Il Cervelletto - Lezione 48 - Neuroanatomia - 14/04/2021 PDF

Neuroanatomia, Lezione 48, 14/04/2021 Prof. Claudio Celeghini Il cervelletto è uno dei grandi sistemi, assieme ai nuclei della base, che agiscono sul controllo del movimento. È un grande elaboratore di informazioni e, sebbene il suo peso sia attorno ai **130-140 grammi,** quindi circa **1/10** (o...

Neuroanatomia, Lezione 48, 14/04/2021 Prof. Claudio Celeghini Il cervelletto è uno dei grandi sistemi, assieme ai nuclei della base, che agiscono sul controllo del movimento. È un grande elaboratore di informazioni e, sebbene il suo peso sia attorno ai **130-140 grammi,** quindi circa **1/10** (o anche meno) del peso dell'intero cervello, possiede popolazioni di microneuroni (i neuroni più piccoli del nostro organismo) con diametro di appena **5 micron** tanto che, più della metà delle cellule di tutto il sistema nervoso centrale, sono contenute in tale organo. Il cervelletto possiede una **corteccia cerebellare**, formata da sostanza grigia che si trova superficialmente ed una sostanza bianca internamente. La corteccia è giustapposta in maniera ordinata in dei **folia** (circonvoluzioni ad andamento trasversale), le quali nascondono i **9/10** della corteccia all'interno dei solchi del cervelletto stesso. È un eccezionale organo computazionale che riceve tantissime informazioni di natura sensitiva, le quali includono praticamente tutte le forme di sensibilità, inclusa quella visiva, uditiva, e **soprattutto [propriocettiva]** ed **esterocettiva**. Nonostante l'input sia preponderante per quanto riguarda le vie sensoriali, all'interno dei libri di testo tende ad essere trattato nelle vie di moto. Questo perché in realtà, le patologie a carico del cervelletto, si estrinsecano soprattutto a livello del movimento, quindi fondamentalmente, elabora gli input sensoriali per controllare il movimento. Filogeneticamente lo sviluppo del cervelletto avviene in relazione al: 1. **Vestibolocerebello o archicerebello** (la parte più antica del cervelletto) che è in relazione con il **labirinto vestibolare.** **[La sua funzione sarà inerente all'equilibrio]**. 2. **Spinocerebello** sviluppato successivamente con l'arrivo della locomozione tramite lo sviluppo di connessioni con il midollo spinale. **[La sua funzione è inerente al controllo dei sistemi mediali e laterali.]** 3. **Cerebrocerebello o neocerebello** sviluppato a livello filogenetico più recentemente, contrae rapporti con la corteccia telencefalica **[per un più fine controllo dell'armonizzazione e della destrezza dei movimenti più raffinati.]** Un aspetto importante che differenzia gli emisferi cerebellari da quelli cerebrali è dovuto al fatto che, [**ogni emisfero cerebellare**, **controlla la parte dell'emicorpo omolaterale**,] mentre **[ogni emisfero cerebrale controlla l'emicorpo controlaterale].** Quindi, una lesione dell'emisfero cerebellare destro si riverbera su patologie della metà destra del nostro corpo, mentre lesioni dell'emisfero cerebrale di destra danno segni a livello dell'emicorpo di sinistra. *Perché parliamo del cervelletto a proposito del controllo del movimento?* Perché con la sua parte filogeneticamente più recente, ovvero il cerebrocerebello, il cervelletto interviene in aspetti superiori del movimento come la **[pianificazione del movimento]**. Con lo spinocerebello parteciperà ad aspetti che riguardano la **[realizzazione del movimento]**. A livello della corteccia cerebrale gli aspetti di pianificazione del movimento sono appannaggio della **corteccia premotoria,** mentre per quanto riguarda l'esecuzione del movimento sono a carico della **corteccia motrice primaria.