Mécanismes d'adaptation métabolique (Intégration tissulaire) PDF

Adaptation métabolique (intégration tissulaire) Sources de l'acétyl-CoA ======================= Les glucides ------------ A partir d'un **hexose (6C, surtout glucose)**, la glycolyse (catabolisme) produit **deux pyruvates (3C)**. Si on a une mitochondrie et qu'elle est **fonctionnelle**, le pyr...

Adaptation métabolique (intégration tissulaire) Sources de l'acétyl-CoA ======================= Les glucides ------------ A partir d'un **hexose (6C, surtout glucose)**, la glycolyse (catabolisme) produit **deux pyruvates (3C)**. Si on a une mitochondrie et qu'elle est **fonctionnelle**, le pyruvate entre dans la mitochondrie (sinon production de lactate). Dans la mitochondrie, le pyruvate perd 1C sous forme de CO2 (relâché dans la respiration, complètement oxydé, minéral) en produisant de **l'acétyl-CoA (enzyme de la réaction est la PDH)**. Cette réaction ne fait ni partie de la glycolyse, ni du cycle de Krebs. Les 2 carbones restants sont perdus dans le cycle de l'acide citrique **sous forme de CO2.** Les lipides ----------- Toutes les classes de lipides ne peuvent pas alimenter l'acétyl-CoA. Par exemple, le cholestérol ne peut pas être dégradé donc il ne fournit pas d'acétyle. Un **triglycéride**, molécule comportant **3 acides gras** porté par un groupement glycérol, peut être stocké dans le **tissu adipeux ou dans la cellule**. Celle-ci va l'utiliser en clivant 3 molécules d'acide gras du squelette glycérol (1 triglycéride = 3 acides gras + 1 glycérol) Ces acides gras subissent **bêta-oxydation** après importation dans la mitochondrie. Dans la mitochondrie, la longue chaîne de carbone des acides gras va être coupée 2 carbones par 2 carbones, ce qui produit des **groupements acétyle**. **La bêta oxydation** d'un acide gras produit donc son nombre de **carbone divisé par 2** d'acétyl-CoA (voie mitochondriale). Comme un groupement acétyle ne peut pas se balader seul dans la matrice mitochondriale, il est porté par la coenzyme A Les **lipides** peuvent également fournir de l'acétyl-CoA via les **corps cétoniques (en période de jeûne)**. Les protéines  -------------- Pour produire des acétyl-CoA, on peut aussi utiliser le catabolisme des protéines. Les protéines sont décomposées en acides aminés. Ces **acides aminés** portent un groupement amine qui **doit être enlevé** (via une **déamination**) pour rentrer dans une voie métabolique. Sans son groupement amine, un acide aminé peut rentrer dans la voie du catabolisme **au niveau d'entrée qui lui correspond**. Les acides aminés forment soit du **pyruvate**, soit de **l'acétyl-CoA**, soit **entrent directement** dans le cycle de l'acide citrique. Corps cétoniques (pendant les périodes de jeûne prolongé) ========================================================= Les **acides gras** subissent la **bêta-oxydation** dans la mitochondrie, alimentant ainsi le cycle en acétyl-CoA. Cependant, il peut y avoir un intermédiaire entre le cycle de la bêta-oxydation et la fourniture en acétyl-CoA : les **corps cétoniques**. ### Caractéristiques  - Classe de molécules dont les 3 principales molécules sont : acétoacétate, β-hydroxybutyrate, acétone - **Cétogenèse** (synthèse de corps cétoniques) : à partir d'acétyl-CoA issu de la β-oxydation des acides gras et du catabolisme de certains acides aminés (uniquement dans le foie) - **Cétolyse** (catabolisme des corps cétoniques) : restitution en acétyl-CoA qui fournit le cycle de l'acide citrique (dans les muscles, cerveau, cortex rénal) *[Question]* : quelle est l'utilité de former des corps cétoniques à partir d'acétyl-CoA, si c'est pour le reconvertir ensuite en acétyl-CoA ? *[Réponse]* : l'utilité est de fournir des groupements acétyle à des tissus, pour