Excipientes en Comprimidos PDF

Excipientes en comprimidos I. INTRODUCCIÓN I.a. Definición Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas derivadas de la compresión mecánica de los polvos que le dieron origen; se consideran como unidades posológicas determinadas. Las tabletas son formadas por compresión de principios activos en...

Excipientes en comprimidos I. INTRODUCCIÓN I.a. Definición Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas derivadas de la compresión mecánica de los polvos que le dieron origen; se consideran como unidades posológicas determinadas. Las tabletas son formadas por compresión de principios activos en polvo, cristales o gránulos, los cuales se han combinado con materiales inertes ó excipientes. Tabla 1 Composición General de las Tabletas Principio activo Diluyente Aglutinante Desintegrante Lubricante-Antiadherente-Deslizante Correctores organolépticos No todos estos ingredientes se usarán para hacer una tableta; los tres últimos son opcionales y los demás dependerán de las características físico-químicas del fármaco y de los excipientes usados, puesto que algunos cumplen con varias funciones. I.b. Historia Aunque son de aparición relativamente moderna en el campo de la Farmacia, los comprimidos han ido ganando una posición de prominencia dentro de las formas posológicas, en una forma progresiva. Tienen sus antecedentes en la llamada "terra sigillata”: unos 500 años a, de J. C. los griegos retiraban, de la isla de Lemnos en el Egeo, la arcille que se halla en grandes depósitos naturales, y con religioso ceremonial, lo amasaban en medallones que eran estampados con sello sacerdotal de autenticidad, de ahí el nombre de tierra sellada. Se utilizaba como absorbente (intoxicaciones, diarreas, etc) y gozó de tan perdurable reputación que aún hoy, los caolines de gran pureza para empleo farmacéutico figuran en catálogos y farmacopeas como “bolo de Armenia’ o bolo blanco. Este antecedente no tuvo que ver nada en la aparición de los comprimidos, como tampoco lo hicieron los “colirios secos” de los oculistas de la antigua Roma; simplemente constituyen antecedentes llamativos que parecen indicar un camino ya trazado, en el afán del hombre por hacer medicamentos. Recién en el siglo XIX surge la mecanización necesaria para hacer posible su elaboración. Los primeros equipos se idearon para fabricar ladrillos (Mollerat, 1810) y briquetas de carbón; la conveniencia que se vio de hacer por medio de prensado las minas de los lápices, impulsó la mecánica de la compresión. Se atribuye a Brockedon, en Inglaterra, la invención de los primeros medios para hacer comprimidos medicamentosos, y de hecho, es el titular de la patente de 1843 para producir “píldoras, pastillas y minas de lápices por presión en matrices”; en la patente se mencionan los comprimidos de bicarbonato de potasio. La historia del perfeccionamiento en la producción está llena de nombres de sus pioneros, entre los que se destaca el de Wyeth que introdujo, hace cien años la rotativa que fabricaba comprimidos de clorato de potasio, el de Remington y los de otros americanos, ya que fue en los E.U.A. donde alcanzaron los comprimidos su primera difusión; al principio los europeos miraron con desconfianza esta nueva forma farmacéutica, que pretendía desplazar a las píldoras. Entretanto, las ciencias farmacéuticas sufren una evolución total: científica, social y económica. Desde el punto de vista científico, la elaboración de un medicamento se va transformando en una tarea que desborda el individualismo del profesional de oficina y requiere la conjunción de esfuerzos multidisciplinarios. Esa tendencia se acentúa después de la Primera Guerra Mundial en que aparecen moléculas complejas y lábiles como integrantes realmente eficaces de las nuevas medicaciones. Desde el punto de vista económico-social, toma estado la idea que todo enfermo debe tener acceso al fármaco, y éste, en su creciente complejidad, se va haciendo más oneroso. Esto