Biochemische Reaktionsmuster 2021 PDF

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MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Gerold Brüning Modul I – NwP Abt. Biochemie Vorlesung/Seminar Biochemie 2021 Biochemische Reaktionsmuster 1. Heterocyclen 2. Kondensation und Hydrolyse 3. Ester (Alkohol + Säure) 4. Amide, N-Acetylierung (Acetyl- = Essigsäurerest) 5. Hydratisierung, Dehydratisierung Wenn nicht anders angegeben, stammen die 6. Schiff‘sche Basen (Imine) Abbildungen stammen aus Pyridoxalphosphat (aus Vitamin B6) dem empfehlenswerten 7. Aldolreaktion 8. Carboxylierung, Decarboxylierung 9. Thermodynamik (Gibbs Energie, exergon, endergon) 10. Energiereiche Verbindungen (Säureanhydride, Thioester, Coenzym A) MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 1. Heterocyclen Fünfring Pyrrol Imidazol Furan Thiophen Sechsring Pyridin Pyrimidin Pyran Doppelringe Purin Indol  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 2. Kondensation und Hydrolyse Kondensation: Verbindung zweier Moleküle unter Abspaltung eines kleinen Moleküls (wie H2O), stellt eine (oft nucleophile) Substitutionsreaktion dar Hydrolyse: Spaltung einer Verbindung durch Reaktion mit H2O 3. Ester entstehen durch Kondensationsreaktion einer Säure (z. B. einer Carbonsäure wie Essigsäure) mit einer Hydroxygruppe (also einem Alkohol, z. B. Ethanol, dem Alkohol schlechthin). Nucleophiler Angriff des Sauerstoffs der Hydroxygruppe auf das Carboxyl-C-Atom: Rückreaktion: Ester werden durch Hydrolyse gespalten („verseift“)  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Acetylsalicylsäure (Aspirin) ist ein Ester aus Salicylsäure und Essigsäure Acetylgruppe = Essigsäurerest + Salicylsäure Essigsäure Acetylsalicylsäure Cholesterin liegt in der Nahrung, im Blut und als Speicherform in Zellen mit einer Fettsäure wie Palmitinsäure (C16), verestert vor  MaReCuM Phosphorsäure Medizinische Fakultät Mannheim Phosphorsäure ist eine dreiprotonige Säure. Das Phosphoratom ist positiv polarisiert. Innerhalb des Cytosols herrscht ein pH-Wert von 7,2. Daher liegt Phosphorsäure zu gleichen Teilen als zweiprotonige und einprotonige Säure vor, kann also gleichermaßen gut ein Proton aufnehmen oder abgeben und damit den pH-Wert puffern. Da es sowohl als H2PO4- wie auch als HPO42- in der Zelle vorliegt, wird freies, nicht organisch gebundenes Phosphat in Reaktionsgleichungen geschrieben als pi , als „inorganic phosphate“.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Heroin Morphin Acetylgruppe = Essigsäurerest + + 2 Essigsäure Salicylsäure Codein Morphin wird durch zweifache Acetylierung (Bildung von Essigsäureestern) in Heroin, durch Bildung des Monomethylethers in das Antitussivum Codein umgewandelt.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Phosphorsäureester ‘ Nicht nur Carbonsäuren, auch anorganische Säuren, wie H3PO4 und H2SO4, bilden Ester ‘ ‘ ‘ ‘ In Nukleotiden ist das erste Phosphat (das a-Phosphat) immer als Ester an die 5‘-OH- Gruppe der Ribose gebunden Glucose-6-phosphat entsteht durch Reaktion von Glucose mit dem g-Phosphat von ATP  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim in den Phosphoglycerinen wie Phosphatidylcholin (= Lecithin) kommen zwei (Carbonsäure)ester und zwei Phosphorsäureester vor Serin, Threonin und Tyrosin, die drei in Proteinen vorkommenden Aminosäuren mit einer OH-Gruppe können (in Proteinen) phosphoryliert