Corticothérapie VM PDF

CORTICOTHERAPIE DR BOUMDI Zineb Medical manager Département medical Laboratoires SOTHEMA Plan ⚫Phase de l inflammation ⚫La corticotherapie ⚫L essentiel corticotherapie Dr Zineb BOUMDI CORTICOTHERAPIE Dr Zineb BOUMDI ...

CORTICOTHERAPIE DR BOUMDI Zineb Medical manager Département medical Laboratoires SOTHEMA Plan ⚫Phase de l inflammation ⚫La corticotherapie ⚫L essentiel corticotherapie Dr Zineb BOUMDI CORTICOTHERAPIE Dr Zineb BOUMDI  La surrénale Les surrénales sont des glandes situées au pôle supérieur de chaque rein. *Chaque surrénale comprend : +une zone centrale ( la médullosurrénale) +une zone périphérique (la corticosurrénale) Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI  L’aldostérone cortisol et cortisone hormones sexuelles Dr Zineb BOUMDI  la régulation de la sécrétion des hormones glucocorticoïdes  La sécrétion de ACTH et CRF dépend en retour du taux de cortisol plasmatique  Un taux bas du cortisol stimule la sécrétion ACTH ET CRF (feedback +)  Un taux élevé du cortisol inhibe ces sécrétions : (feedback -) Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI la régulation de la sécrétion des hormones glucocorticoïdes  La sécrétion d’ ACTH varie au cours de la journée : + le taux du cortisol : * maximal vers 8h * minimal vers 20h * cycle nycthéméral du cortisol* qui se répète de la même façon sur une période de 24h Dr Zineb BOUMDI *cycle nycthéméral du cortisol* Dr Zineb BOUMDI  La pharmacocinétique des glucocorticoïdes *L’absorption: Quelque soit la voie d’administration l’absorption des corticoïdes est très bonne *Distribution: Les corticoïdes disposent une bonne biodisponibilité , d’environ 80% *Transformation: La biotransformation hépatique sont importante pour les corticoïdes puisque la prednisone n’est activé qu’en raison de sa transformation en prednisolone *Élimination: L’élimination des corticoïdes est par voie rénale Dr Zineb BOUMDI  Classification des glucocorticoïdes en fonction de la ½ vie action brève action intermédiaire action longue 8h à 12h 12h à 36h 36h à 54h Cortisol et cortisone prèdnisone déxamèthasone Dr Zineb BOUMDI  Mécanismes d’action des corticoïdes Les corticoïdes sont des médicaments: dérivé naturels ou synthétiques ⚫ Actions immunodépresseurs Anti-Allergique Anti-inflammatoires Dr Zineb BOUMDI Action Anti-inflammatoire Contre la réaction inflammatoire Douleur Rougeur Chaleur Oedéme 2 phase de l’inflammation Phase vasculaire Phase cellulaire Dr Zineb BOUMDI  Action Anti-inflammatoire +Diminuent la libération des médiateurs chimique de l’inflammation ( bradykinine ) (rougeur,chaleur ) + Diminuent la vasodilatation , bloquent la production de prostaglandine (douleur , rougeur,chaleur ) + Diminuent la perméabilité capillaire (oedème ) Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI  Action immunodépressive / Antiallergique +Diminuent la capacité de phagocytose des globules blanc +diminuent le nombre de lymphocyte B responsable de immunité humorale +Inhibe la fixation des Anti-Corps(IGA.IGM…) sur récepteur tissulaire +Diminue la libération des Anticorps (IGE) responsable des réaction allergique +Diminue Le nombre de lymphocyte T responsable de l’immunité cellulaire Dr Zineb BOUMDI  Les Effets métaboliques des corticoïdes ⚫Sur métabolisme des glucides ⚫néoglucogenèse hépatique ⚫Utilisation périphérique du glucose ⚫Hyperglycémi e Risque de diabète Dr Zineb BOUMDI * En thérapeutique lorsque l’on parle de corticoïdes. il s’agit des glucocorticoïdes Dr Zineb BOUMDI Les Effets métaboliques des corticoïdes ⚫Sur métabolisme des protides Inhibe incorporation des AA dans les protides taux des protides Risque amyotrophie musculaire Dr Zineb BOUMDI  Les Effets métaboliques des corticoïdes ⚫Sur métabolisme des lipides Stimulation de la lipolyse cholestérol et triglycérides Obésité facio - tronculaire (syndrome cushing) Dr Zineb BOUMDI Les Effets métaboliques des corticoïdes Élimination urinaire du ca2+ , P , K+ ⚫Hypocalcémie ⚫Hypophosphorémie ⚫Hypokaliémie ⚫Ostéoporose ⚫Lithiase urinaire ⚫Trouble rythme cardiaque Dr Zineb BOUMDI Les Effets métaboliques des corticoïdes ⚫Sur métabolisme d’ eau et électrolytes rétention hydro sodé oedéme Augmentation poids+ HTA Dr Zineb BOUMDI  Les