impone, como única salida, la masificación de la terapéutica medicamentosa: la farmacia se muda de la rebotica al laboratorio, en donde, con auxilio de los recursos de la moderna organización industrial, produce en serie formas posológicas de concentración fija y estipulada previamente; queda diluido el individualismo de la dosis y de la elaboración, pero el costo se hace tolerable y la eficacia del medicamento está mejor controlada. Diversas circunstancias favorecen el desarrollo de esta forma farmacéutica y su generalización. En particular, la fácil administración en comprimidos de un analgésico de popularidad creciente como la aspirina. Simultáneamente se presentan así una cantidad de fórmulas medicamentosas hasta convertir el comprimido en forma de elección. La historia ulterior no hace sino confirmar la tendencia. Las farmacopeas abren sus páginas a un número creciente de comprimidos, y así la USP Xl (1916) registra uno solo, la revisión XV (1955), algo más de cien, y la XIX (1975) casi doscientos. Los avances técnicos, mirados en perspectiva, señalan que otras manufacturas han adoptado esta forma y sus métodos de producción, en especial las industrias del alimento y golosinas, plásticos, cerámica blanca, metalurgia, química, etc., las cuales han contribuido, a su vez, con desarrollos técnicos y estudio básico de los problemas de la compresión. Empero, desde el punto de vista tecnológico, el éxito ha pasado al frente, y la tecnología ha quedado rezagada: los comprimidos se siguen elaborando por métodos y con máquinas que son básicamente los mismos que a principios del siglo; recién en los últimos lustros se aprecia la tendencia a perfeccionamientos más sustanciales, incluyendo la automatización de su producción I.c. Ventajas y desventajas Ventajas Fácil administración Dosificaciones exactas Facilidades de manejo Bajo costo Producción a alta velocidad Facilidad de eliminación en caso de intoxicación Muy estables Encubre propiedades organolépticas  Desventajas Dificultad de administración en pacientes inconcientes No se administran a infantes. Lenta Absorción Su fabricación requiere procesos muy difíciles de controlar Se elaboran solo en industrias farmacéuticas debido a la disposición de los equipos. I.d. Tipos de tabletas Las tabletas son quizá la forma farmacéutica más utilizada. Una primera clasificación general está en base a el tipo de terapia que ofrecen: 1. TERAPIA DE TIPO LOCAL: No necesita absorberse para producir sus efectos, como ejemplo tenemos al metronidazol. 2. TERAPIA DE TIPO SISTÉMICA Aquí es necesaria la absorción del (los) principio(s) activo(s). Las tabletas se fabrican con diferentes formas: Tabla 2. Clasificación de Tabletas en base a su forma Planas Redondas: Cóncavas profundas En forma de Triángulo Ovaladas En forma de Cápsulas Y en general pueden tomar cualquier forma. Incluso se podrían hacer de las formas más inverosímiles, pero por motivos regulatorios concernientes a la farmacocinética de esta forma farmacéutica, se elaboran preferentemente con formas regulares.  Tabla 3. Clasificación de las Tabletas en base a sus características De liberación prolongada De liberación inmediata Recubiertas con capa entérica Multicapa Solubles de aplicación tópica (p. ej. en vaginales) Por su vía de administración: Tabla 4. Clasificación de las Tabletas en base a su vía de administración Sublinguales Para implantación subdérmica (Pellets) Masticables Solubles en agua para aplicación tópica Estériles para soluciones parenterales Vaginales Rectales Por esto, la tableta es la forma farmacéutica de mayor diversificación. I.e. Aspectos físicos de la compresión y de las operaciones unitarias Aglomeración AGLOMERADOS: Son agregados sólidos con una dureza muy baja, no son una forma farmacéutica, solo precursores para su obtención. Para obtenerlos se busca una deformación plástica muy cercana a la deformación elástica. La aglomeración en la fabricación de tabletas es el proceso mediante el cual se agrupan pequeñas