qui la fourniture en acétyl-CoA devient critique lors de jeûne prolongé. - Les corps cétoniques servent de **navettes**, qui seront transformés en acétyl-CoA, d'un organe à l'autre grâce à leur propriété **amphiphile**. Le principal organe qui fabrique les corps cétoniques est **le foie**, dans des conditions de **jeûne non-physiologique**. - La cétogenèse et la cétolyse sont actives dans les périodes de **jeûne prolongé**. ### Cerveau en a besoin Le **cerveau consomme essentiellement du glucose**. Il n'est pas capable de faire des réserves de sucres sous forme de glycogène car il ne peut **pas changer de volume** à cause de l'exosquelette. Il pourrait consommer des lipides mais leur accès est très limité au cerveau à cause de la **barrière hémato-encéphalique**. Il a donc besoin d'un apport en sucre continu. Par conséquent, en période de jeûne, la **glycémie** (concentration de sucre dans le sang) doit être maintenue à un certain niveau. Elle peut être maintenue par le **foie** qui fait la **production hépatique de glucose** (mobilisation du glycogène stocké lors du dernier repas transformé en glucose) mais ce mécanisme est possible durant [**∼**]{.math.inline}**10h** car ensuite la réserve est épuisée. Il faut alors trouver d'autres ressources, d'où l'intervention des **corps cétoniques.** Étant donné que ces molécules sont amphiphiles, elles sont solubles dans l'eau et dans un milieu lipidique. Elles n'ont **pas besoin de transporteur** car elles **diffusent** librement en suivant leur gradient. ### Synthèse dans foie puis diffusion dans circulation sanguine Les corps cétoniques sont **synthétisés** dans le **foie** et diffusent ensuite dans la **circulation** **sanguine**. Les corps cétoniques **ne peuvent pas être spécifiquement adressés à un tissu**. Initialement, les corps cétoniques sont principalement **adressés au cerveau**. Cependant, les muscles peuvent s'en servir par opportunisme. Les corps cétoniques sont volatiles et donc ils peuvent aussi se retrouver dans la respiration en cas de surproduction d'acétone (ex : quand on mange pas pendant longtemps on peut puer de la bouche) ### Mécanisme des corps cétoniques (cétogénèse et cétolyse) **Les acides gras** sont transformés [dans le foie] par bêta-oxydation en acétyl-CoA, qui sera à son tour transformé en corps cétoniques, c'est la **cétogenèse**. Une fois que ces corps cétoniques sont captés dans un tissu puis dans la mitochondrie, a lieu la conversion inverse en acétyl-CoA par **cétolyse**. **L'acétyl-CoA sera piégée** dans le compartiment et **utilisée** par le tissu en question dans le cycle de l'acide citrique. Précurseurs pour l'anabolisme (venant du cycle de l'acide citrique) =================================================================== ### Après avoir mangé (post-prandiale)  En situation **post-prandiale (après manger)**, on peut recomposer des lipides et des acides aminés. Si les besoins énergétiques de la cellule sont couverts, une partie du citrate est converti en acides gras qui seront stockés dans le tissu adipeux. ### Pendant un jeûne prolongé A l'inverse, en période de **jeûne**, on peut faire de la **néoglucogenèse** (recomposer des sucres avec tout sauf glucose). - **La néoglucogenèse** est active en condition **d'appauvrissement en sucres,** lors d'un jeûne prolongé, et que la phase du jeûne physiologique est dépassée (mobilisation du glycogène terminée). Elle a lieu dans le **foie** et consiste en la **conversion** **d'acides aminés** issus de protéines musculaire, ainsi que de **glycérol** provenant des triglycérides du tissu adipeux. Hormones régulatrices de la glycémie ==================================== La concentration sanguine des hormones pancréatiques à l'état post-prandial varie en fonction de la quantité de glucose disponible dans le sang. Avant le repas, la glycémie est basse sans être critique. Après le repas, la glycémie augmente rapidement. Les cellules **bêta-pancréatiques** sont informées de l'augmentation de la glycémie par la glucokinase. Cela induit la **sécrétion d'insuline** qui va permettre au glucose d'être transloqué dans les cellules grâce **au transporteur GLUT-4.