KAPSÜLLER PDF

KAPSÜLLER Arş. Gör. Dr. Burcu TİMUR 1 Kapsüller Sert veya yumuşak kabukları olan çeşitli şekillerde ve kapasitede, çoğunlukla tek dozluk etkin madde içeren katı preparatlardır. Genelde ağız yolu ile uygulama amacı ile geliştirilirler. (EP) Sert ve yu...

KAPSÜLLER Arş. Gör. Dr. Burcu TİMUR 1 Kapsüller Sert veya yumuşak kabukları olan çeşitli şekillerde ve kapasitede, çoğunlukla tek dozluk etkin madde içeren katı preparatlardır. Genelde ağız yolu ile uygulama amacı ile geliştirilirler. (EP) Sert ve yumuşak çözünür bir kabuk içinde ilacın kapatıldığı katı dozaj şekilleridir. (USP) Kapak ve gövde olmak üzere iki parçadan oluşan, içlerine toz, granül, mikropellet, mikroküre, mikrokapsül, mini tabletlerin yanı sıra yarıkatıların konabildiği ve oral kullanım için tasarlanmış tek dozluk, katı dozaj formlarıdır. Kapsül Çeşitleri Sert kapsüller (Jelatin, HPMC) 2 parça Mide asidine dayanıklı (Enterik) kaplı kapsüller Modifiye (Denetimli salım yapan) kapsüller Yumuşak kapsüller (Jelatin) Tek parça Kapsül hazırlamakta kullanılan maddeler Jelatin Hidroksipropil Metil Selüloz (HPMC) Nişasta Aljinik asit/aljinat Polivinil alkol/vinil asetat karışımları 4  Sert Kapsüller Kapak ve gövdeden oluşur. Kapak kısmı biraz daha kısa ve geniştir. Sulu, aşırı asidik veya bazik maddeler konulamaz. Genelde jelatinden yapılır. Ayrıca nişasta, selüloz türevlerinden (hpmc-hidroksipropil metilselüloz) de yapılabilir. Üzerine şellak veya selüloz asetat/ftalat gibi polimerler ile enterik kaplama yapılarak dağılma süresi kontrol edilebilir. Sert Kapsülün Üstünlükleri – 1 Tabletlere göre biyoyararlanımı daha yüksektir. (Kapsül duvarı çabuk çözünür, hazırlama sırasında sıkıştırma işlemi tabletlere göre daha azdır). En çok emilenden en az emilene göre dozaj şekilleri: Formülasyon hazırlanması tabletlere göre daha kolaydır. (Daha az yardımcı madde, daha az işlem sayısı gibi) Üretim işlemi sırasında validasyon basamağı daha azdır. Birbiri ile geçimsiz maddeler ayrı ilaç şekilleri olarak hazırlanıp aynı kapsül içerisine doldurulabilir (Geçimsiz etkin madde taşıyan mikrokapsüllerin tek bir kapsül içerisine yüklenmesi). İstenmeyen tat, koku ve görünüş maskelenebilir. Etkin madde salımı değiştirilebilir. Kapsül, etkin maddenin okside olmasını engeller.  Sert Kapsül Sakıncaları – 1 Sert jelatin kapsüllerin kılıfları % 12-16 oranında su içerirler, bundan dolayı kolay hidrolize uğrayan maddeler için uygun değildir. Bazı ilaçlar jelatinin amin grupları ile reaksiyona girer (Renk değişikliği ve jelatin molekülleri arasında çapraz bağlanma sonucu kapsülün zor çözünmesi). Sert jelatin kapsüller çevresel koşullara bağlı olarak nem çekebilir (etkin madde hidrolizi) veya nem kaybedebilir (kırılgan hale gelme). Kapsül tablete göre daha fazla özefagusa yapışır (ayakta en az 100 ml su ile alınmalıdır). Jelatin bazlı olanlar hayvansal kaynaklı olmaları nedeniyle kısıtlı kullanıma sahiptir. Kapsül Büyüklükleri Sert jelatin kapsüller beşeri ilaç şekli olarak hacimlerine göre sekiz farklı büyüklükte üretilmektedir. Kapsülerin Numaralandırılması Kapsül no Dolum hacmi 000 1.37 mL 00 0.95 mL 0 0.68 mL 1 0.50 mL 2 0.37 mL 3 0.30 mL Veterinerlikte 4 0.21 mL 10,11,12 numaralı 5 0.13 mL kapsüller kullanılır. 