Effets des corticoïdes sur éléments du sang ⚫ Polynucléaire neutrophile ⚫ Éosinophile et basophile ⚫ Lymphocytes ⚫globules rouge ⚫plaquettes Dr Zineb BOUMDI Modalité d’utilisation des corticoïdes Cures longue cures brève Dr Zineb BOUMDI Cures longue cures brève Dr Zineb BOUMDI  Précautions A respecter lors de la prescription Les cures longues -Plus que 15 jours -administration matinale quotidienne -limiter apports en sel -régime alimentaire : *riche: en vitamine D calcium, potassium *pauvre: en lipides glucides , sodium -traitement protecteur de la muqueuse gastrique -augmenter les doses d’insuline chez les diabétiques -en cas arrêt de la corticothérapie : diminuerprogressivement les doses Dr Zineb BOUMDI  Précautions A respecter lors de la prescription Les cures brèves -moins de 15 jour -administration matinale - 1mg/Kg/j -½ vie courte -pas de surveillance particulière -En cas d’arrét du traitement :arrêt brutale et rapide Dr Zineb BOUMDI  Les cures longues /brèves des corticoïdes les indications Les cures longues Les cures brèves *O.R.L *Tt hormonale substitutif *Pneumologie *Tt anti-inflammatoire *Allergologie *rhumatologie * Tt immunodépresseur *Neurologie Dr Zineb BOUMDI  Les indications des cures brèves O.R.L Pathologie auriculaire pathologie laryngo-pharyngé Laryngite pharyngite Otites Pathologie naso-sinusiennes Dr Zineb BOUR MDh I inite sinusite Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI  Les indications des cures brèves Pneumologie Rhumatologie lombalgie Sciatique Asthme BPCO Allergologie Névralgie Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI  Effets secondaires des corticoïdes en cures longues ⚫Accidents infectieux :par leur action immunodépressif ⚫Accidents métabolique: +retard de croissance +risque diabétique +Ostéoporose +Perturbation du métabolisme des lipides , hydro électrolytique et protéique. ⚫Accident oculaire :glaucome , cataracte ⚫Accident digestif :ulcère gastro - duodénal ⚫Accident neuropsychique :syndrome dépressive Dr Zineb BOUMDI  Contre-indication ⚫Ulcère Gastro- duodénal ⚫Infection sévère bactérienne et virale ⚫Diabète traité a l’insuline ⚫Cirrhose hépatique ⚫Insuffisance rénale ⚫Psychose évolutive ⚫Herpès oculaire ⚫Trois première moi de grossesse Dr Zineb BOUMDI CORTICOIDES :L’ Essentiel ⚫classe thérapeutique des anti-inflammatoires stéroïdiens. ⚫Les corticoïdes naturels sont composés de deux principales hormones stéroïdiennes : *l'aldostérone, issue de la voie des minéralocorticoïdes et synthétisée au niveau de la zone glomérulée de la corticosurrénale *le cortisol, issu de la voie des glucocorticoïdes et synthétisé au niveau de la zone fasciculée de la corticosurrénale ⚫Le cortisol, appelé aussi hydrocortisone, présente des propriétés glucocorticoïdes ( en particulier anti-inflammatoire) et des propriétés minéralocorticoïdes (anti-diurétique, anti- natriurétique et kaliurétique). Dr Zineb BOUMDI CORTICOIDES :L’ Essentiel ⚫médicaments qui dérivent de l'hormone naturelle, le cortisol, et qui furent développés en vue de maximiser les effets glucocorticoïdes et minimiser les effets minéralocorticoïdes. ⚫La connaissance de leurs effets thérapeutiques et en premier lieu de leur action anti-inf lammatoire résulte de la réussite de la synthèse du cortisol réalisée par Kendall, Reichtein et Hench (prix Nobel 1950). ⚫Les dérivés synthétiques : leur puissance anti-inf lammatoire leur durée d’action plus ou moins longue Leur reliquat d’action minéralocorticoïde. ⚫Le cortisol intervient dans de nombreux métabolismes ce qui explique la diversité des actions des glucocorticoïdes tantôt recherchées, tantôt indésirables. Dr Zineb BOUMDI CORTICOIDES :L’ Essentiel Les glucocorticoïdes de synthèse ⚫ mécanisme d’action commun faisant intervenir la stimulation d’un récepteur aux glucocorticoïdes appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires. ⚫Leur fixation sur ces récepteurs entraîne la translocation du récepteur, du cytosol vers le noyau de la cellule, où il se comporte comme un facteur de transcription. ⚫les glucocorticoïdes sont aussi utilisés comme anti- allergiques, immunosuppresseurs et “adjuvants” anticancéreux. Dr Zineb BOUMDI CORTICOIDES :L’ Essentiel RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE ⚫Les glucocorticoïdes agissent sur un grand nombre de métabolismes. Leurs effets sont surtout significatifs pour des durées de traitement prolongées. ⚫Métabolisme glucidique : action de type diabétogène avec augmentation de la production de glucose à partir des acides aminés et du glycérol au niveau hépatique (activation de la néoglucogénèse et de la néoglycogénèse). Il en résulte une augmentation de la glycémie ou un déréglement de l'équilibre glycémique chez les patients diabétiques. ⚫Métabolisme lipidique : augmentation de la sensibilité du tissu adipeux aux agents lipolytiques (hormone de croissance, récepteurs bêta-adrénergiques, glucagon) ; redistribution facio- tronculaire des graisses. Dr Zineb BOUMDI CORTICOIDES :L’ Essentiel RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE ⚫Equilibre hydro-électrolytique : tendance à la rétention hydro-sodée avec prise de poids, à l'hypokaliémie, à l'hypertension artérielle (dues à un effet minéralocorticoïde résiduel d’intensité variable selon les produits (tableau 1). Le cortisol a une affinité voisine pour son récepteur et le récepteur de l'aldostérone. A concentration plasmatique, le cortisol est transformé en prériphérie sous l'action de la 11- bêta-hydroxystéroïde-oxydoréductase en cortisone, qui n'a pas d'affinité pour le récepteur de l'aldostérone Dr Zineb BOUMDI CORTICOIDES :L’ Essentiel RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE ⚫Métabolisme protéique : augmentation du catabolisme protéique avec bilan azoté négatif se traduisant par une diminution de la masse musculaire voire une amyotrophie, et un défaut de trophicité cutanée. ⚫Métabolisme phosphocalcique et osseux : diminution du transport intestinal du calcium et de la synthèse de collagène, augmententation de la résorption osseuse. Il en résulte una activation du catabolisme osseux pouvant induire une ostéoporose et arrêt réversible de la croissance chez l'enfant. ⚫Eléments figurés du sang : diminution de la masse de tissu lymphoïde, du nombre de lymphocytes B et T, PNB et mastocytes (effet anti- allergique), des macrophages (diminution de l'activité anti-infectieuse) et inversement augmentation des leucocytes et des plaquettes Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI MÉDICAMENTS EXISTANTS ⚫Le tableau 1 reprend les différents glucocorticoïdes administrés par voie orale ou parentérale (IV ou IM). Les glucocorticoïdes ont des effets courts, intermédiaires, prolongés ; leur pouvoir anti- inflammatoire est identique à celui du cortisol ou augmenté et leur pouvoir minéralocorticoïde est identique à celui du cortisol ou diminué. A noter le cas particulier du cortivazol qui s'emploie en locorégionale (intra-articulaire, péri-articulaire, épidurale). Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI  MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES ⚫Tous les médicaments glucocorticoïdes ont un mécanisme d’action commun. Ils agissent en modulant l’expression génique d’un certain nombre de protéines impliquées dans la réaction inflammatoire. Cette action passe par la fixation à un récepteur nucléaire ubiquitaire appartenant à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes (récepteur en doigt de zinc). Le récepteur aux glucocorticoïdes possède 3 domaines fonctionnels (figure 1) : ⚫ domaine d'activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle) ⚫ domaine de liaison à l'ADN ⚫ domaine de liaison au ligand ⚫ Il est présent sous forme inactive dans le cytosol, lié à un complexe protéique comprenant la "heat-shock protein" HSP 90 (protéine de choc thermique) et l’immunophiline (Figure 1). ⚫ La fraction libre du corticoïde (10 à 20%) est responsable de l'activité pharmacologique : le corticoïde traverse la membrane cellulaire par diffusion passive pour se lier au récepteur, provocant la dissociation du complexe protéique. L'ensemble ligand-récepteur migre dans le noyau (translocation nucléaire) (figure 1) Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI  MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES ⚫ Les glucocorticoïdes peuvent réguler l’expression de gènes cibles selon 3 mécanismes d’action distincts : ⚫action transcriptionnelle directe : liaison du récepteur