partículas de polvo para formar agregados o gránulos más grandes, cohesivos y manejables. Este paso es esencial en la industria farmacéutica para mejorar la uniformidad de dosificación, el flujo del polvo, la compresibilidad y la solidez de las tabletas. La aglomeración facilita el manejo y procesamiento de los ingredientes activos y excipientes, optimizando así la calidad del producto final. Importancia de la aglomeración en la fabricación de tabletas 1. Mejora del flujo de polvos: Las partículas aglomeradas tienen mejor fluidez en comparación con los polvos finos, lo que ayuda en su transporte y llenado de matrices de tabletas. 2. Compresibilidad: Los gránulos aglomerados se comprimen mejor, lo que resulta en tabletas más resistentes y estables.  3. Reducción de segregación: La aglomeración ayuda a prevenir la separación de ingredientes activos y excipientes, lo que garantiza una dosis uniforme en cada tableta. Cuando existe una marcada diferencia entre el tamaño de las partículas del principio activo y de los auxiliares provoca lo que se llama segregación y por lo tanto tendremos tabletas con diferentes cantidades de activo. PROCESO DE AGLOMERACIÓN Existen varias técnicas de aglomeración, siendo las más comunes la granulación en seco y la granulación en húmedo: 1. Granulación en húmedo: En este método, se añade un líquido aglutinante (como agua ) al polvo para formar gránulos. Los pasos básicos incluyen: - Mezcla: Se mezclan los ingredientes activos y excipientes con un líquido aglutinante. - Granulación: La mezcla se somete a amasado, permitiendo que las partículas formen gránulos cohesivos. - Secado: Los gránulos húmedos se secan para eliminar el exceso de líquido. - Tamizado: Se pasan los gránulos secos a través de un tamiz para obtener un tamaño uniforme. 2. Granulación en seco: Este método es ideal para materiales sensibles al calor o a la humedad y no utilizan líquidos aglutinantes. Se realiza mediante: - Compactación: Las partículas se compactan mediante rodillos o una prensa para formar láminas o compactos. - Trituración y tamizado: Las láminas se trituran para obtener gránulos del tamaño deseado. 3. AGLUTINACIÓN LIGANTE: Para llevarla a cabo se requiere el uso de macromoléculas llamadas aglutinantes o gomas, las más frecuentes de uso farmacéutico son la Gelatina, Goma Arábiga, Goma de Karaya, Goma de Guar, Goma de tragacanto. El aglutinante necesita de un solvente antes de ser agregado. A esta mezcla de solvente y aglutinante se le llama mezcla aglutinante. La cantidad de solvente debe ser tal que se forme un coloide. Este coloide se mezcla con las partículas sólidas. Una vez hecho esto hay que eliminar el solvente. El proceso de eliminación del solvente implica un secado controlado de los gránulos aglomerados hasta alcanzar un nivel de humedad adecuado. Métodos comunes para eliminar el solvente en la aglutinación: 1. Secado en lecho fluido: - Se coloca el material granulado en una columna o cámara donde el aire caliente fluye a través de los gránulos, manteniéndolos en suspensión. Este flujo de aire caliente facilita la rápida evaporación del solvente. El resultado final es la formación de una red polimérica que rodea al sólido y le confiere propiedades de elasticidad y plasticidad que el sólido originalmente no poseía. 4. NODULACIÓN: Se basa en el uso de la temperatura para lograr que se forme una masa aglutinante mediante la fusión autógena o sinterizado. Se coloca al sólido con un aglutinante en un molde consistente en dos hemisferios, esto para que las partículas sólidas se unan entre sí y se forme la masa aglutinante. Sus principales desventajas es que el voluminizante no difunde en forma homogénea, es un método muy costos, y no puede utilizarse con sustancias termolábiles. 