstico y/o tratamiento deenfermedades humanas, cuya aplicación se realiza en los Servicios de Medicina Nuclear. Están formados por una sustancia que actúa como vehículo (fármaco) que aporta al radiofármaco la característica de dirigirse hacia un órgano o tejido concreto (diana) por el cual, debido a sus características fisicoquímicas y biológicas presenta una afinidad selectiva, incluso puede participar en la función fisiológica del mismo; y un isótopo radiactivo que aporta al radiofármaco la emisión de radiación, que servirá para el diagnóstico o terapéutico. La gran mayoría de los radiofármacos se usan con fines diagnósticos, y sólo uno pocos (entre 5- 10%), son utilizados con fines terapéuticos. Una serie de características definen a los radiofármacos, respecto de otros medicamentos “convencionales”: – Suelen ser de administración única. – Se usan generalmente en cantidades traza. – Principalmente se administran por vía intravenosa. – La mayoría carecen de efectos farmacológicos, no existiendo en estos casos una relación dosis-efecto. Pero algunos de ellos pueden presentar interacción farmacológica con medicamentos que esté recibiendo el paciente. – Tienen una vida media efectiva relativamente corta. – Emiten radiactividad, lo que hace que el paciente reciba una dosis de radiación inevitable tras su administración. Aunque, en los radiofármacos de uso terapéutico, el efecto de esta radiación es el objetivo deseado. – La composición de los radiofármacos varía con relativa rapidez en el tiempo, como consecuencia de su desintegración radiactiva. La mayoría de los radiofármacos han de ser preparados en el propio Servicio de Medicina Nuclear (Unidad de Radiofarmacia). 2. TIPOS DE RADIOFÁRMACOS Podemos clasificar los radiofármacos siguiendo diferentes criterios:  Atendiendo a su elaboración podemos describir cuatro tipos de radiofármacos: 1) Radiofármacos listos para su uso. Contienen radionúclidos con un periodo de semidesintegración suficientemente largo, que permite su distribución y comercialización en una forma preparada y lista para su uso. 2) Radiofármacos preparados a partir de productos semimanufacturados. Se forman al marcar equipos reactivos (kit fríos) con radionúclidos de semiperíodo corto que se obtienen de generadores. 3) Radiofármacos producidos inmediatamente antes de su administración. Estos radiofármacos contienen radionúclidos con un semiperiodo tan corto que el radiofármaco debe producirse inmediatamente antes de su administración al paciente. Aquí se incluyen los radiofármacos emisores de positrones, producidos en un ciclotrón y utilizados en la Tomografía de Emisión de Positrones (PET). 2 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 4) Radiofármacos preparados a partir de muestras del propio paciente (radiofármacos autólogos). Este grupo está constituido por células sanguíneas o proteínas plasmáticas del propio paciente, que tras ser marcados con un radionúclido se administran al mismo paciente del cual se han obtenido.  En función del radionúclido utilizado, básicamente podemos considerar dos grandes grupos de radiofármacos: Radiofármacos tecneciados y no tecneciados. 1) Radiofármacos tecneciados Son aquellos radiofármacos que incluyen en su estructura el isótopo radiactivo 99m Tc, que, gracias a sus características, es el radionúclido ideal para uso diagnóstico. Existen diversos radiofármacos tecneciados. Algunos de los más utilizados: 99m – Tc-Pertecnetato sódico (99mTcO4Na): utilizado en exploraciones del tiroides y en estudios de ventilación y permeabilidad pulmonar. – 99m Tc-HMPAO (99mTc-Hexametil-propilenamino-oxima) y 99mTc–ECD (99mTc-Etilcisteinato dímero): utilizados en neurología para estudios de perfusión cerebral. En el caso del 99mTc- HMPAO, se usa también para el marcaje de leucocitos en la localización de infecciones de origen desconocido, y en el diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal. – 99m Tc-DTPA (ácido dietilen-triamino pentacético): sus aplicaciones clínicas son la cisternografía isotópica, estudios de filtración glomerular, estudios de ventilación pulmonar y visualización de tumores renales. – 99m Tc–MIBI (99mTc-metoxiisobutilisonitrilo) y 99mTc-Tetrofosmina (99mTc-1,2-bis [bis(2etoxietil) fosfina] etano): utilizado en cardiología, para estudios de perfusión miocárdica, estudios de viabilidad cardiaca y estudios de función ventricular, en oncología para diagnóstico de carcinoma de mama, y en la gammagrafía de glándulas paratiroides. – 99m Tc-Difosfonatos: 99mTc-MDP (99mTc-Metilendifosfonato) y 99mTc-HMDP (99mTc- Hidroximetilendifosfonato): son complejos de fosfonatos marcados con 99mTc, que se unen a la hidroxiapatita del hueso, siendo sus aplicaciones las gammagrafías óseas, para el diagnóstico de las metástasis óseas, metástasis en tejidos blandos o en la enfermedad localmente avanzada. – 99m Tc-Isonitrilos en estudios del sistema vascular. – 99m Tc–Nanocoloides: son partículas de albúmina humana con un tamaño aproximado de 80 nm, que son fagocitadas por las células del SRE. Se aplican clínicamente en linfogammagrafía, para el estudio del drenaje linfático y la detección del ganglio centinela en cáncer de mama y melanoma. – Radiofármacos del sistema renal: 99mTc-MAG3 (99mTc-Betiatida) y 99mTc-DMSA (99mTc- ácido dimercaptosuccínico): el 99mTc -MAG3 se utiliza en el estudio de la función renal. Las aplicaciones del 99mTc-DMSA son los estudios de la morfología renal. 2) Radiofármacos no tecneciados Son aquellos radiofármacos que tienen en su estructura radionúclidos distintos al tecnecio, pudiendo tener aplicaciones tanto diagnósticas como terapéuticas. Algunos ejemplos serían: – Radiofármacos yodados, como el yoduro sódico (123I). – Radiofármacos con galio, como el citrato de galio (67Ga), para el diagnóstico de infecciones e inflamaciones. – Radiofármacos con talio, como el cloruro de talio (201Tl), empleado en gammagrafía de perfusión miocárdica. 