10 Sert Jelatin Kapsüller Sert kapsüller kapak ve gövde olmak üzere iki parçadan oluşur. Renkleri genellikle ayrı olan kapsüllerin üst parçasının çapı alt kısımdan daha geniş yüksekliği ise alt kısımdan daha kısadır. Büyüklükleri hacimlerinin alabileceği distile su miktarına göre numaralandırılmıştır. sert jelatin kapsüller için dolum sıcaklığı 35°C ile 40°C arasında tutulmalıdır. Sert jelatin kapsüllerin kılıfları % 12-16 oranında su içerirler 11 Sert Jelatin Kapsüller Jelatin (Tip A-Tip B) Boya (Suda çözünenler: FD&C, F&C) (Suda çözünmeyenler: Pigment-TiO2) Koruyucu madde (55°C bakteri üremesi) (Metil paraben, propil paraben) Su (sıcakve demineralize)  Jelatin – Non-toksik – Vücut sıcaklığında kolayca çözünür – Kolay film oluşturur – Nakledilme kolaylığı – Sol-gel geçişi İi tip: k Tip A - asit hidroliz (deri) Tip B - bazik hidroliz (kemik) 13  Jelatin eldesi Hayvansal kaynaklı (doku, deri, kemik) Kollajenin hidrolizi Deri Kemik asit bazik hidroliz hidroliz Bloom A Bloom B İzoelektrik noktası İzoelektrik noktası 7,0-9,0 4,8-5,0 esneklik, şeffaflık sağlamlık, dayanıklılık 14 Sert Jelatin Kapsüller  Hayvansal kaynaklı (Doku, deri, kemik) kolajenin hidrolizi ile elde edilir. A ve B tipleri vardır.  A tipi- hayvanın derisinden asit hidrolizi ile elde edilir. İzoelektrik noktası 7.0-9.0  B tipi- hayvan kemiklerinden alkali hidroliz ile elde edilir. İzoelektrik noktası 4.8-5.0 15 Sert Jelatin Kapsüller A tipi jelatin ve B tipi jelatin ayrı ayrı kullanıldığı gibi, birlikte de kullanılabilirler. Kapsül kabuğuna, A tipi esneklik, şeffaflık, B tipi sağlamlık ve dayanıklılık özelliği sağlar. Sert jelatin kapsüllerin üretiminde jelatinin jel kuvveti (bloom strength) ve viskozitesi önemlidir. 16 Jelatinin Bloom Kuvveti (Jel kuvveti): Bloom değeri, jelatin jel sertliğinin veya direncinin bir ifadesi olup endüstriyel olarak jelatinin sınıflandırılmasına yarayan en önemli kalite özelliği olarak gösterilmektedir. Jelatin molekülleri arasında oluşan çapraz bağın kohezif kuvvetinin bir ölçüsüdür ve jelatinin molekül ağırlığı ile orantılıdır. Bloom Kuvveti = 150-250 g Jelatinin Viskozitesi Jelatinin en önemli ikinci kalite özelliğidir. Jelatin solüsyonunun viskozitesi, jelatin molekülleri arasındaki hidrodinamik etkileşimlere bağlıdır. 25-45 milipoise 17  Sert Kapsüllerin üretimi Dünyada iki büyük üretici var - Shionogi Qualicaps (Eli Lily&Co.) 1897 - Warner Lampert’s Capsugel (LONZA)) 1902 CapsCanada ACG Worldwide Suheung 18  Dünyada ve Türkiye’de en çok kullanılan Capsugel ürünü olan Coni-Snap, iki parçadan oluşan sert jelatin kapsül formudur.  Hayvansal jelatin bazlı bu kapsüller, Türk İlaç endüstrisince uzun yıllardan beri güvenle tercih edilmektedir. 