** Il rapporto cerebellare tra input sensoriali ed output per il controllo di movimento è di **20:1**, ovvero riceve 20 fibre di input per una fibra di output. Il cervelletto è quindi un grandissimo calcolatore in grado di computare tutti questi input in tempo reale. Gli input (o afferenze) giungono ad esso mediante 3 grandi strutture del sistema nervoso centrale: **-Apparato e nuclei vestibolari:** i quali proiettano al vestibolocerebello (o archicerebello); **-Midollo spinale:** il quale veicola principalmente informazioni di tipo [propriocettivo,] le quali sono anche il tipo di informazioni clinicamente più rilevanti, ma anche informazioni [esterocettive]; -**Corteccia telencefalica:** la quale invia fibre **da [tutte le aree sia sensitive che motorie]**, anche se quelle più rilevanti provengono dalle aree motorie del lobo frontale. **Corteccia Cerebellare** La corteccia cerebellare è suddivisa in **lobuli** e **lamine** ad opera di **scissure** (dispositivi atti ad aumentare la superficie a parità di volume) le quali contengono i 9/10 della superficie corticale. Qualora potessimo svolgere la superficie del cervelletto noteremmo che è lunga **circa 1 metro,** ma essa viene raggomitolata e compattata in uno spazio molto limitato. Dal punto di vista morfologico la corteccia cerebellare si organizza attorno a una struttura centrale di sostanza bianca, che prende il nome di **corpo midollare o arbor vitae cerebelli.** Il nome arbor vitae è dovuto al fatto che, questo corpo midollare, presenta una serie di lamine che forniscono un aspetto arborescente caratteristico dell'albero della vita. La sostanza bianca del cervelletto, così come quella del telencefalo, è posta internamente, mentre la sostanza grigia forma la corteccia, quindi si colloca esternamente. **Organizzazione microscopica della corteccia cerebellare** La corteccia cerebellare presenta un'organizzazione più semplice di quella telencefalica, poiché formata solo da **3 strati.** Al centro vi è una lamina midollare di sostanza bianca che rappresenta l'impalcatura attorno alla quale va a costituirsi la corteccia cerebellare. I 3 strati, dal più esterno al più interno sono: - **Strato molecolare**: è uno strato subpiale che confina con il rivestimento della pia madre. Questo strato è molto **carente di cellule**, ma **ricco di fibre nervose** e rappresenta il **[campo sinaptico principale della corteccia cerebellare.]** - **Strato del Purkinje**: è uno strato monocellulare formato da neuroni giganti, i quali possiedono pirenofori con diametro che può arrivare agli **[80 micron.]** - **Strato Granulare**: è uno strato formato da microneuroni con diametro di **[5 micron]** chiamati cellule granulo. *In questa immagine è possibile osservare ancora meglio i 3 strati nel passaggio dall'uno all'altro.* *In essa si riscontrano **lo strato molecolare esterno**, nel quale è visibile la maggior quantità di* *fibre, più abbondanti rispetto alle cellule.* *Si vede bene **lo strato delle cellule giganti del** **Purkinje,** riconoscibili dai voluminosi pirenofori.* *Infine, si trovano dei piccoli neuroni molto simili a linfociti per la loro densità, tuttavia più piccoli* *di questi ultimi (5micron) che rappresentano lo **strato delle cellule granulo**.* *Questa è la disposizione architettonica che troviamo per tutta la superficie del cervelletto.