3 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 – Radiofármacos con indio (111In), empleados para el marcaje celular, en el estudio de la cinética plaquetaria o en la detección de tumores neuroendocrinos. – Radiofármacos con cromo, como el cromato sódico (51Cr), para el marcaje celular de eritrocitos, en las eritrocinéticas y en determinaciones de volumen globular. – Otros radiofármacos de uso terapéutico, utilizan samario (153Sm) para el tratamiento del dolor óseo metastático, o el citrato de erbio (169Er) y el silicato de ytrio (90Y) empleados en la sinoviortesis radioisotópica. Conviene resaltar por su gran aplicación los siguientes radiofármacos no tecneciados: – 131 I-yoduro sódico (131INa). El 131I es un emisor tanto β, como γ, que suele administrarse por vía oral en forma de cápsula. Es captado por la glándula tiroidea, y gracias a su emisión β produce lesiones radiobiológicas irreversibles en tejido tiroideo, por lo que se emplea en el tratamiento del hipertiroidismo, del carcinoma residual de tiroides y de las metástasis tras tiroidectomía. – 123 I-ioflupano. Detecta la pérdida de terminaciones nerviosas empleándose en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson. Por último, dentro de los radiofármacos no tecneciados, conviene destacar, por su gran importancia y su cada vez mayor uso en medicina nuclear, los radiofármacos PET: Son radiofármacos que en su estructura contienen radioisótopos emisores de positrones (18F, 11 C, 13N, 15O), de periodo de semidesintegración muy corto. Son radiofármacos fisiológicos, pues son una combinación del radioisótopo más ácidos grasos, azúcares, proteínas y aminoácidos, de tal manera que son incorporados fácilmente en distintas rutas metabólicas del organismo. Se emplean en distintos campos, tales como neurología, cardiología y oncología. Uno de los radiofármacos PET más empleados en medicina nuclear es la 18F-FDG- (fluorodesoxiglucosa) en el estudio del metabolismo glucídico, y destinado a pruebas de detección de neoplasias. 3. FORMAS FÍSICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS RADIOFARMACOS Las vías de administración de los radiofármacos y la forma física en que se pueden presentar dependen del tipo de estudio para el que se van a utilizar. Pueden ser: – ADMINISTRACIÓN ORAL Generalmente en forma de soluciones o cápsulas de gelatina que al disolver en el estómago liberan el trazador, evitando la irradiación de la boca o el esófago. Ejemplos: 131I en forma de yoduro sódico y 57Co formando parte de la vitamina B12 4 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 – ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA Es la vía de administración más frecuente. Normalmente se realiza en la vena cubital derecha o en alguna vía que traiga el paciente. Se utiliza un catéter de calibre 20 y una llave de 3 vías. Se pueden administrar:  Soluciones verdaderas: Son mezclas homogéneas de una o más sustancias (soluto) disueltas en un medio disolvente (solvente). Las partículas del soluto son de tamaño molecular y se encuentran dispersas entre las moléculas del disolvente. Ejemplos: La mayoría de los radiofármacos se administran así. Destacamos el cloruro de 201Tl, el 131I en forma de yoduro sódico, 99mTc-MDP, 99mTc-DTPA, etc.  Soluciones coloidales: las partículas tienen un tamaño entre 0,0001 y 0,5 𝜇m. Ejemplo: 99m Tc sulfuro coloidal (SC).  Suspensiones: Se incluyen: – Microagregados de tamaño entre 0,5 y 1𝜇m (microagregados de 113m In) – Macroagregados de tamaño entre 1 y 50 𝜇m (99mTc-macroagregados de albúmina) – Microesferas formadas por partículas > 50 𝜇m (microesferas de albúmina 99m Tc)  Elementos celulares de la sangre: como los leucocitos marcados con quelatos del 111 In o con 99mTc-HMPAO, los 51Cr hematíes y las 111In plaquetas, etc. – ADMINISTRACIÓN INHALATORIA Esta vía de administración se utiliza fundamentalmente en los estudios de ventilación pulmonar realizados con gases radioactivos (133Xe, 85Kr), aerosoles (99mTc-DTPA) o más frecuentemente con partículas ultrafinas de carbono marcadas con 99mTc (Technegas®). 5 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 – ADMINISTRACIÓN INTRATECAL Se realiza por punción lumbar introduciendo un trocar en el espacio que separa la 3ª y la 4ª vértebras lumbares y administrando el radiofármaco en el espacio subaracnoideo. Solamente se utiliza en la cisternogammagrafía con 99mTc-DTPA o con 111In-DTPA. – ADMINISTRACIÓN SUBDÉRMICA E INTRADÉRMICA Esta vía es poco frecuente. Se utiliza como por ejemplo en la búsqueda del ganglio centinela con 99m Tc-nanocoloide y sonda Ɣ, y en la determinación de metástasis ganglionares de cánceres de mama y los melanomas. 6 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 4. BIODISTRIBUCIÓN Y MECANISMOS DE LOCALIZACIÓN DE LOS RADIOFARMACOS En general, los radiofármacos no suelen presentar acción farmacológica, por lo que su mecanismo de acción es en realidad un mecanismo de afinidad selectiva por el órgano diana, de forma que el diagnóstico de las patologías puede llevarse a cabo por: – La delimitación de áreas en un tejido u órgano donde la captación del radiofármaco está aumentada con respecto a un área de distribución homogénea. – La delimitación de áreas de un tejido u órgano donde la captación del radiofármaco se halla disminuida con respecto a un área de captación normal. – Mediante parámetros funcionales, determinando la llegada y la desaparición del radiofármaco del área de estudio. La BIODISTRIBUCIÓN DE LOS RADIOFÁRMACOS viene determinada por la fracción del radiofármaco que se distribuye por los diferentes tejidos (órgano diana y no diana), el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio, y las vías de eliminación. Mediante la dosis de radiofármaco administrada y su biodistribución se puede calcular la dosimetría interna de la radiación. Debido a la afinidad que presenten por un determinado órgano, tejido o función celular concreta, los radiofármacos tienden a acumularse en su órgano diana. Esta fijación se realiza por diversos MECANISMOS DE LOCALIZACIÓN: 1) Difunción simple. El radiofármaco atraviesa las membranas permeables a favor de un gradiente de concentración y se une a componentes celulares, concentrándose en una región especifica por difusión pasiva. No requiere aporte de energía. Ejemplos: Estudios de perfusión cerebral con 99mTc-ECD y 99mTc-HMPAO, que atraviesan la barrera hematoencefálica por difusión simple. 