19 Sert jelatin kapsül örnekleri 20 Ticari sert jelatin kapsül örnekleri Coni-Snap® Capsules (Capsugel) 21 Ticari sert jelatin kapsül örnekleri Licaps® Liquid-Filled Hard Gelatin Capsules (Capsugel) 22  Capsugel firmasının özel patentli formu olan Licaps, sert jelatin kapsülün içine enjekte edilmiş olan bitkisel veya farmasötik içeriğin özel bir sistem ile kapatılması ve yalıtılması sonucunda meydana gelmektedir.  Licaps, özel sızdırmazlık ve yapıştırma prosesi ile hazırlanmaktadır. 23 24 25 26  Sert HPMC kapsüller Jelleştirme maddesi olarak karragen, jelleşmeyi destekleyici olarak ise potasyum klorür kullanılmaktadır. Fiziksel ve kimyasal olarak dayanıklıdır. Nem içerikleri %4-6 dır. Kuru ortamda nemini kaybetse de jelatin gibi kırılganlaşmazlar. Statik elektriklenmeye karşı daha az hassastırlar. Çapraz bağlanma riski yok. İçine 800C’ye kadar sıvı doldurulabilir. 100C de bile çözünebilirler. Koruyucu madde içermezler. Bitkisel kaynaklı olduklarından kullanımlarında kısıtlama yoktur. 7 Ticari sert HPMC kapsül örnekleri Vcaps® Vegetarian Capsules (Capsugel) 28  Vcaps Bitkisel kapsül formu, ana madde olarak HPMC maddesinden elde edilmektedir.  %100 doğal içeriği ile Vcaps, özellikle gıda destekleyicileri, gıda takviyeleri ve doğal ürünler sektöründeki lider firmalar tarafından tercih edilmekte ve kullanılmaktadır. 29 Ticari sert HPMC kapsül örnekleri Qualicaps® 30 31  Quali-V HPMC’den elde edilmektedir.  Oral katı dozaj formu olarak veya Kuru toz inhaler sistemlere uygun olarak üretilmektedir (Quali-V-I). 32  Sert Kapsüllerin Üretimi Daldırma (Dipping) Yöntemi Prensip: Paslanmaz çelikten yapılmış çubukların eritilmiş kapsül duvarı çözeltisine (jelatin veya HPMC) batırılarak, bu çubukların yüzeyinde kapsül duvarı filminin oluşturulmasıdır. Jelatin, boyalar, koruyucu maddeler ve su sert jelatin kapsül duvarını oluşturan maddelerdir. 33  Sert Kapsüllerin üretimi Dünyada iki büyük üretici var - Shionogi Qualicaps (Eli Lily&Co.) 1897 - Warner Lampert’s Capsugel (Parke, Davis&Co.) 1902 “Daldırma” yöntemi ile hazırlanır. Aşamaları: 1 Daldırma 2 Döndürme 3 Kurutma 4 Kesme 5 Traşlama 6 Birleştirme 34 35 Sert jelatin kapsül kabukları gövde ve kapak olmak üzere iki ayrı parça olarak üretilir. Önce jelatin çözeltisi hazırlanır. Çözeltinin havası vakumla alınır. Boya ve koruyucu maddelerle karıştırılır. Çözeltinin viskozitesi ölçülür ve gerekiyorsa ayarlanır. Kapsül gövdeleri aşağıdaki aşamalardan geçerek üretilir. 36  Daldırma: Metal tablalar üzerine yerleştirilmiş metal çubuklar, kapsül gövdesi ve kapağı oluşturmak üzere, belirli viskozitedeki erimiş jelatin çözeltisine daldırılır. Metal çubuklar yaklaşık 22°C jelatin çözeltisinin sıcaklığı ise 50 – 55°C’ dir. Metal çubukların üzerinde yaklaşık 12 saniyede film tabakası oluşur.  Döndürme: Metal çubuklar jelatin çözeltisinden geri çekilir ve kendi etrafında döndürülür. Böylece jelatinin çubukların üzerinde homojen dağılımı ve kapsüllerin ucunda baloncuk oluşumu engellenmiş olur. Bu işlemden sonra oluşan film üzerine soğuk hava üflenir. 