sein, d. h. einen Ester mit Phosphorsäure bilden  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Schwefelsäureester entstehen durch Sulfatierung von Hydroxygruppen, z. B. in Kohlenhydraten wie dem Glykosaminoglykan Heparin oder dem Sphingolipid Sulfatid (obige Formel: Ausschnitt)  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 4. Amide entstehen durch Kondensationsreaktion einer Carbonsäure mit NH3 oder mit einem primären oder mit einem sekundärem Amin Carbonsäure primäres Amin sekundäres Amin tertiäres Amin Carbonsäureamid Die Aminosäuren Asparagin und Glutamin sind Amide der entsprechenden Säuren mit Ammoniak  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Ceramide sind die Grundbausteine der Sphingolipide, enthalten ein Amid zwischen einer Fettsäure (z. B. Ölsäure) und Sphingosin Peptidbindung wichtiger Sonderfall einer Amidbindung Proteine entstehen durch Bildung eines Amids zwischen der Carboxylgruppe einer und der Aminogruppe der nächsten Aminosäure. H RR1 H RR 2 H R HH OO H H H R1 1 N HH CC HH CC H N C CC O HH 1 2 O O H C NN CC O HH ++ NN CC O HH NN C CC C O HH R R2 2 ++ HH OO HH OO HH OO H OO H H H Nucleophiler Angriff des N der Aminogruppe auf das positiv polarisierte C der Carboxylgruppe  MaReCuM N-Acetylierung Medizinische Fakultät Mannheim ist die Bildung eines Amids durch Reaktion einer Aminogruppe mit einer Acetylgruppe (= Essigsäurerest) oder in Proteinen mit der Seitengruppe der Aminosäure Lysin: Acetyllysin in Kohlenhydraten: N-Acetylglucosamin  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 5. Hydratisierung Hydratisierung bezeichnet die Addition von Wassermolekülen an ein Substrat. Dieses Substrat ist im Körper typischerweise ein ungesättigtes C-Atom. Beispiel: Die in Mitochondrien statt findende Hydratisierung von Fumarat zu Malat. Umkehrreaktion: Dehydratisierung, die Abspaltung von H2O aus einer Verbindung Dehydratisierung ist keine Hydrolyse! Kondensation AA ++BB C+ + C H2OD Hydrolyse Hydratisierung AD ++H2B O C E+ D Dehydratisierung  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 6. Schiff‘sche Basen entstehen durch Kondensation eines Aldehyds oder Ketons mit einem primären Amin Der nukleophile Stickstoff greift das positiv polarisierte C-Atom der Carbonylverbindung an. Es entsteht ein Imin. - H2O Die Reaktion ist reversibel. Schiff‘sche Basen (Imine) können durch Wasser wieder (zu Aldehyd/Keton und Amin) gespalten werden.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Aldehyde wie Glucose (in der offenkettigen Form) können mit Aminogruppen (z. B. in Proteinen) Schiff‘sche Basen bilden. Durch Amadori-Umlagerung unter Bildung eines Ketons kann diese Modifikation (praktisch) irreversibel werden. Glykierung eines Proteins (nicht-enzymatisch, ungesteuert): Diese Modifikationen von Proteinen stellt eine der toxischen Folgen zu hoher Glucose-Konzentration (Diabetes mellitus) dar. MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Pyridoxalphosphat - H2O § entsteht aus Vitamin B6 § ist ein Coenzym, das mit Aminosäuren Schiff‘sche Basen (Imine) bildet (gelber Hintergrund: Enzymprotein)  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 7. Aldolreaktionen (Aldehyd/Alkoholreaktionen) Aldolreaktionen dienen in der Chemie zur Knüpfung neuer C-C-Verbindungen. Aldoladdition: Nucleophiler Angriff eines durch eine Base erzeugten Carbanions auf das positiv polarisierte Carbonyl-C-Atom eines Aldehyds.