2) Difusión facilitada. El radiofármaco atraviesa las membranas a través de proteínas específicas ancladas en ellas (“canales transportadores”). No requiere de un aporte externo de energía. Dado que los canales transportadores son específicos para ciertas moléculas, para que un radiofármaco se localice por este mecanismo es necesario que su estructura química sea igual al de la molécula endógena, o muy parecida a ella. El ejemplo típico es la 18F-FDG (18F-2-fluoro-2desoxi-D-glucosa), un análogo de la glucosa, que ingresa a la mayoría de las células del organismo por difusión facilitada a través de los canales de glucosa. 7 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 3) Bloqueo capilar. Se produce con radiofármacos particulados de tamaño de partícula entre 10 y 90 µm de diámetro, que producen una microembolización de los capilares. En este mecanismo se basa la gammagrafía de perfusión pulmonar. Se administra una suspensión de microesferas o macroagregados de albúmina (MAA) con un tamaño superior al de los capilares pulmonares donde quedarán atrapadas. 4) Transporte activo. El radiofármaco es captado en contra de un gradiente de concentración, por ejemplo, el 131I como 131INa es captado por la glándula tiroides. Este mecanismo da información de la morfología y funcionalidad del órgano estudiado. 5) Secuestro celular. El bazo es el órgano encargado de retirar los eritrocitos alterados o dañados de la circulación. Inyectando eritrocitos marcados y sensibilizados con algún agente químico o con calor, éstos son retirados por el bazo obteniendo una imagen de este órgano. 8 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 6) Fagocitosis. Es el mecanismo de localización de las suspensiones coloidales, que presentan un tamaño de partícula del orden de 10-1.000 nm de diámetro, qué al ser administradas, son fagocitadas por las células del sistema retículo endotelial (las partículas más grandes son captadas por el bazo, las de tamaño medio por el hígado y las más pequeñas son captadas por la médula ósea.). Se emplea en exploraciones hepatoesplénicas. 7) Localización compartimental. La distribución espacial inicial del radiofármaco se restringe a un compartimiento definido, como puede ser el sistema circulatorio, líquido cefalorraquídeou otros, y se localiza específicamente en él. Tal es el caso de los hematíes marcados con 99m Tc. 8) Adsorción química. Cuando el radiofármaco se fija a la superficie de una estructura sólida como en el caso del 111In-plaquetas sobre la superficie de un trombo activo. 9) Reacción antígeno-anticuerpo. Involucra la utilización de anticuerpos marcados con un radionúclido, que se unen específicamente a una molécula de superficie del órgano blanco/lesión/tejido que se busca alcanzar. Un ejemplo es el 111In-antiCEA para localizar carcinoma colorectal. 9 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 10) Unión a receptores. Cuando el radiofármaco presenta alta afinidad por los sitios de unión de un determinado receptor. Como ejemplo el 111In-octeotrido para localizar tumores neuroendocrinos. 5. PROCEDIMIENTOS GENERALES QUE SE REALIZAN EN LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS A la hora de realizar la preparación de los radiofármacos en la Unidad de Radiofarmacia debemos considerar que, debido a su corto periodo de desintegración, se deben manipular inmediatamente antes de su administración al paciente. Es lo que se denomina preparación extemporánea de radiofármacos. En la preparación de radiofármacos se deben tener en cuenta las normas de Buena Preparación Farmacéutica, como en cualquier fabricación de medicamentos, y, además, dado que son productos radiactivos, las normas de protección radiológica. Ambas normas se reúnen en las denominadas Normas de Buena Preparación Radiofarmacéutica (BPR), que engloban a todas aquellas normas y procedimientos que nos permiten asegurar una adecuada y correcta fabricación de este tipo de fármacos. En la preparación extemporánea de radiofármacos, podemos considerar diversas situaciones en función del tipo de radiofármaco, lo que implicaría diferentes procedimientos de preparación: 5.1. PROTOCOLOS NORMALIZADOS DE TRABAJO (PNT) La preparación de radiofármacos se realizará según un protocolo o procedimiento normalizado de trabajo (PNT) específico para cada uno de ellos, redactados y firmados por el facultativo responsable de la Unidad de Radiofarmacia. Los PNT además, deben revisarse periódicamente. Cada procedimiento debe estar suficientemente probado antes de su puesta en vigor definitiva. Las instrucciones deben de estar redactadas en forma clara, con todas las etapas descritas en detalle, y realizables según los medios disponibles en la unidad. En líneas generales, se pueden agrupar en dos tipos de procedimientos: cerrados y abiertos.  Procedimiento cerrado: es aquel en el que un radiofármaco es preparado por la adición de ingredientes estériles, generalmente en forma líquida, a un envase cerrado estéril mediante un sistema que evite el contacto con la atmósfera.  Se preferirá la utilización de técnicas de manipulación y dispensación «cerradas» para ayudara reducir los riesgos de contaminación radiactiva bacteriológica. 10 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25  Por regla general los envases cerrados estériles utilizados en este tipo de procedimientos, son viales de vidrio cuyo interior está perfectamente aislado del aire exterior mediante un tapón de goma sellado con una corona selladora de aluminio.  La extracción de una disolución de una ampolla no sería un procedimiento cerrado, pero puede ser considerado como tal, si se realiza dentro de una cabina con ambiente estéril, si se realiza una sola extracción, y si el contenido es añadido inmediatamente a un envase cerrado.  