37  Kurutma: Jelatin filmle kaplanmış olan metal çubuklar kurutma fırınında kurutulur. Kurutma işlemi çok hızlı ve aşırı olmamalıdır. Kapsül duvarının erimesi veya sertleşmesine izin verilmemelidir.  Kesme: Bronz bıçaklar kullanılarak kapsüllerin gövde ve kapak kısımları metal çubuklardan kesilir.  Tıraşlama: Kesilen kapsül gövdeleri ve kapaklar tıraşlanarak düzeltilir.  Birleştirme: Kapsül gövdeleri ve kapaklar bir kanalda dizilerek, iki parça birleştirilir. 38 https://www.youtube.com/watch?v=k3jPEenadwA 39 Kapsüllere Tozlar Yarı-katı maddeler (sıcaklıkla yumuşayan, tiksotropik karışımlar) SIVIlar Doldurulabilir. 40 Kapsül İçerisine Toz Madde Dolumu İçerik Amaç Örnek Etkin madde Etkin maddenin tipi ve miktarı seçilecek kapsül büyüklüğünü ve ilave edilecek yardımcı madde tiplerini ve miktarlarını belirler Dolgu maddesi Tozun kütlesini artırır. Dolumu Nişasta, laktoz, mikrokristal kolaylaştırır. selüloz, dibazik ve tribazik kalsiyum fosfat Glidanlar Akış özelliklerini iyileştirir. Aerosil (silisyum dioksit), talk, magnezyum stereat Lubrikanlar Sürtünmeyi önler ve metal Magnezyum stearat, kalsiyum yüzeye yapışmayı engeller. stearat (%1 den az kullanılır) Dağıtıcı Mide ortamında kapsülün hızlı Nişasta, kaolin dağılmasını sağlar. Süper dağıtıcılar Mide ortamında kapsülün hızlı Acdisol, Krospovidon, Primojel dağılmasını sağlar. Yüzey etkin Tozun ıslanabilirliğini ve çözünme Sodyum lauril sülfat maddeler hızını artırır.  Kapsül Formülasyonu Etkin madde Dolgu maddesi Nişasta, laktoz Starch 1500  Fast-Flo Laktoz  Ditab , Emcompress  Avicel PH 101, 103, Microcel, Emcocel Glidant Aerosil , mısır nişastası,talk, Mg stearat Lubrikant Mg stearat, Ca stearat, stearik asit Dağıtıcı AcDiSol  Primojel , Explotab  Polyplasdone XL Yüzey etkin madde Na lauril sülfat, Na doküsat 42 Dolgu maddeleri Formülasyonun kütlesini artırmak amacıyla kullanılır.  Nişasta  Laktoz  Mg karbonat, Ca karbonat, Ca sülfat  Mikrokristal selüloz (Avicel PH101, PH102) 43 Modifiye Dolgu maddeleri Dolgu maddelerinin akış ve sıkıştırılabilirlik özellikleri iyileştirilmiştir.  Prejelatinize nişasta (Starch 1500®)  Püskürterek kurutulmuş laktoz (Fast-Flo laktoz®)  Öğütülmüş dikalsiyum fosfat (Ditab®, Emcompress®) 44 Glidanlar Kolloidal silika (Aerosil®)  Toz kütlenin akışını düzeltirler. Talk  Çok ince tozlar Mg stearat  Çok düşük oranlarda kullanılır Akışı artırma mekanizmaları:  Tozun yüzeyindeki girintileri doldurarak yüzeyi pürüzsüzleştirme  Toz partikülleri fiziksel olarak ayrıştıran çekim kuvvetini azaltma - Elektrostatik yükleri modifiye etme  Nemi ortadan kaldırma  Toz partiküller arasında bilya görevi yapma 45 Lubrikanlar  Sürtünmeyi önlerler  Dolum sırasında pistonlar üzerinde film oluşumunu azaltırlar  Tozun doldurma makinalarının metal yüzeyine yapışmalarını önlerler  Düşük miktarda kullanılsalar da karıştırma süresi arttıkça partiküllerin ıslanmasını önleyerek çözünmesini azaltırlar  2-5 dk karıştırma ideal  Hidrofobik stearatlar (Mg stearat, Ca stearat, Stearik asit) 46 Dağıtıcılar  Bazı kapsül makinalarında sıkıştırarak dolum yapılır. Dağıtıcılar bu toz kümesini dağıtır. Ör. Nişasta  Süper dağıtıcılar:  Kroskarmeloz sodyum (AcDiSol®)  Sodyum nişasta glikolat (Primojel®, Exotab®)  Krospovidon (Polyplasdone®) 47 Sürfaktanlar  Toz kütlesinin ıslanmasını ve çözünmesini artırırlar  Hidrofobik lubrikanların olumsuz etkilerini bertaraf ederler.  