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Die Aldolreaktion ist nicht nur in der Chemie, sondern auch im Körper bedeutsam zur Knüpfung neuer C-C-Bindungen. Beispiel: Bildung von Fructose-1,6-bisphosphat aus Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat Diese reversible, von der Natur erfundene Aldoladdition lässt sich (formal) verstehen als ein nucleophiler Angriff von C-Atom 3 des Dihydroxyacetonphosphats auf das C- Atom 1 des Glycerinaldehyd-3-phosphats, wodurch aus zwei Triosen eine Ketohexose entsteht. # 3 # 1 #Aus dem Aldehyd wird ein Alkohol. Quelle: Voet, Voet, Biochemistry 1999  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Wichtiges Beispiel für eine Aldolreaktion: Bildung von Fructose-1,6-bisphosphat aus Glycerinaldehyd- 3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat # # #Aus dem Aldehyd wird ein Alkohol. Quelle: Voet, Voet, Biochemistry 1999  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 8. Carboxylierung erfordert Kohlendioxid bzw. Hydrogencarbonat (= Bicarbonat) Energie in Form von ATP (typischerweise) das Vitamin Biotin als Coenzym C3 wandelt eine Carbonsäure in eine Dicarbonsäure um, z. B. Brenztraubensäure (Pyruvat) in C4 Oxalessigsäure (Oxalacetat) Die Neubildung der C-C-Bindung erfordert Energie aus ATP und das Coenzym Biotin (ein Vitamin)  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Decarboxylierung bezeichnet die Abspaltung einer Carboxylgruppe z. B. von Aminosäuren oder a-Ketosäuren Bei einer Decarboxylierung entsteht aus einer negativ geladenen Carboxylgruppe das neutrale CO2. Das Elektronenpaar, durch das die Carboxylgruppe gebunden war, verbleibt also an dem decarboxylierten C-Atom.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 9. Thermodynamik Die Thermodynamik („Wärmelehre“) behandelt Energieumwandlungen, wie z. B. (ursprünglich) von Wärme in mechanische Arbeit. In Molekülen steckt Energie (u. a. in den vorhandenen chemischen Bindungen). Wenn Moleküle miteinander reagieren, ändern sich nicht nur die Bindungen. Die Produkte (bio)chemischer Reaktionen haben einen anderen Energiegehalt als die Ausgangsverbindungen (Edukte). (Bio)chemische Reaktionen können nur dann ablaufen, wenn sie energetisch möglich sind. Thermodynamische Systeme Abgeschlossenes System Kein Austausch von Energie oder Materie mit der Umgebung Geschlossenes System Kein Austausch von Materie mit der Umgebung Offenes System Freier Austausch von Energie und Materie mit der Umgebung  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Hauptsätze der Thermodynamik (Bio)chemische Reaktionen können nur dann ablaufen, wenn sie energetisch möglich sind. Sie unterliegen immer den Hauptsätzen der Thermodynamik. 1. Hauptsatz: Energieerhaltungssatz Die innere Energie U eines abgeschlossenen Systems ist konstant. Die inneren Energie U eines Systems ändert sich durch Austausch von Wärme Q und Arbeit W mit der Umgebung 2. Hauptsatz: Dissipation der Energie Spontane Prozesse lassen die Entropie S (Unordnung) in einem abgeschlossenen System immer zunehmen. à DS ≥ 0  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Enthalpie (Wärmetönung) der Wärmeumsatz einer Reaktion H = U + pV Enthalpie: Innere Energie U unter Berücksichtigung von Volumenarbeit (à bei konstantem Druck und Volumen ist die Enthalpie gleich der inneren Energie) DH Änderung der Enthalpie (Wärmeumsatz einer