Procedimiento abierto: es aquel en el que un ingrediente o un producto semiacabado está encontacto con la atmósfera en algún momento del proceso de preparación de un radiofármaco. El riesgo de contaminación asociado a la utilización de procedimientos abiertos es más elevado, tanto para los operadores como para los productos finales. Estos procedimientos deben evitarse,siempre que sea posible. Todas las operaciones necesarias para la preparación de radiofármacos inyectables mediante procedimientos abiertos se realizarán teniendo en cuenta todas las precauciones que se exigen para la fabricación de inyectables: – En cabina de seguridad biológica clase A, situada en una habitación limpia con aire filtrado. – Deberá disponerse de una habitación anexa en la que se realice el cambio de la ropa de trabajo del personal antes de entrar a la habitación limpia. Esta dependencia estará provista de un sistema de lavado de manos en el que se accione el grifo con el codo, rodilla o pie. – La introducción de los materiales y equipos necesarios para la preparación de los radiofármacos en la sala limpia se realizará mediante un sistema de transferencia que evite la contaminación exterior. 5.2. MANIPULACIÓN DE LÍQUIDOS RADIACTIVOS La mayoría de los radiofármacos son líquidos, y en muchos casos su concentración radiactiva es elevada. Por ello, las técnicas usadas en la manipulación de estos líquidos deben minimizar el riesgo de dispersión, o liberación de radiactividad en forma de gotas o aerosoles:  Las principales incidencias ocurren con la transferencia de disoluciones radiactivas de un vial a otro, en un sistema cerrado. En estos casos la primera precaución que se debe tomar es la de realizar esta operación en una batea con el fin de confinar la posible contaminación en la misma. La utilización de papeles absorbentes no es aconsejable por el desprendimiento de partículas que pueden originar.  Cuando se extrae líquido de un vial cerrado se incrementa el vacío en su interior, dificultándose la realización de posteriores extracciones. Si el preparado es lo suficientemente estable en contacto con el oxígeno, se puede abrir una vía de aire mediante una aguja de diámetro pequeño. Debe tenerse cuidado al invertir el vial, para evitarque el líquido radiactivo salga por dicha aguja.  Cuando se añade líquido a un vial cerrado se crea una presión positiva en el mismo. Esta sobrepresión debe eliminarse de inmediato, utilizando la misma jeringa utilizada en la introducción del líquido, extrayendo un volumen de aire igual al volumen del líquido añadido.  Es aconsejable utilizar siempre jeringas cuya capacidad sea, como mínimo, el doble de la disolución a manipular. 11 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 5.3. PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE DOSIS INDIVIDUALES, EN RADIOFÁRMACOS LISTOS PARA SU USO Se denominan radiofármacos listos para su uso, aquellos radiofármacos que son fabricados por laboratorios autorizados y que se reciben en las unidades de radiofarmacia preparados para su uso. En las unidades de radiofarmacia no se pueden preparar, pues la producción de los radionúclidos integrantes de esos radiofármacos requiere una instrumentación compleja y costosa, no alcanzable para un servicio de medicina nuclear. En este tipo de radiofármacos, los procedimientos que se realiza en una unidad de radiofarmacia van dirigidos a la preparación de dosis individuales. Los radiofármacos listos para su uso pueden presentarse de 2 formas:  Como unidosis, procedentes de la empresa fabricante o de una Unidad de Radiofarmacia Central.  Como viales multidosis, que contienen una determinada radiactividad y concentración de radiofármaco de forma tal que permitan la elaboración de varias dosis individuales. En este último caso se pueden realizar 2 tipos de operaciones: dilución y subdivisión.  En el caso de viales multidosis de radiofármacos cuyo radionúclido tenga un período de semidesintegración relativamente corto, la preparación de la dosis individual debe realizarse poco antes de su administración al paciente. Puede ser necesario la dilución del producto para obtener una concentración radiactiva deseada.  Los radiofármacos con radionúclidos de un período de semidesintegración superior a los dos días y con periodo de validez de varios días, suelen contener bactericidas. Por lo tanto, la disolución original no debe diluirse, puesto que podría reducir la potencia del agente bactericida y afectar la estabilidad del producto. Con este tipo de radiofármacos puede ser conveniente la preparación simultánea de varias dosis individuales listas para ser utilizadas durante su periodo de validez. Generalmente se trata de disoluciones inyectables que se preparan en jeringas. La preparación de estas dosis debe realizarse en una cabina de flujo laminar tipo A y posteriormente sin sacar las dosis de la cabina, introducirlas en bolsas u otros envases estériles que puedan cerrarse herméticamente de forma tal que se mantenga el ambiente estéril en el interior. 12 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 5.4 PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS A PARTIR DE EQUIPOS REACTIVOS (KITS FRÍOS) La preparación de radiofármacos a partir de equipos reactivos o kits es un clásico ejemplo de procedimiento cerrado. Los equipos reactivos se componen de uno o varios viales que contiene todos los reactivos necesarios para la obtención del radiofármaco final al combinarlos con un radionúclido precursor o proveniente de un generador, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La mayor parte de estos equipos están diseñados para obtener un radiofármaco de 99mTc y se componen de un solo vial conteniendo todos los reactivos en forma liofilizada y en atmósfera inerte. En estos equipos las operaciones se reducen a la adición de una cantidad de 99mTc- pertecnetato, en un volumen adecuado, procedente del vial de elución del generador, al vial del kit, seguido de una suave agitación hasta la disolución completa de los reactivos liofilizados. Tras un período de incubación de unos pocos minutos a la temperatura adecuada se consigue el producto final. 