5. PRECOMPRESIÓN O COHESIÓN: Se comprime una mezcla del sólido a aglomerar y el aglutinante, para que a través de su cohesión y adhesión formen comprimidos con las características de plasticidad y elasticidad deseadas. Los factores que gobiernan la adhesión de las partículas son dos: Cantidad de Aglutinante Al agregar poco aglutinante, si hay un exceso de polvos finos, la mezcla aglutinante se puede decapear o partir. En cambio si hay un exceso de aglutinante se obtendrán masas muy duras. Distribución de Aglutinante El aglutinante debe estar bien disperso con los polvos, para asegurar una masa uniforme y así asegurar una dosificación correcta. Granulado El proceso de granulación nos permite fraccionar la mezcla aglutinante previamente obtenida de tal forma que obtenemos partículas con un rango de tamaño y forma deseados. Las fuerzas implicadas en la obtención de granulados son: 1. COMPRESIÓN Si la cohesión es alta, entonces la obtención del granulado se dificulta. A fin de vencerla, a la mezcla aglutinante se le aplica una fuerza perpendicular a la malla. Las partículas obtenidas son vermiformes. 2. TORCIÓN: La aplicación de esta fuerza nos permite obtener un granulado con forma de espirales, ya que la fuerza aplicada es en forma circular 3. FLEXIÓN: Se aplica esta fuerza en forma paralela a la malla. Esta, junto con la Cohesión y Adhesión se necesitan para obtener un buen granulado. Entre las propiedades que hay que tomar en cuenta para examinar a los granulados tenemos: a) Forma y aspecto: Dependen del método empleado. Manual, Semimanual o automatizado b) Densidad aparente Se define como la relación entre la masa de un polvo y su volumen total, incluyendo el espacio vacío entre las partículas. Se puede medir con el índice de Haussner (analiza el grado de cohesividad y compresibilidad de los polvos), Porcentaje de Porosidad Si un granulado tiene una densidad aparente muy baja, es muy probable que presente una alta porosidad, lo cual no es deseable, pues si el granulado tiene baja densidad se presenta el fenómeno de laminación excesiva, además de una variación de peso muy grande, más si se trata aún de elaborar comprimidos de dimensiones reducidas. La forma para determinarla consiste en colocar una muestra de volumen conocido del granulado en una probeta graduada, sin acomodarlo; se determina la masa del granulado y con estos datos se puede calcular la densidad. https://www.arpro.com/contentassets/804544a447ce4c1888e0d885c327a3b0/arpro- instrucciones-de-medicion-de-la-densidad-aparente-es.pdf c.- Densidad consolidada: Densidad consolidada (densidad después de la compresión), Esta se determina con la probeta y el granulado utilizados para determinar la densidad aparente. Pero ahora se va a acomodar el granulado en la probeta por medio de la aplicación de una fuerza. Se eleva la probeta hasta una altura de 10 cm y se deja caer de forma vertical de tal forma que la base golpee sobre una superficie lisa y firme; este proceso se repite 500 veces, se sabe por experiencia que con unos 350 ciclos, el granulado se ha compactado de forma completa.  d. Índice de Hausner. El índice de Hausner es una medida utilizada para evaluar la capacidad de flujo de los polvos en la fabricación de tabletas. Se calcula a partir de las densidades aparentes y consolidada del polvo, y ayuda a determinar la facilidad con la que el polvo puede comprimirse. Dónde: Densidad Consolidada: es la densidad del polvo después de haber sido comprimido o golpeado para reducir el volumen ocupado. Densidad aparente: es la densidad del polvo en su estado natural, sin compresión, al llenar un recipiente bajo la acción de la gravedad. Interpretación del índice de Hausner Si el índice de Hausner es igual o menor a 1,25, el polvo tiene buenas propiedades de flujo. Si el índice de Hausner es mayor a 1,25, el polvo puede tener problemas de flujo y ser más difícil de manejar en el proceso de compresión. Este índice es útil para prever y optimizar el comportamiento de los polvos en la maquinaria de tableteado, lo que contribuye a mejorar la calidad y reproducibilidad de las tabletas. e. Porcentaje de porosidad: Este parámetro se basa en el índice de Haussner y nos dice que tan poroso