* **Tipi cellulari presenti nella corteccia cerebellare** I tipi cellulari della corteccia sono rappresentati diversamente nei vari strati: **-Cellule granulo:** sono presenti solamente nell'omonimo strato delle cellule granulo (o strato granulare). Queste cellule sono neuroni piccoli e possiedono esili neuriti, per cui presentano brevi dendriti che terminano perifericamente con delle digitazioni (**spesso 4-5**), le quali vengono definite **"dendriti ad artiglio"** per via della loro somiglianza a degli artigli. Il loro assone è **[amielinico]** ed ascende verticalmente verso l'alto portandosi a livello dello strato molecolare all'interno del quale si divide a T formando una serie di fibre amieliche (**fibre parallele), chiamate così** per l'andamento parallelo tra di loro e per il decorso che è anch'esso **[parallelo lungo l'asse longitudinale del folium]**. - **Cellule del Purkinje:** le loro dimensioni rientrano fra le più imponenti tra le cellule che troviamo all'interno del sistema nervoso centrale. Il loro pirenoforo ha un aspetto a fiasco o piriforme e possiedono un diametro che raggiunge gli **80 micron**. La loro locazione è al confine tra lo strato molecolare e quello dei granuli, all'interno dell'omonimo strato. La cellula del Purkinje ha un'organizzazione dendritica estremamente complessa e può ricevere nei suoi dendriti **fino a 200.000 sinapsi.** Un'altra caratteristica dell'arborizzazione dendritica è la sua disposizione su un piano bidimensionale: i dendriti si sviluppano su un [piano ortogonale rispetto all'asse longitudinale del folium]. La posizione di questo piano è strategica per intercettare gli assoni delle cellule granulo che viaggiano [parallelamente all'asse longitudinale del folium]. Le cellule del Purkinje, presentano **un unico assone** che si porta in profondità e rappresenta **[l'unica fonte di output della corteccia cerebellare].** Tale assone è di natura **[inibitoria].** Tutti gli altri neuroni presenti nella corteccia cerebellare sono interneuroni inibitori e sono di 3 tipologie. Due di queste si trovano con il loro pirenoforo, dendriti ed assoni, nello **strato molecolare** e sono: - **Le cellule stellate;** - **Le cellule dei canestri (**più importanti dal punto di vista funzionale): il loro assone forma delle specie di "canestri" attorno al pirenoforo ed al monticolo assonico di circa **8-10** cellule del Purkinje. La loro funzione, analogamente alle cellule orizzontali e alle cellule amacrine nella retina, è di tipo **inibitorio** **laterale.** Quando è attivata una fila di cellule del Purkinje, viene contestualmente attivata la cellula dei canestri, la quale, con il suo assone, inibisce circa 8-10 file di cellule del Purkinje contigue. Il terzo tipo di interneurone è: - **la** **cellula di Golgi:** presenta un pirenoforo situato più profondamente delle fibre del Purkinje (si trova quindi nello strato delle **cellule granulo**), ha un'arborescenza dendritica che si porta verso l'alto (verso lo strato molecolare) ed ha importanti differenze rispetto all'arborescenza delle cellule di Purkinje. Essa si trova [su tutti e 3 i piani dello spazio] e quindi non su un piano bidimensionale come le cellule del Purkinje. Inoltre, la sua arborizzazione dendritica e quindi la sua capacità di contrarre sinapsi, è molto più rada rispetto alla fittissima arborescenza delle cellule del Purkinje. L'assone delle cellule di Golgi si sfiocca in una serie di arborescenze terminali che partecipano alla costituzione dei **glomeruli sinaptici** dello strato granulare. **Circuiti cerebellari** Per capire come funziona il sistema è necessario partire dalle fibre afferenti. Le fibre afferenti al cervelletto rappresentano i 19/20 di tutte le fibre in transito dal cervelletto per il cervelletto, quindi la maggior parte di fibre che costituiscono i peduncoli cerebellari sono fibre afferenti. Esse si distinguono in 2 tipologie che svolgono una funzione molto diversa:  - **Fibre rampicanti:** sono la minoranza e hanno un'origine anatomica ben precisa. Provengono dal **complesso olivare inferiore o complesso olivare bulbare**, struttura che fiancheggia la piramide bulbare. Esse si arrampicano (come suggerisce il nome) trapassando lo strato granulare fino 1-5 pirenofori e porzioni iniziali dei dendriti delle cellule di Purkinje e vanno a sinaptare nella parte iniziale dell'albero dendritico, dove stabiliscono numerosissimi contatti sinaptici. Si pensa che queste fibre abbiano a che fare con **[l'acquisizione]** e con la **[memorizzazione dei movimenti volontari.]