aux glucocorticoïdes, sous forme d’homodimères, à une séquence nucléotidique d’ADN appelée Glucocorticoid Response Element (GRE) qui exerce une activation de la transcription. Il en résulte une augmentation de production de protéines anti- inflammatoires comme la lipocortine-1 (ou annexine-1), l’interleukine 10 ou la protéine IkB. Une inhibition de transcription de certains gènes par régulation négative de la transcription via un site de liaison négatif ou nGRE est également possible (figure 2), Dr Zineb BOUMDI MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES ⚫action transcriptionnelle indirecte interaction de type proteine-protéine entre le récepteur des glucocorticoïdes et des facteurs de transcription NF-kappa B, NF-IL6, AP-1 et STATS conduisant à une inhibition de ces facteurs et donc à une transrépression des gènes cibles. Cette interaction constitue le principal mécanisme responsable des effets des glucocorticoïdes en contrôlant l’expression de multiples gènes de l’inf lammation comme ceux de nombreuses cytokines (activation ou inhibition de leur transcription) ⚫action sur la structure chromosomique : modification de la structure de la chromatine, réduisant l’accès des facteurs de transcription à leurs sites de fixation et inhibant l’expression des gènes concernés. Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES Enfin, les glucorticoïdes aurait aussi un effet non génomique, expliquant leurs effets rapides : actions membranaires, actions post- transcriptionnelles sur les ARNm, sur les protéines. Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI EFFETS UTILES EN CLINIQUE ⚫Les 3 principaux effets recherchés des glucocorticoïdes en thérapeutique sont les suivants ⚫Effet anti-inflammatoire : les glucocorticoïdes limitent la symptomatologie inflammatoire d’un certains nombre d’organes, appareils, tissus, sièges d’inflammation (os, articulations, rein, peau, poumons, ……). Cette action est symptomatique. ⚫Effet anti-allergique : les glucocorticoïdes peuvent être indiqués dans un certain nombre de réactions d’hypersensibilité Dr Zineb BOUMDI EFFETS UTILES EN CLINIQUE ⚫Effet immunosuppresseur ⚫ les glucocorticoïdes sont utilisés pour leurs propriétés immunosuppressives dans le traitement des maladies auto-immunes et pour permettre la tolérance des organes, tissus et cellules transplantés. ⚫Les glucocorticoïdes peuvent faire partie du protocole de traitement de certaines formes de leucémies et lymphomes en raison de leur action sur le tissu lymphoïde. Ils font aussi classiquement partie d’un certain nombre de protocoles thérapeutiques de cancers d’organe. ⚫Compte tenu de leurs effets très variés, les glucocorticoïdes peuvent être utilisés également dans un nombre varié d’autres situations : hypercalcémie maligne, œdème cérébral, certaines infections, paralysie faciale a frigore, etc… ⚫Enfin, l'ensemble des effets des glucocorticoïdes (hydrocortisone) est recherché en cas de thérapie substitutive (insuffisance surrénale, hyperplasie congénitale des surrénales). Dr Zineb BOUMDI PHARMACODYNAMIE DES EFFETS UTILES EN CLINIQUE Dr Zineb BOUMDI CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES UTILES EN CLINIQUE ⚫ Résorption bien résorbés par voie digestive. Leur vitesse de résorption varie selon la structure chimique. Sous forme d’esters hydrosolubles, ils peuvent être administrés par voie parentérale. En application locale (muqueuse, cutanée, articulaire), ils diffusent facilement dans le reste de l’organisme, ce qui peut entraîner des effets secondaires d’origine systémique. ⚫ Transport est transporté dans le sang, dans les conditions basales, à 75/90 % par la transcortine (Corticoid Binding Globuline, CBG) à laquelle il se lie de façon forte et spécifique, et par l'albumine avec une liaison peu spécifique et de faible affinité. ⚫ Les autres médicaments corticoïdes, de même que d'autres dérivés hormonaux de structure stéroïde, entrent en compétition sur ces sites de liaison. ⚫ Seule la dexaméthasone circule sous forme libre. ⚫ Biotransformation Le cortisol est presque complètement biotransformé, essentiellement dans le foie, avec disparition de la double liaison 4-5 du cycle A, et de nombreuses autres réactions de