Çok düşük oranda (%0.1-0.5) kullanılırlar  Sodyum lauril sülfat  Sodyum doküsat 48  Sert kapsüllerin doldurulması Aşamaları: – Doğrultma – Kapak ve gövdenin ayrılması – Doldurma – Kapatma Kendi içinde 4’e ayrılır 49  Doldurma yöntemleri Bağımlı doldurma – Burgu-Auger yöntemi Bağımsız doldurma – Vakumla doldurma yöntemi – Titreşimle doldurma yöntemi – Pistonla sıkıştırarak doldurma yöntemi Dozlama diski makineleri Dozlama tüpü / Dosator makineleri 50 Sert kapsüllerin doldurulması Kapsül doldurma makinelerinin dolum yöntemleri genel olarak dörde ayrılır. 1. Burgu Auger Yöntemi Bu tip kapsül makinelerinde toz, kapsül içine dönen bir burgu yardımıyla itilir ve belirli debide, aşağı doğru tozun akması sağlanır. Tozun kapsüle dolumu hacimsel olmaktadır. Bu yöntemle akıcılığı kolay olan tozlar doldurulur. 52 Sert kapsüllerin doldurulması 2. Vakum Yöntemi Dozlama ünitesi delikli bir piston içeren bir silindirden oluşmaktadır. Silindir tozun içine batırılır ve pistonun içine vakum uygulanarak toz maddenin dolması sağlanır. Daha sonra silindir kapsül gövdelerinin üzerine yerleştirilir ve basınçlı hava ile pistonların içindeki toz kapsülün içine itilir. 53 Sert kapsüllerin doldurulması 3. Titreşim Yöntemi Toz kütlesinin içine delikli bir plaka yerleştirilir. Bu plaka bir vibratörle bağlantılıdır. Plakanın titreşimi yardımıyla plaka üzerindeki deliklerden toz alttaki kapsül gövdelerine akar. Dolum hacmi vibratör yardımıyla kontrol edilir. 54 Sert kapsüllerin doldurulması 4. Pistonla Sıkıştırma Yöntemi Pistonlar vasıtasıyla yapılır. Pistonlar doldurma hunisinden alınan toz maddeyi sıkıştırarak ağırlık ve şekil verilmiş olan toz kütlelerini kapsüllerin içine iterek doldururlar. Genelde uygulanan sıkıştırma kuvveti 50-200 N arasındadır. 55 Sert Jelatin Kapsüllere Sıvı ve Yarı katı Maddelerin Dolumu Genelde tercih edilmez. Kapak ve gövde birleşim yerinden sızıntıyı engellemek için dış kısımdan bant ile mühürleme yapılır. Bu formülasyonun geliştirilmesindeki amaçlar  Etkin maddenin çözünürlük ve biyoyararlanımını artırmak,  Düşük dozlu, yüksek potense sahip etkin maddelerin içerik tekdüzeliğini iyileştirmek,  Higroskopik madde ise,  Çok toksik ilaçların kapsüllenmesinde tozlamayı engellemek,  Düşük erime noktasına sahip olan veya oda sıcaklığında sıvı olan maddelerin verilmesini sağlamak,  Etkin madde salımının modifiye edilmesidir.  