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P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Todesfälle durch Infektionskrankheiten in den USA Influenzapandemie 1918/19 P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Infektion – Infektionskrankheit...

P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Todesfälle durch Infektionskrankheiten in den USA Influenzapandemie 1918/19 P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Infektion – Infektionskrankheit Definition: Infektionskrankheit: Erkrankung durch Eindringen und Vermehrung von Mikroorganismen (z.B. Bakterien, Viren, Pilze oder Protozoen) im menschlichen Körper. Viele (nicht alle) Infektionskrankheiten werden von Mensch zu Mensch übertragen, sind also ansteckend (infektiös) P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Klassifizierung von Krankheiten nach Häufigkeit andauernd gehäuftes Auftreten einer Weltumspannende Auftreten einer Krankheit in Epidemie Infektionskrankheit, ungewöhnlich großen die in einer Fallzahlen in einer begrenzten Region örtlich begrenzten oder Population Population auftritt P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Todesursachen im Jahr 2001 Weltweit sterben circa 35% aller Menschen an Infektionskrankheiten: häufigste Todesursache! Infektionserkrankungen hängen häufig mit mangelnder Hygiene und nicht zugänglichen Therapien zusammen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Infektionskrankheiten In den USA: 3 von 10 Todesfälle 25% aller Arztbesuche 120 Mia. US $ total (15% der Gesundheitskosten) 2 Mio. nosokomiale Infektionen mit 20.000 Todesfällen 9,5 Mia. US $ für nosokomiale Infektionen 4 Mia. US $ für die Behandlung resistenter Keime P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Infektionskrankheiten Todesursachen weltweit: Akute Luftwegsinfektionen 3,5 Mio. (inkl. Influenza, Pneumonie) HIV/AIDS 2,3 Mio. Diarrhoe 2,2 Mio. Tuberkulose 1,5 Mio. Malaria 1,1 Mio. Masern 0,9 Mio. P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Begriffe Parasiten Organismen, die auf Kosten eines Wirts in oder auf ihm leben Obligat pathogene Keime Erreger, sind bei fast jedem nicht-immunen Individuum krankheitserregend Fakultativ pathogene Keime Erreger, die nur bei allgemeiner oder lokaler Abwehrschwäche zu sog. opportunistischen Infektionen führen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Weitere Begriffe Lokale Infektion Die Infektion beschränkt sich auf die Eintrittspforte des Erregers (z.B. Wundinfektion) Generalisierte Infektion Erreger dringen ins Gefäßsystem vor und ziehen den gesamten Organismus in Mitleidenschaft. Generalisierte Infektionen können zu einer Sepsis führen ( z.B. Typhus) Sepsis Systemerkrankung, die durch Mikroorganismen und/oder deren toxischen Bestandteile verursacht wird. Oft ist ein lokaler Herd vorhanden, von dem aus die Bestandteile in die Blutbahn gelangen. Es kommt zu Organschäden, beim septischen Schock zum Multiorganversagen Infektionsdosis Minimale Anzahl an Mikroorganismen, die eine Infektion verursachen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Nosokomiale Infektion Definition: im Krankenhaus erworbene Infektion, kurz Krankenhausinfektion Jede durch Mikroorganismen hervorgerufene Infektion, die im ursächlichen Zusammenhang mit dem Krankenhausaufenthalt steht, unabhängig davon, ob Krankheitserscheinungen vorliegen oder nicht Häufig: Harnwegsinfektion Postoperative Wundinfektion Atemwegsinfektionen Bakteriämien (Bakterien im Blut)und Sepsis P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Erreger nosokomialer Infektionen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogenitätsstrategien P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogenitätsstrategien Habitat intrazelluläre Chlamydien, Rickettsien (langsam, chronisch) fakultativ intrazellulär Legionella, Salmonella extrazellulär Helicobacter pylori, Staphylokokken, E. coli Verlauf akut („hit-and-run“) Vibrio cholerae, Rhinoviren chronisch-persistierend Mykobakterien, Treponema pallidum, Helicobacter pylori P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Koch´schen Postulate I. Optischer Nachweis II. Kultureller Nachweis III. Pathogenitätsnachweis IV. Mikroorganismus muss aus experimentell infizierten Organismen erneut kultivierbar sein P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Streptococcus Streptococcus group A infections: Necrotizing Fasciitis Kettenbildende Kokken Gram-positiv Beta-hämolysierend: Auflösen der Erythrozyten in Blutagarplatten Scharlach, Mittelohrentzündung, etc. P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Bacillus anthracis Stäbchen Gram-positiv sporenbildend: Bildung von Endosporen erhöht die