** Le **taux de glucose dans le sang va diminuer** car il est **capté par les tissus** en fonction de leurs besoins respectifs. **L'insuline** permet de favoriser la reconstitution des **stocks** de glycogène dans les muscles et le foie afin de préparer des réserves pour la prochaine période de jeûne (**insulinefaire un stock**) Les cellules **alpha du pancréas** sécrètent la « contre-hormone », **le glucagon**, qui est l'hormone de **mobilisation du glycogène** pour recruter à nouveau du glucose. **Le** **glucagon** signale au foie qu'il doit lyser du glycogène pour relâcher du glucose. C'est pourquoi, après un repas, le taux de glucagon baisse car on ne puise pas dans les réserves mais au contraire, on les remplit (**glucagon utiliser le stock**) *NB : la glande pancréatique sécrète majoritairement **des hormones exocrines (98%**) qui diffusent dans l'intestin (extérieur du corps) et 2% d'hormones endocrines destinées à aller dans le sang.* **Hypoglycémie** baisse insuline -\> pas faire de stock car pas -\> glucagon adrenaline, cortisol et Hormone de croissance et convulsions/ coma L'homéostasie du glucose ------------------------ [Déf homéostasie] : **l'homéostasie** est un phénomène par lequel un facteur clé est maintenu autour d\'une valeur bénéfique pour le système considéré, grâce à un **processus de régulation**. Après un repas, **les apports en glucose** proviennent de différents mécanismes au fur et mesure que le jeûne se prolonge. Plusieurs stades se succèdent : - **Glucose** provient directement du **repas** (jusqu'à 2 à 5h) : glycolyse et anabolisme. - **Jeûne physiologique** (3 à 15h) : recrutement du **glycogène** stocké dans le foie (limité). - **Jeûne non-physiologique** (à partir de 16h) : mobilisation des **protéines musculaires** fournissant des acides aminés et des **triglycérides** provenant du tissu adipeux qui produisent les corps cétoniques grâce à la cétogenèse. **Production hépatique en deux phases : glycogénolyse et néoglucogenèse**  Lactate et NAD+ -\> NADH + pyruvate **Glycolyse 3 étapes irréversibles** -\> contournées pour permettre la néoglucogenèse - 1-3 -\> phosphatases - Par le glucose 6 phosphate dans le RE pour la 1 **10 -\> déjà contournée** Intégration métabolique tissulaire ================================== **Principaux organes impliqués :** - Cerveau - Tissu adipeux - Muscles - Globules rouges (dépourvu de mitochondries) - Intestin - Foie Qui consomme quoi  **Le cerveau :** il ne consomme **que du glucose**. Comme il n'a pas accès aux acides gras, il utilise en dernier recours, lors du jeûne, **les corps cétoniques.** **Les globules rouges :** ils sont aussi **gluco-dépendants** pour leur métabolisme. En effet, ils sont **dépourvus de mitochondries** alors que la bêta-oxydation (acides gras) et les corps cétoniques requiert des mitochondries. **Les muscles :** peuvent consommer de **tout** mais cela dépend de leur adaptation à l'effort. Après un repas, ils utilisent majoritairement du **glucose**. En périodes de **jeunes physiologique**, ils consomment les acides gras et du glycogène. **En période de jeûne prolongé**, ils puisent dans les corps cétoniques et les acides aminés. **Le tissu adipeux :** il n'a pas d'énormes besoins métaboliques mais consomme tout de même une partie du **glucose** et des **acides gras.