5.5. PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS DE FABRICACIÓN PROPIA. En la producción de radiofármacos propios, no industriales, se controlarán todos los aspectos de la forma farmacéutica final. Cada lote de producción deberá tener un número,y para cada lote se tendrá un registro documentado, que incluirá los siguientes datos: a. Especificaciones de las materias primas, incluyendo información de los estándares de calidad, métodos analíticos empleados, fecha de caducidad, condiciones de almacenamiento, suministradores, precauciones de seguridad, etc. b. Especificaciones de los materiales utilizados, tales como viales de vidrio, tapones, etc. c. Características del producto final. Debe satisfacer la calidad estándar establecida. Se incluirá: la descripción del producto final, pruebas para su identificación, controles de calidad a realizar, condiciones de almacenamiento, información sobre su estabilidad y medidas de seguridad. Debe establecerse la fórmula magistral y las instrucciones para la preparación de cada radiofármaco, fijando las cantidades de cada reactivo que deben ser utilizadas. El proceso de producción debe ser descrito con detalle, etapa por etapa. Todas las operaciones llevadas a cabo en el proceso de producción de un determinado lote deben estar convenientemente registradas y firmadas por el operador. El registro debe incluir la fecha y firma de la persona responsable que autoriza el producto final. Uno de los aspectos fundamentales a tener en cuenta en estos procesos, es el de la esterilidad del producto final. Para esterilizar las soluciones a utilizar o el producto final, se pueden emplear dos procedimientos: a) La esterilización por autoclave es aconsejable para soluciones termoestables, y para aquellas soluciones que contengan partículas. Para la esterilización por autoclave debe asegurarse que la solución a esterilizar se mantenga a una temperatura de 115-116 ºC durante 30 minutos o a la temperatura de 121 ºC durante 15 minutos. b) El método de la filtración es aconsejable para esterilizar soluciones inestables térmicamente. La filtración se realiza mediante el pase de la solución por un filtro estéril con un tamaño de porode 0.22 µm en un envase estéril apropiado. 13 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 5.6. PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS AEROSOLES O GASES. La preparación de gases radiactivos debe realizarse en áreas especiales y es preferible la adquisición de dosis individuales listas para su administración. Cuando se dispone de una cantidad de gas almacenado en un vial, normalmente la única manipulación que se realiza es la extracción de dosis individuales del mismo y, si es necesario su dilución, para conseguir un volumen de dosis más manejable. Los aerosoles o las micropartículas que contienen un radionúclido en su estructura (normalmente 99m Tc) se producen en el mismo momento de la administración al paciente. Estossistemas tienen un sistema de válvulas y filtros que impiden el escape al exterior del radiofármacono aspirado y del exhalado por el paciente: Technegas-99mTc. 5.7. PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOSDE ADMINISTRACIÓN ORAL. Los radiofármacos de administración oral pueden ser líquidos o sólidos. Por regla general, la preparación de radiofármacos líquidos implica una dilución de la solución original con agua u otros líquidos, con objeto de optimizar su administración. Este proceso de preparación, dilución y administración es un ejemplo de procedimiento «abierto». Para evitar al máximo el riesgo de un derrame, la administración oral de un radiofármaco se realizará, siempre que sea posible en estado sólido, utilizando cápsulas que contengan un material adsorbente adecuado. La preparación de dosis orales de productos marcados con 131I debe realizarse en cabinas especiales. Debido a la alta radiotoxicidad de este radiofármaco y a las altas dosis del mismo, debe disponerse de un adecuado sistema de protección radiológica y el tiempo de manipulación debe reducirse al mínimo. Otros tipos de radiofármacos de administración oral son los que se utilizan para estudios de vaciado gástrico, reflujo hepatobiliar, tiempo de tránsito y reflujo gastroesofágico. El radionúclido de estos radiofármacos está fijado a una fase líquida (agua, zumo, leche...) o sólida (tortilla, salvado, hígado de pollo…) dependiendo del estudio a realizar. Las preparaciones radiofarmacéuticas para administración oral no deben ser necesariamente estériles, pero sí deben ser preparadas en condiciones higiénicas. 14 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 5.8. PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS BASADOS EN MUESTRAS SANGUÍNEAS AUTÓLOGAS. La preparación de radiofármacos basados en muestras autólogas deberá realizarse observando todas las precauciones necesarias en la preparación de inyectables. Implica etapas de procedimientos abiertos. Deben realizarse en vitrinas de flujo laminar tipo A situadas en salas con presión positiva y con aire de clase C, o también en aisladores. La cabina de seguridad biológica, la centrífuga, y el resto de los equipos que se utilicen en el proceso de marcaje, deben ser desinfectados después de su utilización con una solución adecuada. Es esencial la correcta identificación de todo envase en el que se coloque un derivado sanguíneo de cada paciente para evitar el riesgo de una contaminación cruzada. Deben tomarse todas las precauciones necesarias para la adecuada protección de:  Los componentes sanguíneos respecto del ambiente.  El operador respecto de la radioactividad y del posible material infeccioso en la muestra sanguínea. 5.9. PROCEDIMIENTOS PARA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS PET El proceso se inicia con la producción del radionúclido en el ciclotrón, siendo el 18 F el emisor de positrones más empleado. Otros son el 13N, 11C y 15O. Posteriormente se realizará la síntesis del radiofármaco, generalmente la 18F-FDG (18F- fluorodesoxiglucosa). El procedimiento se realizará en el módulo de síntesis de 18FDG, localizada en el interior de la celda blindada. La dispensación final de las monodosis del radiofármaco obtenido se realizará en el módulo de dispensación, también localizado en el interior de una celda blindada a fin de reducir la dosimetría ambiental y del personal. 