Heterociklične spojine v kemiji PDF

7. Heterociklične spojine 1 1. Struktura, poimenovanje in lastnosti heterocikličnih spojin Heterociklične spojine so obročne (ciklične) organske spojine, katerih obročni skelet poleg ogljikovih atomov tvori še vsaj en heteroatom (npr. N, O, S, itd.) – široko gledano so...

7. Heterociklične spojine 1 1. Struktura, poimenovanje in lastnosti heterocikličnih spojin Heterociklične spojine so obročne (ciklične) organske spojine, katerih obročni skelet poleg ogljikovih atomov tvori še vsaj en heteroatom (npr. N, O, S, itd.) – široko gledano so heterociklične spojine vse organske spojine, ki vsebujejo vsaj en heterociklični obroč. Zato ne preseneča, da heterociklične spojine predstavljajo najštevilnejšo skupino organskih spojin. Poleg tega se heterociklični sistemi pogosto uporabljajo kot ligandi v koordinacijskih spojinah, kar pojavnost heterociklov razširi na področje anorganskih koordinacijskih spojin. Številne heterociklične spojine so biološko aktivne ali pa sodelujejo v bioloških procesih, mnoge heterociklične spojine pa so pomembne zaradi svoje uporabnosti v vsakdanjem življenju. Nekateri primeri pomembnih heterocikličnih spojin: 2 taksol 3  Spojine, v katerih en ali več atomov v obroču ni ogljik se imenujejo heterociklične spojine (heterocikli) Pomembni so heterocikli, kjer so heteroatomi dušik, kisik, žveplo Heterocikle delimo na nearomatske in aromatske Heterocikli se zelo pogosto pojavljajo v naravnih molekulah piperidinski obroč tetrahidropiranski obroč kinin – antimalarik koniin uporaben v parfumeriji 4 Conium maculatum – Pikasti mišjak tetrodotoksin Nearomatski heterocikli Lentionin – prispeva k vonju šitaki gob Številčenje se začne na heteroatomu! 5  2. Sistematična (Hantzsch-Widman) nomenklatura monocikličnih spojin Predpone po padajoči prioriteti Element Valenca Predpona kisik II oksa žveplo II tia selen II selena telur II telura dušik III aza fosfor III fosfa arzen III arza antimon III stilba silicij IV sila germanij IV germa kositer IV stana svinec IV plumba bor III bora živo srebro II merkura 6 Končnice pripadajočih monocikličnih heterociklov Obroči z dušikom Obroči brez dušika Število atomov v nenasičeni nasičeni nenasičeni nasičeni obroču 3 -irin -iridin -iren -iran 4 -et -etidin -et -etan 5 -ol -olidin -ol -olan 6 -in -inan c) -in -an 7 -epin -epan c) -epin -epan 8 -ocin -okan c) -ocin -okan 9 -onin -onan c) -onin -onan 10 -ecin -ekan c) -ecin -ekan c) Izrazimo s predpono perhidro- pred imenom ustrezne nenasičene spojine 7 8  Petčlenski aromatski heterocikli – heteroaromati pirol furan tiofen resonančni prispevki pirola empirične vrednosti energije resonančne stabilizacije (kJ/mol-1) Resonančna stabilizacija v benzenu največja. Furan ima najmanjši aromatski značaj. 9  Pirol Pirol je petčlenski heterociklični amin. Je aromatska spojina, ki ima šest delokaliziranih elektronov. Vsak od štirih ogljikovih atomov prispeva en π elektron, medtem ko sp2 hibridiziran dušikov atom prispeva dva (svoj prosti elektronski par). Šest elektronov tako zaseda p orbitale in so popolnoma delokalizirani. Ker je prosti elektronski par na dušikovem atomu delokaliziran (udeležen pri aromatičnosti), ni na razpolago za vezavo elektrofila kot je H+ (proton), zato pirol ni bazičen! 