** **Le foie **: il peut consommer du **glucose** mais comme il a pour vocation de le stocker sous forme de glycogène, sa consommation est réorientée sur les **acides gras**. Les entrepôts énergétiques La qualité et la quantité des réserves énergétiques sont variables d'un tissu à l'autre. - **Cerveau** : n'a pas de capacité de stockage - **Tissu adipeux** : lieu de stockage des lipides (triglycérides) - **Muscles squelettiques** : stocke du **glycogène** qui ne contribuera pas au maintien de la glycémie en cas de jeûne car sera utilisé par le muscle lui-même, mais aussi des **protéines** qui sont mobilisables sous formes d'acides aminés (sauf myocarde) - **Foie** : stock du **glycogène mobilisable** et distribué, les **triglycérides** quant à eux y circulent pour faire la cétogenèse mais ne sont pas stockés. **Remarques** : **Les réserves énergétiques glucidiques**, sous forme glycogène, sont limitées. Les capacités de réserve énergétiques **lipidiques** sous forme de triglycérides sont presque **illimitées. -\> 95%** Les protéines musculaires ne constituent pas, d'un point de vue énergétique, **un stock d'acides aminés** car elles sont dévolues à la fonction musculaire. Cependant, lors du jeûne prolongé, la protéolyse musculaire produit des acides aminés qui sont utilisés à des fins énergétiques. La distribution des substrats énergétiques  ------------------------------------------- Lorsqu'on mange, les substrats proviennent de l'intestin. Le **glucose** est **en solution** dans circulation sanguine. Les **acides gras** empaquetés dans des **lipoprotéines**. Quand elles quittent l'intestin, ces lipoprotéines sont très riches en triglycérides qui seront captés par les tissus périphériques, avant que le foie ne récupère l'excédent. **Le tissu adipeux** stocke les triglycérides et si nécessaire les relâche. **Le foie produit du glucose et des corps cétoniques**. Il peut aussi relâcher des triglycérides (l'intestin lui donne du glucose et des acides gras) **Le foie est l'organe qui distribue le plus** (c'est pour cela que la plupart des flèches partent de cet organe)  Le métabolisme en situation --------------------------- ### Post-prandiale Cette période est caractérisée par la mise en route de **l'anabolisme**. L'intestin s'est chargé de nutriments (glucose, lipides, acides aminés). Le taux de glucose sanguin est élevé, ce qui donne le signal hormonal nécessaire pour stocker (libération insuline et baisse du glucagon), puisque c'est le moment idéal pour le **faire.** Globalement, la ressource énergétique est le glucose et on profite de refaire des stocks. **L'insuline est une hormone anabolisante.** **Le foie :** Le foie va consommer du glucose. Il profite de l'état d'abondance pour rapidement remplir les réserves sous forme de glycogène (**glycogénogenèse**). Le foie récolte aussi les acides gras de l'alimentation, à partir desquels il **forme** des **triglycérides** mais qu'il ne les stocke pas, il les emballe sous forme de **lipoprotéines (VLDL)** pour qu'ils soient exportés, notamment vers le tissu adipeux. **Le tissu adipeux :** Le tissu adipeux va consommer du glucose. Il **absorbe** les **acides** **gras** exogènes (repas), à partir desquels il **synthétise** des **triglycérides**. Si les besoins énergétiques sont couverts, l'excédent de **glucose** est **exporté** de la mitochondrie dans le cytosol et transformé en acide gras, finalement **stockés** sous forme de **triglycérides**. Que les acides gras viennent de notre nourriture ou de l'excédent de glucose, ils vont contribuer à **remplir les stocks de triglycérides** - Contrôle par la PDH -\> insuline **Les muscles :** Ils vont consommer du glucose. S'il y en a assez, ils recomposent leurs stocks personnels de **glycogène**. Les acides aminés issus de la nourriture sont utilisés pour