Fähigkeit von B. anthracis, sich durch Aerosole zu verbreiten Milzbranderreger Charakteristische Erscheinungsform von B. anthracis-Kolonien auf Blutagar: nichthämolytische Kolonien P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Bacillus anthracis Lungenmilzbrand Hautmilzbrand P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Seuchen und ihre Erreger Diphterie Corynebacterium diphtheriae 1873 Lepra Mycobacterium leprae 1874 Milzbrand Bacillus anthracis 1876 Typhus Salmonella typhi 1880 Tuberkulose Mycobacterium tuberculosis 1882 Cholera Vibrio cholerae 1884 Tetanus Clostridium tetani 1886 Pest Yersinia pestis 1894 P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG ???!!! ´Everything that can be invented has been invented´ US Commissioner (1899) `It is time to close the book on infectious diseases´ William Stuart, Surgeon General (1969) P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Neue Pathogene 1973 Penicillium marneffei 1977 Legionella sp., Campylobacter sp. 1982 Borrelia burgdorferi Enterohämorrhagische E. coli 1983 Helicobacter pylori 1990 Bartonella henselae 1997 Mycobacterium canetti 2003 SARS-CoV-1 2012 MERS-CoV 2019 SARS-CoV-2, Bovine Meat and Milk Factors (BMMF) …………………………….??? P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Neue Pathogene: Bovine Meat and Milk Factors (BMMF)? Unbekannter Erreger in Kuhmilch und Rindfleisch: Bovine Meat and Milk Factors (BMMF): einzelsträngige, ringförmige DNA-Elemente mit Ähnlichkeiten zu Acinetobacter baumannii und Gemycircular Virus neue Klasse von Erregern mit Charakteristika von Viren und Bakterien P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Übertragungswege Horizontale, direkte Übertragungswege: Kontakt Hände viele Bakterien (z.B. Durchfallerreger), RSV Sexualkontakte Sexual Transmitted Diseases, STDs (Chlamydia, Neisseria, Treponema, etc.) Aerogen Tröpfchen Meningokokken, Gr. A Streptokokken, Viren Aerosol TB, Varizellen, Masern P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Übertragungswege Horizontale, indirekte Übertragungswege: Vehikel (unbelebt) Wasser, Lebensmittel Salmonellen, Cholera, Tetanus Körperflüssigkeiten, etc. HIV, HBV, HCV Vektor (belebt) Mücken, Zecken Malaria, Lyme Borreliose Vertikale Übertragungswege: Pränatal CMV, Röteln, HIV Perinatal Neisseria, HIV P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogenität Pathogenität Reaktion (Pathogen) (Wirt) Stumme / manifeste Infektion? Inkubationszeit? Infektionsdosis? Lokalinfektion? Allgemeininfektion? Endogene / exogene Infektion? Nosokominale Infektion? P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Begriffe Stumme Infektion Infektion ohne klinische Symptome Inkubationszeit Zeit zwischen Infektion und Auftreten von Krankheitssymptomen; charakteristisch Endogene Infektion von kolonisierenden Mikroorganismen ausgehend exogene Infektion von außen eindringenden Mikroorganismen verursacht P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Begriffe Pathogenität Fähigkeit eines Keims, Krankheiten hervorzurufen Virulenz Ausmaß einer krankheitserzeugenden Eigenschaft einer pathogenen Spezies; „Grad der Pathogenität auf eine Population bezogen“ P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Eintrittspforten Der Erreger muss nicht nur zum Menschen kommen, sondern auch in ihn hinein: Die wichtigsten Eintrittspforten der Keime sind: Kleinste Wunden der Haut oder der Schleimhaut Insektenstiche (Malaria) Eindringen durch die intakte Schleimhaut (Salmonellen) Aktives Eindringen der Erreger durch die intakte Haut (Bilharziose) Vor der Geburt diaplazentar, d.h. mit dem Blut über die Plazenta (Listeriose) P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Mikrobielle Virulenz Vergleich des Virulenzgrads: notwendige Zahl an Streptococcus pneumoniae und Salmonella typhimurium, die eine Maus tötet P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogenitätsfaktor/ Virulenzfaktor "Ist ein gegebenes Molekül (Enzym, Toxin etc.) kausal für die Krankheit wichtig?" Ist es ein Pathogenitätsfaktor? Pathogenitätsfaktoren sind qualitativ wichtig: Krankheit ja oder nein... Ist es ein Virulenzfaktor? Virulenzfaktoren sind quantitativ wichtig: stärkere oder geringere Symptome Ist es ein (unwichtiges) Begleitprodukt? P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogenität/Virulenz Virulenz- und Pathogenitätsfaktoren Kodiert durch: Plasmide, Transposons Chromosom Phagen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Übertragung von medizinisch wichtigen Eigenschaften zwischen Bakterien Antibiotika-Resistenz (z.B. NDM-1) Pathogenitäts- und Virulenzfaktoren: Adhäsine Invasine Kapselbildung Toxine usw. Verteilung von NDM-1 im Jahr 