es el granulado usando como parámetro el porcentaje: % de porosidad = [1 - d aparente / d consolidada] * 100 f. Reología: Velocidad de Flujo, ángulo de reposo: 1. Velocidad de flujo: La determinación de este parámetro es de importancia. Si la velocidad es muy alta, esto permitirá le compresión en máquinas de alta velocidad, por el contrario, si es muy baja, su utilización derivaría en una alta variación de masa de los comprimidos obtenidos. No obstante, una alta velocidad de flujo puede hablarnos de un exceso de lubricantes o polvos finos, lo cual como ya se dijo anteriormente implica una alta friabilidad del comprimido que se elabore. 2. Ángulo de reposo: Este ángulo se refiere al ángulo que forma la pendiente del cono que forma el granulado. Este cono se puede obtener por varios métodos, siendo los principales método dinámico y método estático. En el primero se pone el granulado (una cantidad conocida) en una tolva, se deja fluir el granulado desde una altura de unos 10 cm, con lo cual se forma el cono.  Por el método estático, se llena un recipiente cilíndrico con granulado, este recipiente esta abierto por ambos extremos, uno de los cuales -el inferior- se encuentra sobre una superficie lisa. Se retira el cilindro, con lo cual se forma el cono. Obtención de cono por método dinámico Obtención de cono por método estático Para determinar el ángulo de reposo se utiliza un poco de trigonometría: θ=arctan(h/r) donde: θ es el ángulo de reposo en grados. h es la altura del cono de polvo. r es el radio de la base del cono Compresión (análisis físicos) La compresión tiene como finalidad obtener tabletas (99.5 % de los casos) y aglomerados (0.5% de los casos). Es la operación unitaria que persigue la deformación plástica de un sólido, una vez que se ha sobrepasado la fuerza necesaria para la deformación elástica. Si se rebasa el límite de plasticidad, el cuerpo se rompe. Los sólidos plásticos están constituidos por moléculas simétricas. Un cristal con punto de fusión alto tiene muy poca plasticidad. Si una sustancia tiene poca plasticidad se le agrega un aglutinante. Deformación Elástica, es temporal y reversible. Cuando se aplica una fuerza a un material, este se deforma, pero al cesar la aplicación de la fuerza, el material regresa a su forma original. En el contexto de las tabletas, si las partículas del polvo se deforman elásticamente durante la compresión, cuando se libera la presión, las partículas tienden a volver a su estado inicial, lo que puede resultar en una falta de cohesión en el comprimido final. Deformación Plástica, es permanente. Ocurre cuando la fuerza aplicada excede un cierto umbral, lo que provoca que el material cambie de forma de manera irreversible. Una vez que se aplica suficiente presión, las partículas se reorganizan y no regresan a su configuración original al liberar la fuerza. En la fabricación de tabletas, una deformación plástica adecuada es deseable porque contribuye a la formación de un comprimido sólido y cohesivo. Los materiales que exhiben deformación plástica pueden ser más fáciles de compactar y tienden a formar tabletas más duraderas Con el proceso de compresión el granulado sufre una serie de procesos: EMPAQUETAMIENTO: El granulado se acomoda en la matriz de tal forma que hay un mínimo de espacio libre entre sus partículas, es decir que se evacua el aire. DEFORMACIÓN ELASTICA La fuerza de compresión provoca la deformación Elástica del granulado, esto es lo deforma, pero si la fuerza cesa entonces el granulado vuelve a su forma inicial. DEFORMACIÓN PLÁSTICA La fuerza es tal que ahora se ha superado la deformación Elástica para dar lugar a la deformación Plástica, esto implica que el granulado ya no regresará a su forma inicial. FORJADO Los gránulos se unen entre sí formando los llamados forjados, que se mantiene unidos gracias a la cohesión. Si se somete a una compresión mayor, el granulado cede (colapso plástico) y se rompe, generando polvos. Se sabe que la transmisión de la