10  Pirol Pirol se protonira na C-2 v prisotnosti močne kisline, NE na dušiku. Pri tem se poruši aromatičnost, vendar je kation resonančno stabiliziran! pKa = -3.8 Zakaj? V prisotnosti močne kisline ali Lewisove kisline pirol dimerizira/polimerizira. Zato ne moremo uporabiti tipičnih elektrofilnih reagentov kot so HNO3/H2SO4 ali RCOCl/AlCl3. Pirol je šibka kislina (pKa = 17.5), vendar dosti močnejša kot amini (pKa ≈ 30-35); negativni naboj po odcepu protona je na elektronegativnem dušiku (anion resonančno stabiliziran). 11 Sistemi s prebitkom elektronov – reakcije z elektrofili 12  Pirol – reakcije z elektrofili Z elektrofili pirol reagira prvenstveno na C-2. Pirol je zelo reaktiven napram elektrofilom: Nitriranje izvedemo z acetil nitratom: Z acetanhidridom poteče acetiliranje: 13  Furan in tiofen – reakcije z elektrofili Furan in tiofen reagirata podobno kot pirol, vendar zaradi manjše reaktivnosti lahko uporabimo Lewisove kisline: In celo močne kisline: Kisla hidroliza furana vodi do 1,4-diketona: 14  Azoli Petčlenske dušikove heterocikle imenujemo AZOLI. pirazol imidazol oksazol tiazol izoksazol izotiazol histidin 15 tiamin (vitamin B1)  Imidazol je močnejša baza kot piridin (pKaH = 5.2) in močnejša kislina kot pirol (pKa = 17.5): Imidazol ima dve tavtomerni obliki: Oksazol in tiazol sta šibkejši bazi. Imidazol je manj reaktiven za elektrofilno substitucijo kot pirol, furan in tiofen. Alkiliranje in aciliranje poteče na dušiku 3 (=N-): 16  Šestčlenski heteroaromati – piridin Piridin je dušikov analog benzena. Tako kot pri benzenu je tudi pri piridinu molekula planarna in aromatska, s kotom vezi približno 120o. sp2 hibridiziran dušikov atom in pet sp2 hibridiziranih ogljikovih atomov prispevajo po en π elektron h konjugaciji. Za razliko od pirola, ima piridin prosti elektronski par v eni od hibridnih sp2 orbital, ki ni udeležena pri delokalizaciji in leži v ravnini obroča, zato je piridin nukleofilen in bazičen (je na razpolago za vezavo protona oz. elektrofila). Zakaj se piridin meša z vodo v vseh razmerjih benzen pa ne? 17  Piridin – reakcije z elektrofili Piridin je šibek nukleofil, vendar reagira z elektrofili in tvori stabilne piridinijeve soli (N-alkiliranje): Z acil kloridi tvori N-acilpiridinijeve soli (N-aciliranje), ki so reaktivni napram nukleofilom (alkohol): - piridin Piridin kot Acilpiridinijev ion Piridin kot nukleofil kot reaktiven izstopajoča skupina intermediat 18  Piridin – reakcije z elektrofili Piridin je nereaktiven v elektrofilnih aromatskih substitucijah: nestabilen karbokation NI reakcije NI reakcije Razen, če so prisotne elektrondonorske skupine: 19  Piridin – reakcije z elektrofili Elektrofilno substitucijo olajšamo tako, da piridin pretvorimo v N-oksid s peroksi kislino (m-kloroperbenzojska kislina (MCPBA)): piridin N-oksid preferenčno na para mestu 20  Piridin – reakcije z nukleofili Nesubstituiran piridin reagira z nukleofili: Chichibabinova reakcija 2-aminopiridin Substituiran piridin je reaktiven v nukleofilni aromatski substituciji. Reagira na mestih 2 in 4! 