2010 P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogenitätsfaktoren von E. coli P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogenitätsfaktoren Ziel: Kolonisierung, Schädigung von Geweben und/oder Zellen Verbreitung Fitnessfaktoren Wachstumsvorteil, Habitatanpassung Siderophore Fe3+ Aufnahme, duale Rolle: Immunsuppression Adhäsine Adhärenz an Zellen, Gewebe Invasine Invasion in Zellen, Gewebe Exotoxine, Aggressine Enzyme, Zerstörung von Zellen, Geweben Endotoxin Complementresistenz, Schock Kapsel Phagozytoseresistenz Impedine Evasion der Immunantwort Moduline Modulation der Immunantwort P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Escherichia coli 1919 von Theodor Escherich entdeckt Gram-negativ Stäbchen Peritriche Begeißelung Über 100 Serotypen Wichtiger Teil der Darmflora Infektionen durch fakultativ pathogene Enterobakterien entstehen endogen im Darm. Obligat pathogene Enterobakterien werden fäkal-oral übertragen, Schmierinfektion. P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Escherichia coli - intestinale Infektionen EPEC Epitheladhärenz Säuglingsenteritis enteropathogen Enterotoxine EAggEC Fimbrien Diarrhoe enteroaggregativ Enterotoxine ETEC Cholera-ähnliche Cholera-ähnliche enterotoxisch Toxine Reisediarrhoe EIEC Ruhr-ähnliche Zellinvasivität enteroinvasiv Erkrankung EHEC Adhärenz hämorrhagische hämorrhagisch Zytotoxine Kolitis, HUS P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG EHEC im Jahr 2011 P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Escherichia coli K-12 = typischer Darmbewohner Erregerreservoir Mensch Kann septisch werden Pathogene E. coli Nicht-pathogene Intestinale Infektionen E. coli Extraintestinale Infektionen P A R I S - L O D R O N Das Pathogenitätspotential UNIVERSITY SALZBURG steckt im Genotyp P A R I S - L O D R O N Das Pathogenitätspotential UNIVERSITY SALZBURG steckt im Genotyp Akkumulation von „fremder DNA“ z.B. - Virulenzplasmide oder - sog. Pathogenitätsinseln Horizontaler Gentransfer Identische Genabschnitte wurden zwischen Salmonella ssp. und E. coli (EHEC, EPEC, EaggEC), Shigella ssp. und E. coli (EIEC, EHEC), Yersinia enterocolitica und E. coli (ETEC, EPEC, EaggEC) sowie Vibrio cholerae und ETEC gefunden P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogenitätsinseln P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Aufbau von Pathogenitätsinseln Tragen Virulenzgene Vorkommen in pathogenen Stämmen, fehlen in nicht-pathogenen Stämmen Große genomische DNA Fragmente (10-200 kb) G+C Gehalt und „Codon Usage“ sind unterschiedlich zum Restgenom Als mobile genetische Einheiten sind PAI häufig von direkten Wiederholungssequenzen („direct repeats“) flankiert und sehr oft an tRNA- Genen inseriert recht instabil P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Die Komponenten der Infektionsabwehr Physikalische Barrieren: Haut, Mukosa Zelluläre Abwehr: Granulozyten, Angeborene, unspezifische Makrophagen, NK-Zellen Abwehr Chemische Barrieren: pH, Lipide, Enzyme, Komplementfaktoren, Interleukin, etc. Zelluläre Abwehr Erworbene, spezifische Abwehr humorale Abwehr P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Abwehrstrategien Natürliche Barrieren (Wirt): Haut trocken, verhornt, saurer pH, Fettsäuren im Schweiß und Talg, Anwesenheit der Normalflora Schleimhaut Schleim auf Epithelzellen, Anwesenheit von Normalflora P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Abwehrstrategien Natürliche Barrieren (Wirt): Respirationstrakt gerichtete Ziliarbewegung des Flimmerepithels Magen Salzsäure Darm Peristaltik, Anwesenheit der Normalflora Harntrakt Harnstrom P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogene des Verdauungsweges des Menschen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Pathogene der Atemwege des Menschen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Adhärenz Lose Assoziation Adhäsion Invasion in submukosale Epithelzellen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Adhärenz von Bakterien an Zellen Adhärenz ist selektiv: Adhäsin/Rezeptor Bindung nach Schlüssel- Schloss- Prinzip determiniert häufig gewebs- und organ- spezifische Besiedelung P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Listeria monocytogenes EPEC P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Mikroorganismen und Pathogenese P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Beantworten Sie folgende Fragen 1. Aus welchen Teilen ist die Immunantwort aufgebaut? 2. Was sind Antikörper und von welchen Zellen werden sie gebildet? 3. Was sind antigenpräsentierende Zellen? 