Reaktion bei konstantem Druck) DH < 0 exotherme Reaktion Wärmeabgabe DH > 0 endotherme Reaktion Wärmeaufnahme Messung durch Kalorimetrie in der Einheit Joule/mol  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Entropie Die Entropie S lässt sich veranschaulichen als ein Maß für die Unordnung Permeable Membran Spontan ablaufende Prozesse in einem abgeschlossenen System lassen immer die Entropie des Systems zunehmen. X Lokales Senken der Entropie (Erzeugen von Ordnung) à Entropie in der Umgebung erhöht sich so, dass insgesamt DS ≥ 0 gilt.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Gibbs Energie G: Abschätzung der Triebkraft einer Reaktion G = H - T·S H Enthalpie [J] S Entropie [J K-1] (0°C = 273,15 K) T Temperatur [K] Gibbs-Helmholtz-Gleichung DG = DH - T·DS DG < 0 exergon spontane Reaktion DG > 0 endergon keine spontane Reaktion DG = 0 Reaktion im Gleichgewicht Ob eine (bio)chemische Reaktion spontan (d.H. ohne Eingriff von außen) ablaufen kann, hängt sowohl von der Änderung der Wärmetönung (DH) und der Entropieänderung (DS), damit von der Änderung der Gibbs- Energie (DG) ab. Reaktionen können enthalpisch und/oder entropisch angetrieben sein. Die Gibbs Energie wird oft auch als Freie Energie oder Freie Enthalpie bezeichnet.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Massenwirkungsgesetz (MWG) (Bio)chemische Reaktionen sind meist reversibel A + B C + D und können ablaufen, bis sich ein Gleichgewicht einstellt, d.h. die Geschwindigkeiten der Hin- und der Rückreaktion gleich sind. K= [C ] ⋅ [ D] [ A] ⋅ [ B ] Die Gleichgewichtslage wird durch die Gleichgewichtskonstante K beschrieben. K ist abhängig von Druck und Temperatur und für eine gegebene chemische € Reaktion charakteristisch. K gibt das Verhältnis der Gleichgewichtskonzentrationen von Edukten und Produkten wieder. Die Gibb‘s Energie im Gleichgewicht ist DG = 0 (keine „Nettoreaktion“).  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Standardbedingungen Standardbedingungen für biochemische Reaktionen sind: pH = 7, Konzentration aller beteiligten Substanzen: 1 mol/l. Für eine gegebene Reaktion A + B C + D die Standard-Gibbs Energie DG° eine Konstante. Die Gibbs Energie unter Standardbedingungen ergibt sich aus der Messung der Konzentrationsverhältnisse im Gleichgewicht nach D G0‘ = - R·T·ln [C] [D] , ergibt mit K = [C ] ⋅ [ D] : ΔG 0 = −RT ln K [A] [B] [ A] ⋅ [ B ] d.h. je mehr Produkte sich gebildet haben, desto negativer ist DG°, € desto exergoner ist die Reaktion (unter Standardbedingungen). Reaktionsdiagramm einer exergonen Reaktion: Die Gibbs Energie der Edukte ist größer als die der Produkte  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Endergone Reaktionen Wenn das DG° einer Reaktion A + B C + D positiv, die Reaktion also endergon ist und eigentlich nicht ablaufen kann, verwenden Zellen zwei Strategien: 1. In einer Anschlussreaktion werden die Produkte schnell weiter umgesetzt und damit aus dem Gleichgewicht gezogen. A + B AC ++ BD E +CF + D Wenn dadurch die Konzentrationen von C und D viel kleiner als die von A 0 [C ] ⋅ [ D] und B sind, kann DG nach ΔG = ΔG + RT ln negativ werden. [ A] ⋅ [ B] 2. Energetische Kopplung: Die endergone Reaktion wird an eine stärker exergone Reaktion, die gleichzeitig abläuft, gekoppelt. € Dafür dient meistens die Spaltung von ATP.