fuerza de compresión no es uniforme, que hay sitios en que esta es mayor. Para demostrar esto se han utilizado algunas pruebas como las siguientes: MATRICES DE POLIMETACRILATO: Tienen como características que son resistentes (resisten el proceso de compresión sin romperse); y translúcidas (su arreglo estructural se hace evidente al incidir un haz de luz polarizada a través de ellas). Al incidir un haz de luz polarizado antes y después de la compresión se observa una deformación de la matriz, mostrando un mayor grado en el centro. BAROSENSORES (INDICADORAS): Se trata de un granulado que toma una coloración determinada, la cual es dependiente de la presión a la que se encuentra sometida. De esta manera se obtuvo la siguiente distribución de presión dentro de una tableta: FÁRMACO Generalidades Los ingredientes activos serán de dos clases: FÁRMACOS INSOLUBLES: Que harán un efecto local en el Tracto Gastrointestinal (Antiácidos) FÁRMACOS SOLUBLES: Con un efecto Sistémico. Con cada clase de principio activo deberá tenerse una atención cuidadosa en la selección de los excipientes. Las características a considerar en un fármaco son las siguientes 1. DOSIS: Fármacos con una dosis muy pequeña requieren de la adición de excipientes Cuando el fármaco se encuentra en concentraciones muy bajas, tal vez sea necesario realizar premezclas (dilución geométrica), o rocío del fármaco disuelto sobre los excipientes, para lograr la uniformidad de contenido. 2. ESTABILIDAD: El fármaco debe mostrar estabilidad a los siguientes parámetros: Al calor A la humedad A la luz A la oxidación En presencia de excipientes El tamaño también puede ser un factor de estabilidad; como estas condiciones juegan un papel muy importante es imprescindible mantener este control. Muchos fármacos pueden existir en más de una forma cristalina, ésta propiedad es conocida con el nombre de POLIMORFISMO dando como resultado que cada forma se comporte de manera distinta, con propiedades físicas diferentes, formas de cristales y estabilidades diferentes. Se busca la estabilidad química de los activos, y la estabilidad física del sistema. 3. PUNTO DE FUSIÓN: Los fármacos con puntos de fusión bajos presentan problemas durante el secado, así como también durante el proceso de compresión. Un fármaco con punto de fusión bajo se vuelve líquido fácilmente, alterando la dosificación. Para minimizar estos problemas se utilizan absorbentes. Tipos Comunes de Adsorbentes Gel de Sílice: Utilizado principalmente para el secado debido a su alta capacidad para absorber humedad. Zeolitas: Son minerales que se utilizan por su capacidad para adsorber gases y líquidos. Carbón Activado: Conocido por su eficacia en la eliminación de impurezas orgánicas y olores. Adsorbentes Poliméricos: Utilizados en aplicaciones específicas como la separación de proteínas y antibióticos en soluciones acuosas 4. SOLUBILIDAD: En el caso de los fármacos de efecto sistémico que se desintegran y disuelven rápidamente; la adición de un componente para tales fines no es crítico.  Hay fármacos muy poco solubles que muestran una disolución muy lenta; sin embargo, esta condición cambia cuando dicho fármaco se administra finamente dividido. Es el caso de la GRISOFLUVINA. 5. TAMAÑO DE PARTÍCULA: Cuando se trabaja con fármacos insolubles es crítico que el producto se disperse rápidamente en finas partículas con una gran área superficial. Las propiedades de un fármaco son afectadas por el tamaño y forma de sus partículas, y no solamente son afectadas las propiedades físicas sino también su comportamiento biofarmacéutico. También el tamaño de las partículas influye en la homogeneidad de la tableta, cuando existe una marcada diferencia entre el tamaño de las partículas del principio activo y de los excipientes provoca lo que se llama SEGREGACIÓN y por lo tanto tendremos tabletas con diferentes cantidades de activo. Sí el tamaño de las partículas es muy pequeño entonces puede ocurrir electricidad estática que dificulta