21  Piridoni 2- in 4-piridoni obstajajo v dveh tavtomernih oblikah, pri čemer je piridonska oblika preferenčna: Piridoni so aromatski! Uporabna reakcija je pretvorba v kloropiridine: 22  Azini Šestčlenske dušikove heterocikle imenujemo AZINI. So manj bazični od piridina – drugi N atom destabilizira konjugirano kislino (induktivni efekt), ki nastane po protonaciji prvega dušika. piridazin pirimidin pirazin Diazini so bolj reaktivni za nukleofilno aromatsko substitucijo kot piridin. Pirimidini so najbolj reaktivni. 23  Diazinoni in aminodiazini Diazinoni: obstajajo v karbonilni tavtomerni obliki tudi 3-hidroksipiridazin tudi 2-hidroksipirimidin Aminodiazini: obstajajo v amino tavtomerni obliki tudi 3-aminopiridazin tudi 2-aminopirimidin Pomembni so pirimidoni in aminopirimidini, ker se pojavljajo v nukleinskih kislinah! 24  Kondenzirani sistemi: kinolini Ali je kinolin bazičen? kinolin (benzo[b]piridin) izokinolin (benzo[c]piridin) Kinolin raje reagira v elektrofilni aromatski substituciji kot piridin, ker poteče reakcija na benzenovem obroču: 2- ali 4-susbstituirani kinolini reagirajo z nukleofili, podobno kot piridinski analogi: 25  Kondenzirani sistemi: kinolini Hidroksikinolini obstajajo v keto obliki, aminokinolini pa v aminski: Kinolinski antibiotiki: sintetični antibiotiki Papaverin je alkaloid opija, ki se uporablja za zdravljenje krčev in včasih za zdravljenje erektilne disfunkcije. ciprofloksacin 26  Kondenzirani sistemi: indoli indol Indoli so zelo reaktivni napram elektrofilom, pododno kot pirol, vendar poteče reakcija na C-3: Zakaj reakcija poteče na mestu C-3 in ne na mestu C-2 kot v pirolu? 27  Kondenzirani sistemi: indoli Indoli se pojavljajo v mnogih naravnih spojinah: serotonin (udeležen pri mnogih fizioloških triptofan funkcijah, kot so krčenje gladkih mišic, dojemanje bolečine, itd.) V psihoaktivnih spojinah: LSD (polsintetični) Psilocin (gobice) 28  Kondenzirani sistemi: purini Pomembni v nukleinskih kislinah: adenin gvanin sečna kislina kofein teobromin (je produkt oksidacije - (kakav) razgradnje purinov) 29  Kondenzirani sistemi: pteridini Folna kislina (vitamin B9): glutaminska kislina p-aminobenzojska kislina pteridin Še posebej pomembna je pri hitrih celičnih delitvah in rasti v nosečnosti in otroštvu. 30  Sinteze heterociklov 1) Splošen pristop za pripravo nasičenih heterociklov predstavljajo ciklosubstitucija – v isti molekuli imamo skupino, ki učinkuje kot nukleofil, in drugo skupino, ki je izstopajoča skupina. baza 31 2) Velika večina sintez poteka kot reakcija adicije in eliminacije (kondenzacija). Najenostavneje nastanejo laktami, laktoni in tiolaktoni, posebej 5- in 6-členski: 3) Kondenzacije 1,3-diketonov z različnimi nukleofili so uporabne za sinteze azolov, pirimidinov: 32 4) 1,4-diketone uporabimo za sintezo pirolov, furanov in tiofenov: nestabilen 33  Nasičene ali nenasičene 1,4-diketone ali 1,4-ketoestre rabimo tudi za sinteze piridazinov: 5) 1,5-dikarbonilne spojine rabimo za sintezo piridinov: Za sinteze piridinov je uporabna Hantzscheva sinteza: dihidropiridin 34  DDQ oksidant: DDQ (2,3-dikloro-5,6-diciano-1,4-benzokinon) 35  6) α-haloketoni kot izhodne spojine: tioamid tiazol imidazol oksazol 7) Skraupova sinteza kinolinov: 36 8) Fischerjeva sinteza indolov: 37