Sert kapsüller içine sıvı ve yarı katı materyalin doldurulması (Semi-solid matrix ) Etkin maddenin çözünürlüğünü artırmak Biyoyararlanımını artırmak Düşük dozlu etkin maddeler için içerik tekdüzeliğini iyileştirmek Sitotoksik ve potensi yüksek ilaçlar için güvenli ve tozsuz üretim yapmak Etkin madde salımını modifiye etmek Neme duyarlı etkin maddelerin stabilitelerini artırmak İmalatlarında iki yöntem kullanılır. – Termokap yöntemi – Tiksokap yöntemi 57  Sert kapsüllere sıvı ve yarı katı matris teknolojisinde kullanılabilecek yardımcı maddeler 3 gruba ayrılır: – Sıvı yağlar ve orta zincirli trigliseritler Miglyol  810, 812 Labrafac  CC,PG Lauroglycol – Yarı katı lipofilik taşıyıcılar ve lipofilik taşıyıcılar için viskozite değiştiriciler Setil alkol, setostearil alkol Aerosil , Gelucire  – Çözünürlüğü artıran, absorpsiyonu artıran, yüzey etkin maddeler PEG, Tween 80, Poloxamer F68 Sert jelatin kapsüllere su bazlı çözeltiler (çözücü olarak su içeren sıvılar) doldurulması genellikle önerilmez. Su bazlı çözeltiler kullanılması gerekiyorsa, bitkisel kaynaklı kapsüller (örneğin HPMC58 kapsülleri) daha uygun olabilir. Sıvı ve yarı katı matriks tipi formülasyonda kullanılan yağlar ve mumlar  Bitkisel yağlar; zeytin yağı, pamuk yağı, mısır yağı, soya yağı, fındık yağı  Hidrojene bitkisel yağlar; hidrojene soya, yerfıstığı, hint, hindistan cevizi yağları  Bitkisel katı yağlar; karnauba mumu, kakao yağı  Hayvansal katı yağlar; balmumu, lanolin, balık nefsi 59 Sıvı ve yarı katı matriks tipi formülasyonda kullanılan yağlar ve mumlar  Hidrokarbonlar; sıvı parafin, vazelin  Yağ asidi alkolleri; setil alkol, stearil alkol  Yağ asitleri; stearik asit, laurik, miristik asit  Silikonlar  PEG (M.A. 400 - 20.000 arasında olanlar)  Witepsol, suppocire 60 Sıvı ve Yarı Katı Kapsüllerin Dolumu Tiksokap yöntemi: Etkin maddelerin yardımcı maddelerle birlikte tiksotropik özelliğe sahip dispersiyonları hazırlanır ve karıştırılarak akıcı hale getirilir. Kapsüllere doldurulan dispersiyon bir süre sonra katılaşarak sızmayan ve akmayan jel oluşturur. Faktörler: Viskozite : 1000-3000 cp Yüzey gerilim : 30 dyn/cm (20˚C) 61 Sıvı ve Yarı Katı Kapsüllerin Dolumu Termokap yöntemi: Akışkan sistemin viskozluğunun sıcaklıkla değişmesinden yararlanılarak dolum yapılabilir. Yardımcı maddeler eritildikten sonra etkin madde ilave edilir. Karışım katılaşmaya yakın bir sıcaklığa gelince kapsüllere doldurulur. 62 Kapsül Dolum Makinaları Manuel Kapsül Dolum Makinesi Küçük ölçekli araştırma laboratuvarları için uygun Profiller (Capsugel) 63 64 Kapsül Dolum Makinaları Yarı Otomatik Kapsül Dolum Makinesi Kullanıcılara kullanım kolaylığı, yüksek dolum başarısı ve kapasitesiyle üretim hatları için uygun bir ekipmandır. 65  CAP 8 (Capsugel) https://www.youtube.com/watch?v=mch0HliEEic 66  Ultra III (Capsugel) https://www.youtube.com/watch?v=rRHbq-DcOjI 67 Kapsül Dolum Makinaları Otomatik Kapsül Dolum Makinesi Profesyonel kullanım, büyük ölçekli üretim. GKF Capsylon (Bosch) https://www.youtube.com/watch?v=HoKjepJ4 osU 68  In Cap HS (Dott Bonapace) Zanasi Plus (IMA) https://www.youtube.com/watch?v=yk9_kK1G-zQ 69 Sert Kapsüllerde Yapılan Kontroller(Shell’de) Film kalınlığı Jelatin solüsyonunun viskozitesi Daldırma hızı ve süresi Renk Nem içeriği 70 Sert Kapsüllerde Yapılan Kontroller(Bitmiş Ürün) Ağırlık sapması İçerik tekdüzeliği testi Dağılma testi Çözünme testi Etkin