4. Ihre Labormaus ist krank. Für die schnelle Behandlung haben Sie ein Protein mit 90%iger Reinheit aus E. coli aufgereinigt, das Sie als Medikament in die Blutbahn gespritzt haben. Trotz aller positiven Erwartungen haben Sie die Maus nicht geheilt, sondern sie ist am nächsten Tag tot. Was ist passiert? P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG NETs als Mechanismus der Erregerabwehr P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Die Immunabwehr P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Induktion einer Immunantwort Immunantwort: ist die Reaktion des Immunsystems auf Organismen oder Substanzen, die es als fremd erkannt hat P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Die wichtigsten Immunzellen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Zellen der angeborenen Immunantwort P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Angeborene Immunantwort Angeborene Immunantwort: Nach Eindringen eines Krankheitserregers kommt es zu einer ersten unspezifischen Erkennung Die Immunzellen dieses Systems besitzen Erkennungsrezeptoren, die auf unspezifische Weise sogenannte pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) erkennen und eine erste Reaktion ermöglichen. schnell, jedoch nicht besonders effektiv. Erreger wird „in Schach" gehalten, bis das adaptive Immunsystem eine erregerspezifische Antwort aufbauen kann. P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Beispiel der Pathogenerkennung: Toll-like Rezeptoren erkennen eine Reihe mikrobieller Liganden Zellantwort P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Die proinflammatorische Antwort Zytokine: Glykoproteine mit regulierender Funktion auf das Wachstum und die Differenzierung von Zellen Interferone, Interleukine, kolonie-stimulierende Faktoren, Tumornekrosefaktoren und Chemokine. P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Die proinflammatorische Antwort LPS Binding protein P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Phagozytose durch Fresszellen Phagozytose: die Aufnahme von Nahrungspartikeln bis hin zu kleineren Zellen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Phagozytose durch Fresszellen Phagozytose: die Aufnahme von Nahrungspartikeln bis hin zu kleineren Zellen P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Antigenpräsentierende Zellen Erkennung durch T-Zellen Beim Verdauen der Bakterien lassen Monozyten und Makrophagen kleine, charakteristische Fragmente übrig. Die Fresszellen transportieren diese Antigene an ihre Zelloberfläche und klinken sie dort in den MHC (Major Histocompatibility Complex) ein. Mit den Antigenen im MH-Komplex gelangen die antigenpräsentierende Zellen in die Lymphknoten P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Adaptive Immunsystem zwei Teilsysteme: humorale und zelluläre Immunantwort Beide Teilsysteme sind adaptiv, d.h. sie können lernen, neue Erreger spezifisch zu erkennen und sind damit höchst effektiv das Aufbauen der adaptiven Antwort dauert länger P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Zellen der erworbenen Immunantwort P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Antigen-Antikörper Komplex Antikörper: Proteine der Klasse der Globuline, die in Wirbeltieren als Reaktion auf Antigene gebildet werden. Antikörper werden von einer Klasse von weißen Blutzellen (Leukozyten) produziert Antigene (Antibody generating) sind Stoffe, an die sich Antikörper und bestimmte Lymphozyten-Rezeptoren spezifisch binden können P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Was passiert in einer Schnittwunde? 1. Verletzung: Bakterien dringen ein 2. Unspezifische Abwehr durch Defensine (Haut), Lysozym (Gewebe), Plasmaproteine (Komplementsystem, Blut) 3. Phagozytose durch Fresszellen (neutrophile Granulozyten, Makrophagen, Monozyten), die durch Ausschüttung von Zytokinen weitere Immunzellen anlocken 4. Makrophagen und Monozyten präsentieren Antigene auf der Oberfläche (MH Komplex) 5. Fresszellen wandern in den Lymphknoten und präsentieren den wartenden T-Zellen ihre Antigene 6. T-Helferzellen aktivieren B-Zellen 7. B-Zellen gehen in die Blutbahn und wandeln sich in Plasmazellen 8. Produktion und Freisetzen von Antikörpern 9. Antikörper binden Bakterien und werden zerstört P A R I S - L O D R O N UNIVERSITY SALZBURG Beantworten Sie folgende Fragen 1. Aus welchen Teilen ist die Immunantwort aufgebaut? 2. Was sind Antikörper und von welchen Zellen werden sie gebildet? 3. Was sind antigenpräsentierende Zellen? 4. Ihre Labormaus ist krank. Für die schnelle Behandlung haben Sie ein Protein mit 90%iger Reinheit aus E. coli aufgereinigt, das Sie als Medikament in die Blutbahn gespritzt haben. Trotz aller positiven Erwartungen haben Sie die Maus nicht geheilt, sondern sie ist am nächsten Tag tot. Was ist passiert?