5.10. PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS EN UNA RADIOFARMACIA DISTRIBUIDORA. Las principales características de una radiofarmacia distribuidora son:  La elaboración simultánea de un gran número dosis individuales de todo tipo de radiofármacos.  La preparación de envases para cada dosis de forma tal que se garantice la esterilidad y el mantenimiento de las características del radiofármaco durante el transporte hasta el centro receptor y hasta la hora prevista de administración.  El embalaje de los envases con las dosis de forma que se garantice la protección radiológica y su estanqueidad en caso de accidente.  El transporte y suministro de las dosis al centro receptor. La preparación de los radiofármacos y envases en este tipo de radiofarmacias debe realizarse según los mismos procedimientos descritos en los apartados anteriores. Sin embargo, el tiempo transcurrido entre la preparación y la administración de un radiofármaco es superior al de una Unidad de Radiofarmacia anexa a un Servicio de Medicina Nuclear, razón por lo que deben extremarse las precauciones en la preparación de las dosis inyectables para que en todo momento se garantice su esterilidad. 6. MARCAJE DE KITS FRÍOS Por marcaje de kits fríos entendemos la preparación de radiofármacos tecneciados a partir de generadores y equipos reactivos. 15 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 Es un proceso activo, pues se producen cambios en el estado de oxidación del tecnecio, formación de nuevos enlaces covalentes y cambios en la estructura molecular, de tal manera que se obtiene un producto químicamente diferente (radiofármaco final). Podemos considerar varios aspectos: – Equipos reactivos También denominados kits fríos o ligantes, son preparados de fabricación industrial y son considerados medicamentos, teniendo por tanto un registro sanitario. Confiere las propiedades farmacocinéticas a ese radionúclido, para que pueda alcanzar el órgano diana donde actuará o se fijará. Consisten en unos viales de vidrio tipo I, que contienen:  Un liofilizado del sustrato adecuado (es el compuesto que se va a marcar)  Un agente reductor (normalmente, cloruro de estaño)  Los excipientes y aditivos autorizados: Antioxidantes, agentes bactericidas, etc.  Una atmósfera inerte (N2 o vacío) para mantener la integridad de los componentes del kit.  Un pH ligeramente ácido (entre 5 y 7). Además, son estériles y exentos de endotoxinas bacterianas, puesto que la gran mayoría de los radiofármacos se administran por vía intravenosa. Se deben conservar en nevera o congelados. 16 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 – El 99m Tc-Pertecnetato de sodio. Se obtiene por elución del generador de 99Mo-99mTc. Es el que confiere la actividad radiactiva que se añade al equipo reactivo. El pertecnetato 99mTcO4Na, obtenido directamente del generador, es una forma química poco reactiva, que no marca compuestos por adición directa. Por ello, en los viales del kit frío siempre existe un agente reductor (cloruro de estaño, Cl 2Sn) que reduce el tecnecio a formas químicas más reactivas que permiten una mayor facilidad de formación de compuestos. – Incubación y marcaje Es la etapa esencial para obtener el radiofármaco, ya que es cuando se produce la reacción química de unión del tecnecio al sustrato. Es decir, el marcaje propiamente dicho. Esta fase es tan importante que, si la incubación no es correcta, el marcaje no será completo y se obtendrá un radiofármaco defectuoso. Cada equipo reactivo necesita un tipo de incubación específica: reposo a Tª ambiente, agitación suave, o calentamiento controlado. 17 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 – Resultados Las preparaciones radiofarmacéuticas tras el marcaje pueden contener 99m Tc en tres formas químicas principales:  99m Tc-fármaco (es la especie deseada). 99m  TcO4 (también llamado “tecnecio libre”).  99m Tc hidrolizado (también llamado “estados reducidos del tecnecio”). En general, la mayor parte de la actividad del 99m Tc se encuentra como Tc-fármaco. 99m El tecnecio libre y el tecnecio hidrolizado deben ser reducidos al mínimo de modo que no interfieran en el estudio diagnóstico. – Control de calidad Es un punto crítico en la preparación extemporánea de radiofármacos, pues una mala calidad del radiofármaco supone exponer al paciente a una exploración inadecuada y a una exposición a radiaciones ionizantes innecesaria. Se debe realizar antes de la administración del radiofármaco. 7. TÉCNICAS DE MARCAJE CELULAR La utilización de componentes sanguíneos marcados aporta un método no invasivo, para llevar a cabo estudios cinéticos o de diagnóstico por la imagen. Las células se marcan generalmente in vitro, utilizandopara ello poblaciones celulares generalmente del propio paciente, aisladas a partir de una muestra de sangre. El radiofármaco debe permanecer unido a las células durante el tiempo necesario para completar el estudio, sin que la incorporación del radiofármaco y el procedimiento de marcaje supongan una alteración en las propiedades de aquellas. Es esencial que el comportamiento de las células marcadas no se vea alterado con respecto al de las no marcadas. El control de calidad realizado sobre los componentes sanguíneos marcados incluye: eficiencia de marcaje, comprobación de la viabilidad celular y tráfico de células in vivo. Cualquier marcaje de componentes sanguíneos realizado in vitro requiere de unas condiciones de trabajo asépticas. Es necesario utilizar una cabina de flujo laminar estéril u otro tipo de cabinas diseñado a tal efecto. Haydos tipos marcaje: – Marcaje celular in vivo. Menos frecuente. No se manipula la sangre. – Marcaje celular in vitro. A partir de un concentrado celular. Proporciona mayor esterilidad, funcionalidad, viabilidad y pureza. El concentrado celular se obtiene mediante centrifugación y sedimentación. Como los radionúclidos disponibles no presentan ningún tipo de selectividad celular, para marcar un tipo celular determinado hace falta separarlo previamente y proceder después al marcaje. Por ello, en el proceso de marcaje celular se diferencian dos fases: 1. Separación celular. 