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 10. Energiereiche Verbindungen Säureanhydride stellen energiereiche Bindungen dar, entstehen als Kondensationsreaktionen von Säuren, z. B. von Carbonsäuren wie Essigsäure: Essigsäureanhydrid Essigsäure Essigsäure oder von anorganischen Säuren: Phosphorsäureanhydride Pyrophosphat (= Diphosphat) Adenosintriphosphat  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim gemischtes Anhydrid aus Schwefel- und Phosphorsäure: 3‘-Phosphoadenosin-5‘-phosphosulfat (PAPS) gemischtes Anhydrid aus Carbon- und Phosphorsäure: 1,3-Bisphosphoglycerat  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Ester Esterbindungen sind nicht sonderlich energiereich Thioester entstehen durch Reaktion eines Thiols (-SH) mit einer Säure, sind energiereich SH S Thiol Carbonsäure Thioester Thioester sind keine Ester! Quelle: Karlson et al. Biochemie 1994  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Coenzym A Pantothensäure muss als Pantothensäure Vitamin mit der Nahrung (= Vitamin) aufgenommen werden. PPi Dann kann Coenzym A im Körper gebildet werden. Mit Energie aus ATP kann CoA mit Acylresten Thioester bilden. Dadurch werden Carbonsäuren reaktiv (energetische Aktvierung). Eine Acylgruppe entstammt meist einer Carbonsäure, Adenosin-3'-phosphat z. B. einer Fettsäure. Spezialfall: b-Mercaptoethylamin Essigsäure: Acetylrest  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Aktivierung von Fettsäuren (und anderen Carbonsäuren) 1. Aktivierung der Fettsäure (des Acylrestes) als gemischtes Säureanhydrid (Carbonsäure- Phosphorsäure). Dafür wird die Bindung zwischen a- und b-Phosphat des ATP gespalten. Dabei wird etwa ebenso viel Energie frei, wie dann wieder im gemischten Anhydrid enthalten ist, d.h. das DG° dieser Reaktion liegt nahe bei 0. Das Pyrophosphat (= Diphosphat) wird aber enzymatisch (durch eine Pyrophosphatase) schnell gespalten, damit aus dem Reaktionsgleichgewicht entfernt und die Reaktion dadurch energetisch angetrieben.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim 2. Übertragung des Acylrestes auf die SH-Gruppe von CoA, Spaltung der Säureanhydridbindung, Bildung eines Thioesters.  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Energiereiche Verbindungen Änderungen der Freien Standard- Struktur und Vorkommen von energie bei der hydrolytischen Verbindungen mit hohem Spaltung von Phosphatverbindungen Gruppenübertragungspotential  MaReCuM Medizinische Fakultät Mannheim Summarium Biochemie ist einfach – es gibt eine nur recht kleine Zahl an 2020 chemischen Reaktionen und Verbindungstypen, die sie genau kennen müssen. Fragen Heterocyclen: Fünf- bzw. Sechsring mit einem bzw. zwei N-Atomen? Was bedeutet Kondensation, was Hydrolyse? Was sind Esterbindungen? Welche Beispiele kennen Sie? In welchen Verbindungen bildet ein Molekül Phosphorsäure zwei Ester? Was sind Amidbindungen? Welche Beispiele kennen Sie? Was bedeutet Hydratisierung, was Dehydratisierung? Was sind Schiff‘sche Basen? Welche Beispiele kennen Sie? Was ist eine Aldolreaktion? Was bedeutet Carboxylierung, was Decarboxylierung? Was beschreibt die Thermodynamik? Was besagen der Erste und der Zweite Hauptsatz? Wie können Reaktionen, die endergon sind, in Zellen trotzdem ablaufen? Was sind Säureanhydride? Thioester sind keine Ester, aber was dann? Wie werden Carbonsäuren aktiviert? Was bedeutet dabei „aktiviert“? Aus was besteht Coenzym A („Co A“)? Welche energiereichen Bindungen kennen Sie (bisher)?