madde miktar tayini Nem miktar tayini Mo kontroller 71 Sert jelatin kapsül müstahzar örnekleri Takrolimus Kapsül bileşimi: jelatin, TiO2, SLS, sorbitan monooleat, demir oksit, formülasyon bileşimi: HPMC Laktoz Kroskarmeloz Mg stearat 72 Sert jelatin kapsül müstahzar örnekleri pregabalin Laktoz nişasta Talk silika şellak potasyum hidroksit propilen glikol 73 Sert jelatin kapsül müstahzar örnekleri Atomoksetin: Nişasta Mg stearat Şellak siyah demir oksit, ppg amonyum hidroksit 74 Yumuşak Kapsül Sıvı bir içeriğin, kapsül duvarı ile çevrelenmesi şeklinde hazırlanırlar. Sert kapsüllere göre daha esnektirler ve tek parçadan oluşurlar. Genelde çözelti veya süspansiyonlar için uygundur. Yarı katı ve toz dolumu da yapılabilir. Tek parçadan meydana gelir. Gıda takviyesi ve kozmetik amaçlı kullanımları oldukça yaygındır. Sıvı dolumu hacimsel olarak daha doğru dozlama yapılmasına imkan verir. Etkin madde hızlı salınır. Yumuşak Jelatin Kapsüller Avantajları Üretimi kolay ve kullanımı kolay Sıvı olduğu için emilim hızlıdır, Absorpsiyonu artırırlar Düşük dozlu ilaçlarda dozajın ayarlanması kolaylığı Suda çözünmeyen sıvılar doldurulabilir Hermetik olarak kapatıldığı için sıvı ve uçucu maddeler için uygun Koku ya da tat maskeleme Oksijen ve UV koruma ,stabilitesini artırır Tablet ve sert jelatin kapsül formlarına göre mide irritasyonu daha azdır. Çeşitli yollardan uygulanabilirler. 76 77 78 Yumuşak Jelatin Kapsüller Dezavantajları Birbirlerine yapışma riski Daha pahalı İlaç ve kabuk etkileşimi daha fazla Yumuşak jelatin kapsüller genellikle yağ bazlı (lipofilik) sıvılarla doldurulmak üzere tasarlanmıştır. 79 Yumuşak Jelatin Kapsül Üretimi Yumuşak kapsüllerin imalatı, çözünmeyen maddeler, dozu düşük etkin maddeler, yüksek aktivite gösteren bileşikler, oksijene duyarlı maddeler, tadı kötü maddeler için uygundur. 80 Yumuşak kapsül shell’inde bulunan maddeler Jelatin Boya Koruyucu Gliserin Sorbitol Plastifiyan (esneklik verici) Propilen glikol Su Plastifiyan/Jelatin oranıyla kapsülün sertliği, esnekliği ayarlanır. 81 Kabuk Sertlik Oranları ve Kullanımları SERTLİK GLİSERİN / KULLANIMI JELATİN ORANI Sert 0.4/1 Oral olarak kullanılır Yağ bazlı veya kapsül kabuğu yumuşatan ürünler içerir Sıcak ve nemli alanlarda kullanımları uygundur. Orta 0.6/1 Oral ve tüp şeklinde vajinal olarak uygulanır Yağ bazlı su ile karışabilen sıvı esaslı veya kabuğu sertleştiren ürünler içerir Yumuşak 0.8/1 Tüp şeklinde vajinal olarak uygulanır Su ile karışabilen sıvı esaslı veya kabuk sertleştiren ürünler içerir Soğuk ve kuru alanlarda kullanımları uygundur. Yumuşak Jelatin Kapsül Üretimi Yumuşak jelatin kapsüllerin üretiminde, kapsül duvarının hazırlanması, materyalin doldurulması ve kapsülün kapatılması birbirini takip eden bir dizi işlemden oluşur. Tüm bu işlemler tek makinada bir arada gerçekleştirilmektedir. https://www.youtube.com/watch?v=pu9bvGlCxVc 83  Yumuşak kapsül üretim yöntemleri Plaka (tabak) yöntemi Döner kalıp (Rotary die) yöntemi Accogel yöntemi Damlatma yöntemi 84 Yumuşak Jelatin