2. Marcaje propiamente dicho. 18 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 Las técnicas de separación celular van encaminadas a obtener una fracción celular lo más pura posible, sin contaminación con otros tipos celulares. La separación puede realizarse mediante sedimentación espontánea o inducida por agentes químicos, centrifugación, etc… Una vez separadas las células y obtenido un “botón celular”, debe ser resuspendido e incubado con una cantidad adecuada del radiofármaco marcador. Se pueden marcar los tres tipos de células que se encuentran en el torrente circulatorio: hematíes o eritrocitos o glóbulos rojos, leucocitos o glóbulos blancos y plaquetas. La Real Farmacopea Española ha elaborado las guías de procedimientos radiofarmacéuticos para facilitar el cumplimiento de las exigencias de calidad que han de satisfacer los medicamentos. Estas guías nacen con el propósito de ofrecer ayuda a los profesionales en la preparación extemporánea de radiofármacos y una armonización de las directrices en el territorio español en esta materia. Entre las guías aprobadas se encuentran: – Marcaje de leucocitos con 99mTc-HMPAO. – Marcaje de plaquetas con 111In-Oxina. – Marcaje in vitro de hematíes con 51Cr. – Marcaje in vitro de hematíes con 99mTc. 7.1. MARCAJE DE HEMATÍES Los radionúclidos más utilizados para el marcaje de glóbulos rojos, son el 51 Cr en forma de cromato sódico y el 99mTc en forma de pertecnetato. En cuanto a las aplicaciones de los hematíes marcados, destacan las siguientes: – Medida del volumen sanguíneo. De gran importancia para diagnosticar estados anémicos. – Eritrocinética o cálculo de la supervivencia de hematíes e identificación de los lugares de destrucción. – Estudio de compatibilidad sanguínea de donantes. El test de compatibilidad in vivo proporciona información sobre la evolución probable de una transfusión. – Imagen de pool sanguíneo. – Imagen esplénica con hematíes desnaturalizados. Aprovechando la capacidad fagocítica del sistema retículo endotelial del bazo y su capacidad para eliminar de la circulación sanguínea los hematíes dañados o sensibilizados, es posible obtener imágenes de este órgano mediante el empleo de hematíes alterados y marcados con 99mTc. – Detección de sangrado intestinal. – Gammagrafía de angioma hepático. 19 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 Para realizar estos marcajes, normalmente se utilizará 99mTc en los estudios que se realicen con seguimientos en cortos espacios de tiempo. También si se quieren obtener imágenes gammagráficas, debido a su adecuada energía de emisión Ɣ. Sin embargo, estará indicado el uso de 51Cr cuando se realicen estudios que duren varios días (por ejemplo, estudios eritrocinéticos). El marcaje de hematíes con 51Cr tiene lugar cuando el radionúclido en forma de ión cromato hexavalente (Cr6+) se mezcla con sangre anticoagulada a Tª ambiente y a un pH entre 6,7 y 6,9. El 51Cr se difunde a través de la membrana eritrocitaria al interior de la célula, donde es reducido al estado trivalente (Cr3+) y queda ligado firmemente a la cadena β de la hemoglobinaintracelular. En el caso de utilizar 99mTc, debemos incubar previamente la sangre con un agente reductor (ión Sn2+) para mejorar la eficiencia de marcaje. Posteriormente se añade el 99mTc-pertecnetato que difunde al interior de la célula y sufre una reducción gracias al Sn2+. El tecnecio una vez reducido a un estado inferior de oxidación se une firmemente a la cadena β de la hemoglobina. 7.2. MARCAJE DE PLAQUETAS CON 111 In El marcaje de plaquetas se realiza con quelatos de 111In (111In-oxina), que atraviesa la membrana plaquetaria por difusión pasiva. En el interior de la célula se une a componentes nucleares y citoplasmáticos y el quelante se difunde al exterior. La técnica de marcaje incluye, como se ha indicado, una primera fase de separación celular y una segunda de marcaje propiamente dicho:  La primera fase permite obtener un volumen concentrado de plaquetas mediante centrifugación.  Una vez obtenido el botón plaquetario, este se puede marcar con 111In en forma de quelato. Las plaquetas marcadas se utilizan para muy diversos estudios: – Estudios de supervivencia y biodistribución plaquetaria. – Plaquetocinética. – Medidas de vida plaquetaria. – Cuantificación de la reserva esplénica. – Identificación de los lugares de destrucción. – Observar depósitos de plaquetas en: trombosis venosas profundas, arteriopatías, rechazo de trasplante renal. 7.3. MARCAJE DE LEUCOCITOS CON 99m Tc-HMPAO El marcaje de leucocitos se realiza con 99mTc-HMPAO. Es un complejo lipofílico que atraviesa la membrana de los glóbulos blancos. El mecanismo de incorporación del complejo a las células, debido al carácter lipofílico del complejo primario, es similar al descrito para la 111In-oxina. El marcaje de leucocitos se puede realizar también con quelatos de 111In. Aplicaciones del marcaje de leucocitos con 99mTc-HMPAO: – Localización de infecciones de origen desconocido. – Diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal. – Abcesos intrabdominales. – Infección osteoarticular. – Infección de injertos vasculares. – Fiebre de origen desconocido. 20  TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 8. IDENTIFICACIÓN DE LOS RADIOFÁRMACOS Cada envase que contenga un radiofármaco debe estar convenientemente etiquetado con los datos esenciales que informen de su contenido. Dependiendo de si la preparación se trata de una jeringa para su administración inmediata a un paciente (datos 1-7), un vial multidosis para almacenar (datos 1-10) o para ser transportada a otro hospital (todos los datos), la etiqueta debe contener: 1. El nombre de la preparación. 2. La ruta de administración. 3. La actividad. 4. El volumen. 5. Dia y hora de la medición de la actividad. 6. Número de lote. 7. El símbolo de la radiactividad. 8. Las condiciones de almacenamiento. 9. Fecha de caducidad. 10. Instrucciones especiales (ej.: agitar el vial antes de extraer la dosis). 11. Nombre y dirección de la Unidad de Radiofarmacia que lo ha preparado. 