** Esiste una **memoria motoria**, che è quella che acquisiamo quando impariamo certe abilità motorie ed essa comporta modificazioni a lungo termine delle cellule di Purkinje dovute allo scarico continuo di fibre afferenti rampicanti derivanti dal complesso olivare inferiore del bulbo. - **Fibre muscoidi:** rappresentano la stragrande maggioranza delle fibre afferenti e originano da diverse strutture (che vedremo successivamente) per poi portarsi alla corteccia cerebellare. Queste fibre hanno andamento opposto dalle fibre rampicanti dal punto di vista anatomo-funzionale: hanno origine promiscua, ovvero derivano da varie stazioni ed hanno un elevatissimo grado di divergenza per cui, **[ogni fibra muscoide in entrata, dà luogo a centinaia di terminazioni nervose]**. Queste terminazioni terminano a livello dello strato dei granuli con una espansione che forma una **[sinapsi asso-dendritica di tipo eccitatorio] con i dendriti ad artiglio delle cellule granulo**. I contatti tra le cellule formano una struttura che prende il nome di **glomerulo sinaptico. Il** glomerulo è dato dall'espansione terminale di una fibra muscoide, che fa una sinapsi asso-dendritica con diversi dendriti delle cellule granulo e, in aggiunta, sulla superficie esterna del dendrite della cellula granulo, si stabilisce un secondo tipo di contatto sinaptico dovuto alla presenza delle terminazioni degli assoni delle cellule di Golgi. Quindi, i dendriti delle cellule granulo, si trovano in una specie di "Sandwich", nel quale [ricevono l'eccitazione sul lato interno dal terminale assonico della fibra muscoide (sinapsi eccitatoria), mentre sulla superficie esterna ricevono un input inibitorio iperpolarizzante da parte dell'assone delle cellule di Golgi. ] Sono di gran lunga **più frequenti i contatti eccitatori** fra la fibra muscoide e il dendrite della cellula granulo che non quelli inibitori da parte dell'assone della cellula di Golgi. *Come funziona quindi tutto il sistema?* La fibra muscoide rilascia neurotrasmettitori eccitatori nella fessura sinaptica. L'eccitazione percorre i dendriti della cellula granulo e si propaga attraverso il suo assone amielinico fino a dicotomizzarsi a 90 gradi a livello della biforcazione a T, per giungere alle fibre parallele. Una volta percorse le fibre parallele, l'input viene trasmesso all' arborizzazione delle cellule del Purkinje. L'eccitazione avviene in maniera coordinata tanto che, generalmente, **[solo una fila di cellule di Purkinje viene ad essere eccitata]**, perché a raffinare il segnale servono gli interneuroni inibitori citati in precedenza, in particolar modo le cellule a canestro. I dendriti delle cellule a canestro vengono eccitati simultaneamente alla fila delle cellule del Purkinje e con i loro assoni [vanno ad inibire 8-10 pirenofori delle cellule del Purkinje contigue]. L'altro dispositivo che serve a far sì che il fascio di fibre parallele eccitato lungo la corteccia non si allarghi troppo e che quindi il segnale diventi troppo diffuso, è rappresentato dalle cellule di Golgi. Esse, come già detto, hanno un albero dendritico meno sviluppato rispetto alle cellule del Purkinje, questo significa che, per essere eccitate dalle fibre parallele, devono ricevere un'eccitazione maggiore. Quando il fascio di fibre parallele tende ad eccitare anche le cellule di Golgi queste, fondamentalmente, con la loro arborescenza dell'assone, [vanno ad inibire i glomeruli sinaptici]. Perciò questi due dispostivi (cellule a canestro e di