Kapsül Üretimi 85 Yumuşak Jelatin Kapsül Üretimi 86 Kapsüle edilebilen içerik:  Sıvı ya da sıvıların birleşimi  Sıvı(lar)da katı(lar)ın çözeltisi  Sıvı(lar)da katı(lar)ın süspansiyonu Kapsüle edilemeyen içerik: o Su ile karışabilen uçucu sıvılar o Su, etil alkol ve emülsiyonlar (kabuk yumuşar) o Gliserin ve propilen glikol (kabuğu yumuşatır) 87 Su ve alkol Kapsül içeriğinin yaklaşık %5’ne kadar, çözeltilerin hazırlanmasında kosolvan olarak kullanılabilir. Gliserin ve/veya propilen glikol Kabuğu sertleştirmek için PEG veya diğer sıvılarla beraber kosolvan olarak kullanılabilir. 88 Yumuşak Kapsüllerde Yapılan Kontroller (Shell’de) Jel kuvveti  Viskozite  Demir içeriği Nem içeriği Mikrobiyolojik kontroller 89 Yumuşak Kapsüllerde Yapılan Kontroller Sızdırmazlık Kapsül kabuğu kalınlığı Dağılma testi Ağırlık sapması Miktar tayini Dissolüsyon İçerik tekdüzeliği testi İçerik ve kabuğun nem miktarı 90  Sert jelatin ile yumuşak jelatin kapsülün karşılaştırılması Kriter Sert jelatin kapsül Yumuşak jelatin kapsül Kapsülün dış Plastizer gerekmez Plastizer bulunur (sorbitol, kısmı(shell) gliserin, propilen glikol) Nem 12-16% 6-10% Boyut Belirli boyutta üretilir-2 parçalı Belirli boyutlarda üretilir-tek parça Şekil Silindirik Silindir, oval, yuvarlak vs. İçerik Sıklıkla kuru katı dozaj şekilleri Sıvılar ve süspansiyonlar Üretim Shell kısmı üretilir sonra Doldurma ve shell üretimi doldurulur birlikte yapılır Kapatma Geleneksel friksiyon (uygun Hava ve nem geçirmeyecek boyutların birleşimi) mekanik şekilde kapanmıştır kapanma Kaplı Kapsüller Kapsüllerin çözünmesini geciktirmek için Uzun etkili kapsüller Enterik kapsüller 92 Koruyucu Kaplama Kapsüllerde koruyucu kaplamanın nedenleri: ◦ Stabiliteyi iyileştirmek ◦ Neme dayanıklılığı arttırmak ◦ Nakliye sırasında deformasyonu engellemek ◦ Yumuşak kapsüllerin yapışmasını engellemek ◦ İçeriğin kapsül kabuğunu etkilemesini önlemek 93 Kaplama Maddeleri Lipit madde-Selülozik madde (1:1), (9:1) ◦Hidrojene edilmiş hint yağı:etil selüloz (1:1) Etil selüloz/kloroform - absolü alkol karışımı(1:1) Şellak/PEG 6000 (10:1) – alkol Mum – Yağ karışımı ◦MCC mumu:gliseril distearat Enterik Kaplı Kapsüller Hazırlanma Yöntemleri: Jelatin kabuğunun çözünürlüğü değiştirilerek Jelatin kabuklara bazı maddeler ilave edilerek Selüloz türevleri, akrilik kopolimerler vb. Jelatin kapsüllerini mide ortamına dayanıklı kaplama maddeleri ile kaplayarak Kapsül içeriğini enterik maddelerle kaplayarak 95 Enterik Kaplı Kapsüller Jelatin kapsüller çeşitli kaplama maddeleri ile kaplanarak enterik kapsüller hazırlanabilir. Örnekler: Selüloz asetat, Selüloz asetat ftalat, Şellak, Metakrilik asit polimerleri, Hipromellas ftalat Bu kaplama maddelerinin uçucu organik çözücülerdeki çözeltileri kullanılır. 96  Enterik Kaplama Çözeltilerine Örnekler Selüloz asetat ftalat %3 Dietil ftalat %1 Silikon %1 Eudragit L % 32 Dibutil ftalat % 3.9 Etil asetat % 30 Su k.m. 100 g Aseton k.m. 100 mL Selüloz asetat ftalat % 4.8 Dietil ftalat % 1.2 Aseton k.m. 100 g 98 n-gl.com 99