9. CONTROL DE CALIDAD Con el fin de garantizar una adecuada eficacia, pureza y seguridad en la preparación de los radiofármacos elaborados en la unidad de radiofarmacia, antes de la administración del radiofármaco al paciente, se debe realizar un control de calidad tanto del eluido obtenido del generador, como del radiofármaco final. El control de calidad, además, incluye el mantenimiento y calibrado de los aparatos y equipos de detección y medida, limpieza de material y locales, revisión periódica de los protocolos, etc. Cada radiofármaco debe tener su propio plan de control de calidad según su naturaleza (radiofármacos listos para su uso, radiofármacos preparados de generadores y equipos reactivos, etc.) 9.1. Control de calidad del generador: (Visto en la Unidad 1) 9.2. Control de calidad del radiofármaco El objetivo es asegurar la identidad, pureza, seguridad biológica y eficacia del marcaje del radiofármaco. Es de gran importancia, al ser los radiofármacos de preparación extemporánea, para asegurar las características del producto final, no cubiertas por el control de calidad del fabricante. A la hora de realizarlo debemos considerar las características del radiofármaco, pues el tipo de control que ha de llevarse a cabo dependerá del radiofármaco analizado, así como de la vía de administración. Los controles de calidad que se realizan al radiofármaco preparado, serían los siguientes: 21 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 Controles fisicoquímicos – Características físicas. Es necesario conocer el aspecto de cadauno de los radiofármacos empleados, así como su color y la transparencia de la preparación. En general, los preparados marcados con Tc son transparentes, incoloros (opoco coloreados) y claros, salvo los preparados de microesferas y macroagregados de albúmina, que son blancos. – Control del pH. Es un factor importante para la estabilidad y la integridad del radiofármaco. Debe estar comprendido entre 4,5 y 7,5. Para analizar el pH de la solución se puede usar un pHmetro o evaluarlo mediante tiras colorimétricas de pH. – Tonicidad. Los radiofármacos deben ser isotónicos y de concentración osmolal adecuada para ser inyectados o administrados a humanos. Para controlar este parámetro la técnica utilizada es la conductimetría (método analítico basado en la conducción eléctrica de los iones en solución) Controles radiactivos – Concentración radiactiva. Es la determinación de la actividad presente en la preparación por unidad de volumen. Se determina mediante el activímetro. – Radioensayo. En este proceso se debe determinar y medir la actividad que debe administrarse a un individuo concreto. El cálculo de la actividad debe realizarse según tablas de dosis que atienden al peso y la talla del individuo. En el caso de niños, las dosis deben ser menores que las del adulto y calculadas utilizando tablas o fórmulas adaptadas. La medida de la dosis que se debe administrar se mide con el calibrador de dosis, y que debe calibrarse periódicamente. – Pureza radioquímica. Es la determinación de la proporción de actividad total que está presente en la forma química específica. En los compuestos marcados con Tc, las impurezas radioquímicas son el Tc libre y el Tc hidrolizado. Las impurezas radioquímicas se deben a la alteración producida en el radiofármaco por la acción del solvente, la temperatura, el pH, la luz o la radiólisis; dan lugar a una baja calidad de la imagen gammagráfica. La pureza radioquímica se determina mediante diversas técnicas analíticas como la precipitación, la cromatografía, la electroforesis, etc… – Pureza radionúclida. Es la fracción de la radiactividad total presente en el radiofármaco que se debe al radionúclido deseado. En el caso de los radiofármacos marcados con Tc, las impurezas radionúclidas son debidas, fundamentalmente, a la presencia de 99Mo. Controles biológicos – Esterilidad, ausencia de pirógenos y toxicidad del material: Esterilidad. Indica la ausencia de cualquier tipo de bacteria o microorganismo en la preparación. Para demostrar que el preparado radiofarmacéutico carece de microorganismos, se deben realizar una serie de controles microbiológicos o test rápidos. Apirogenicidad. Es la falta de capacidad del radiofármaco para producir fiebre. Para conocer la pirogenicidad de un preparado se deben hacer estudios en animales. Toxicidad. Antes de utilizar cualquier fármaco en humanos se debe establecer su toxicidad y la dosis tóxica. Se determina mediante test que se realizan en animales y permiten conocer las alteraciones tóxicas que pueden aparecer y calcular la dosis letal 50 (DL50). 22 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 10. DISPENSACIÓN DEL RADIOFÁRMACO La dispensación es la entrega de un medicamento prescrito garantizando su identidad y calidad.  En un vial multidosis, cada dosis debe ser extraída con las jeringas adecuadas, y la actividad de cada jeringa debe ser individualmente controlada en el activímetro para verificar que coincida con la dosis prescrita. Debe existir un procedimiento escrito del proceso de dispensación, y la liberación del producto final solo se podrá realizar cuando: – El producto se haya preparado de acuerdo con las normas de correcta preparación de radiofármacos. – El producto cumpla con las especificaciones requeridas.  Las dosis individuales de radiofármacos listos para su uso pueden dispensarse en jeringas adecuadas dispuestas para su administración al paciente. Es necesario identificar correctamente cada jeringa, consignando los datos en la etiqueta: identificación del paciente y del radiofármaco, fecha, dosis, hora de calibración y de caducidad, condiciones de conservación, símbolo de radiactividad y el nombre del responsable de la dispensación. También debe existir un procedimiento escrito con respecto a las medidas a tomar en el caso de reclamaciones con radiofármacos. Tales procedimientos deben incluir la revisión, por parte de la unidad de radiofarmacia, de la reclamación y la investigación posterior para determinar la causa del fallo. 23 TÉCNICAS DE RADIOFARMACIA 2º IDI-T IES REYES DE ESPAÑA Curso 24-25 24