Golgi) hanno la funzione di rastremare, quindi tenere il flusso eccitatorio attraverso la corteccia sempre di una certa dimensione. L'output di tutti questi complicati circuiti cerebellari è rappresentato esclusivamente dall'assone delle cellule del Purkinje, il quale è inibitorio e la sua destinazione sono una serie di nuclei che si trovano in profondità nel cervelletto all'interno della sostanza bianca cerebellare e che prendono il nome di **nuclei profondi del cervelletto**. A loro volta, rappresentano l'output del cervelletto, nel senso che, dopo aver ricevuto la sinapsi dalle cellule del Purkinje, i loro assoni escono dal cervelletto.  A questo punto sorge un problema: *Se questi nuclei profondi ricevessero solo sinapsi inibitorie da parte delle cellule del Purkinje, come farebbero ad aver effetto sulle strutture che sono tenuti ad influenzare al di fuori del cervelletto?* I nuclei profondi, in realtà, ricevono anche dei collaterali delle fibre eccitatorie muscoidi e rampicanti in entrata. Quindi tutte le fibre muscoidi e rampicanti che vanno a modulare il funzionamento della corteccia cerebellare hanno anche collaterali per i nuclei profondi. [ ] Di conseguenza i nuclei profondi del cervelletto subiscono, da un lato l'influsso eccitatorio da parte delle fibre afferenti in entrata, dall'altro l'influsso inibitorio degli assoni efferenti delle cellule di Purkinje. Dobbiamo capire adesso come i nuclei profondi potranno essere in grado di influenzare il movimento volontario. Iniziamo ad entrare più nel dettaglio della funzione delle varie parti del cervelletto. I nuclei profondi del cervelletto sono delle '' masserelle'' di sostanza grigia che si trovano in posizione centrale all'interno della sostanza bianca del cervelletto. Sono strutture simmetriche ed in senso latero-mediale sono: - **Nucleo dentato: è** il più laterale di tutti ed è chiamato in tal modo per via delle sue ripiegature e presenta inoltre un'unica apertura mediale. - **Nucleo emboliforme e Nucleo Globoso: si trovano in posizione intermedia, medialmente rispetto al nucleo dentato. Nelle** altre specie di primati sono uniti in un unico nucleo chiamato **nucleo interposito,** mentre nella specie umana si divide in queste due ''masserelle'' distinte (nucleo emboliforme e globoso). - **Nucleo del fastigio o Nucleo del tetto: è** il più mediale di tutti. Diverse porzioni di cervelletto proiettano a dei rispettivi nuclei: - **L'archicerebellum o vestibolocerebello,** corrispondente dal punto di vista anatomico al **lobulo flocculo-nodulare** ha come caratteristica principale il fatto che i nuclei di riferimento profondi sono allocati fuori dal cervelletto (si tratta dei nuclei vestibolari i quali si trovano nel ponte e nel bulbo). Questa porzione del cervelletto si è evoluta per il **[controllo dell'equilibrio e per il coordinamento dei movimenti della testa e degli occhi.]** - Il **Paleocerebellum/Spinocerebello,** corrispondente anatomicamente al **verme** (il quale rappresenta la porzione mediana del cervelletto) ed alla porzione **paravermiana**, ha come nuclei interni di riferimento per quanto riguarda il verme, **il nucleo del fastigio**, mentre per quanto riguarda le porzioni paravermiane, **il nucleo interposito (nucleo emboliforme e globoso).** La funzione dello spinocerebello è legata **[al controllo della postura e al controllo del movimento degli arti]**. - Il **Neocerebellum o Cerebrocerebello** rappresenta la parte filogeneticamente più recente di tutte ed è corrispondente alla **porzione laterale degli emisferi cerebellari.** Ha come nucleo di riferimento profondo il **nucleo dentato** e serve per **[aspetti più raffinati del movimento come la coordinazione fine muscolare e la pianificazione del movimento volontario.]**