fonctionnalisation qui rendent le produit inactif; une glycuro ou sulfoconjugaison intervient ensuite en position 3. Sur les dérivés synthétiques, un halogène en 9, une double liaison en 1-2 sur le cycle A, un groupement méthyle en 2 ou en 16 retarde la transformation et prolonge la demi-vie de 50 % environ. Dr Zineb BOUMDI La durée des effets biologiques dépasse toujours celle de la demi-vie plasmatique (Tableau 3). Dr Zineb BOUMDI CARACTÉRISTIQUES PHARMACOCINÉTIQUES UTILES EN CLINIQUE Elimination Les corticoïdes sont éliminés sous forme de dérivés inactifs dans les urines. Dr Zineb BOUMDI SITUATIONS À RISQUE OU DÉCONSEILLÉES ⚫Il n'existe pas de contre-indications absolues à l'utilisation des glucorticoïdes dans une indication vitale. ⚫Toutefois, on note une contre-indication à l'utilisation des glucocorticoïdes en présence d'une infection active (herpès virus, virus varicelle-zona,..) et une vaccination récente à un vaccin vivant, et une pathologie psychiatrique sévère non contrôlée par un traitement adéquat. Cependant, si une inffection survient chez un malade soumis à une corticothérapie, celle–ci devra être poursuivie voire augmentée en association avec un traitement spécifique. ⚫En raison du risque d'hypokaliémie, une précaution d'emploi est nécessaire lors de l'utilisation de médicaments torsadogènes (érythromycine, amiodarone, sotalol, quinidines...), de médiaments majorant un risque d'hypokaliémie (diurétique hypokaliémant, laxatifs...). Dr Zineb BOUMDI SITUATIONS À RISQUE OU DÉCONSEILLÉES ⚫L'association d'anticoagulants ou d'antiagrégants plaquettaires avec un glucocorticoïde peut majorer le risque hémorragique. ⚫En cas d'ulcère gastro-duodénal, il est recommandé d'associer un inhibiteurde la pompe à protons avec le glucocorticoïde. ⚫La concentration de glucocorticoïdes peut être abaissée en cas d'assocation avec des médicaments inducteurs enzymatiques (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital). ⚫Les glucorticoïdes peuvent être utilisés pendant la grossesse et l'allitement si la pathologie maternelle l'exige. ⚫Les glucocorticoides sont substances dopantes (amélioration des capacités mentales et physiques des sportifs). ⚫Les glucorticoïdes peuvent diminuer l'efficacité d'un dispositif contraceptif intra-utérin ; il n'y a en revanche aucune contre- indication avec les pilules oestro-progestatives. Dr Zineb BOUMDI PRÉCAUTIONS D’EMPLOI ⚫En cas d'introduction d'un traitement glucocorticoïde pour une durée prolongée, il est recommandé d’effectuer un bilan infectieux, le traitement corticoïde étant susceptible de réveiller un foyer latent (tuberculose par exemple). Pour un traitement à long terme, il est impératif de rechercher les doses efficaces les plus faibles. Le traitement sera également accompagné de mesure préventive visant à limiter certains effets indésirables : régime pauvre en sel, en sucre rapide et riche en protéïnes, activité physique, apport de calcium-vitamine D voire de biphosphonates dans certains cas, traitement anti-ulcéreux. Le médicament glucocorticoïde est administré en une prise quotidienne le matin au réveil, au moment du pic nycthéméral de sécrétion afin de permettre le maintien d’une stimulation hypothalamo-hypophysaire. Dr Zineb BOUMDI PRÉCAUTIONS D’EMPLOI ⚫L’arrêt d’un traitement maintenu plus de 2 semaines doit être progressif pour permettre une relance étalée de la sécrétion physiologique de la cortico-surrénale mise au repos et pour éviter la survenue d’une insuffisance surrénale aiguë par sidération la zone médullo-surrénale assurant la sécrétion de cortisol. ⚫L'administration de forte dose méthyl-prednisolone IV se fera toujours en milieu hospitalier en vue de surveiller les effets du traitement (poussé hypertensive en particulier). ⚫En cas d’infection, sur terrain immunodéprimé, le traitement ne doit pas être interrompu, voire renforcé, l’épisode représentant une agression devant laquelle l’organisme ne dispose pas du fonctionnement cortico-surrénal. Lorsque le traitement corticoïde est utilisé dans un but substitutif (insuffisance surrrénale aigue, hyperplasie congénitale des surrénales), le choix strict de l’hormone naturelle, l’hydrocortisone est obligatoire. Dr Zineb BOUMDI Dr Zineb BOUMDI