refaire des protéines et augmenter la taille des fibres musculaires. - Contrôle de la PDH -\> ca2+ (contraction musculaire) ### b.Jeûne physiologique Le **glucagon** permet de mobiliser les ressources énergétiques. Ce n'est pas une période de crise. Durant cette période, le taux d'insuline est bas, par conséquent, il n'y a **plus d'anabolisme** (stockage) car les transporteurs GLUT 4 ont quitté la membrane des tissus glucodépendants. **Le foie :** Il permet la fourniture des ressources énergétique. Le foie permet le maintien de la glycémie grâce à la **glycogénolyse**, possible grâce au glucagon, et à la **néoglucogenèse** (faible). Le glucose est relâché par le foie à destination du cerveau et des globules rouges. En effet, le foie est capable de déphosphoryler le glucose-6P dans son réticulum endoplasmique. Une faible utilisation des **acides aminés** permet de **synthétiser du glucose**. Il **consomme des acides gras** pour ses besoins énergétiques (le glucose est préservé pour les tissus glucodépendants). **Les muscles :** Ils mobilisent leur **propre glycogène** pour alimenter la glycolyse. En effet, ils ne sont pas capables de déphosphoryler le glucose-6P pour pouvoir le distribuer. Les muscles utilisent des **acides gras** circulant fournit par le tissu adipeux et le foie. **Le tissu adipeux :** Il utilise pour ses propres besoins cellulaires les stocks de **triglycérides** (démonter 1 triglycéride en 3 acides gras et 1 glycérol). **Les acides gras vont subir la bêta-oxydation** une fois importé dans la mitochondrie qui alimente cycle acide citrique. Il **relâche** également des **acides gras** libres (obtenus à partir de triglycérides) qui seront captés par le foie et les muscles. ### Jeûne non-physiologique (prolongé) Comme la glycogénolyse n'est plus possible, la lipolyse dans le tissu adipeux ainsi que la **néoglucogenèse hépatique** (à partir d'acides aminés et de glycérol) s'amplifient. La **cétogenèse hépatique** se met en marche à partir des acides gras d'origine lipolytique. **Le tissu adipeux :** Il n'y a pas grand changement car on part du principe qu'il a assez de **triglycérides** recrutables sous forme d'acides gras pour ses propres besoins sur plusieurs jours/semaines. Par ailleurs, il **exporte** une partie de ses **triglycérides** sous forme d'acides gras (et de glycérol). **Les muscles :** Étant donné que leur réserve propre de glycogène a disparu, ils font usage des **acides gras** venant du tissu adipeux et font de la bêta-oxydation pour alimenter l'acétyl-CoA. Les muscles consomment une partie de leurs **protéines** pour l'**apoptose** du cycle. Ils mobilisent également leurs protéines (protéolyse musculaire) et **distribuent des acides aminés** qui seront captés par le foie. Ils consomment simultanément des **corps** **cétoniques** formés par le foie. **Le foie :** Ses réserves de glycogène sont épuisées. Néanmoins, il doit assurer la fourniture en glucose des tissus glucodépendants et doit donc trouver des alternatives au glucose, comme la **production de corps cétoniques**. Les **acides gras**, fournit par le tissu adipeux sont toujours utilisés pour sa propre consommation, mais également transformés en corps cétoniques par **cétogenèse**. Ceux-ci diffuseront vers les organes glucodépendants. Le foie fait aussi de la **néoglucogenèse** à partir d'acides aminés et de glycérols. *Le glucose produit ne sera dispensé **uniquement au cerveau et aux globules rouges.***  Les ressources générales d'un organisme ======================================= Glucose hydraté donc on perd beaucoup de poids au début et après ça baisse. Expérience minnesota starvation -\> 24 semaines à 1560 kcal -\> réalimentation Prise de poids et plus de masse graisseuse -\> après avoir tout perdu