el manejo del material, sin embargo esta condición puede ser mejorada cuando el fármaco se mezcla con el excipiente adecuado. Hay productos con formas cristalinas cúbicas que pueden tabletearse directamente, éste es el caso del cloruro de sodio y de potasio. Regularmente si el fármaco se encuentra en forma cristalina se podrá compactar fácilmente. EXCIPIENTES Los excipientes son sustancias puras, o asociación de sustancias puras que son inocuas e inertes, que se asocian a un fármaco y que nos permiten obtener una forma farmacéutica. Si estas sustancias son líquidas se llaman vehículos y si son sólidos o semisólidos son excipientes. Hay una amplia variedad de excipientes a escoger, se elegirán todos los que son compatibles con el principio activo y tomando en cuenta el tamaño del lote y la velocidad de la máquina (ya que la máquina de alta velocidad necesitará excipientes de gran flujo para poder tener tabletas de igual peso). Se debe tener una lista de excipientes con los límites o niveles en que deben usarse. De acuerdo con el grado de solubilidad del o de los principios activos se escogerán los excipientes; éstos serán solubles e insolubles. Los excipientes deben reunir ciertas características como son: Buena estabilidad. Algunos excipientes solo son estables, cuando se les mantiene bajo ciertas condiciones. La atracción de la humedad por Higroscopía de algunos excipientes va en detrimento de la estabilidad del ingrediente activo en la tableta. Un ejemplo de excipientes que puede influir de manera negativa en la sensibilidad del principio activo es el fosfato dicálcico dihidratado, el cual pierde agua de hidratación cuando se almacena sobre 40º C.  Los excipientes no deberán acelerar la degradación química y física del ingrediente activo, es decir, no debe haber ninguna incompatibilidad con ninguno de los elementos que se encuentran en la formulación. Sin interferencia en la biodisponibilidad del ingrediente activo. El porcentaje a utilizar dependerá como siempre del principio activo y su dosificación y de sus características físicas y químicas. Si la dosificación es de 5 mg o menos, el porcentaje mayor será del excipiente, pero hay que tener muy en cuenta que la tableta no sea grande y por lo tanto es necesario la elección apropiada de los punzones. (la función principal de un punzón es aplicar la fuerza necesaria sobre el granulado para compactarlo y formar comprimidos de manera uniforme y controlada) Características de los Punzones Material: Generalmente están fabricados de acero de alta calidad para asegurar durabilidad y resistencia al desgaste. Forma: La superficie de los punzones puede ser plana o cóncava, dependiendo de la forma del comprimido que se desea obtener. Esto permite la producción de tabletas con diferentes geometrías y características. Diseño: Los punzones pueden tener diseños personalizados que incluyen grabados o logotipos, lo que permite identificar el producto final. Cuando el principio activo se encuentra en un porcentaje alto 40 - 50 - 60 - 75 - 80 %, del peso de la tableta, los porcentajes de los excipientes variarán de acuerdo también con las características Físico-químicas. Por ejemplo: La Amoxicilina en tabletas 500mg. El porcentaje del auxiliar será de : 10, 15, 20, 25% esto dependerá de la materia prima, ya que ésta puede variar de un proveedor a otro. Regularmente, cuando se trata de un principio activo de una densidad baja, la elección del excipiente, será uno de alta densidad ya que se necesita un buen flujo y los principios activos con baja densidad tienen condiciones de flujo muy bajas; en este caso el porcentaje de excipientes será bastante alto para que la mezcla tenga esa característica (Flujo). Es importante anotar que la mezcla de Excipientes es muy conveniente cuando el principio activo tiene poca comprensibilidad aparte de poca densidad la cantidad de excipiente será del 30, 40, 50, 60 % para poder tener una buena tableta. Diluyentes (generalidades) También reciben el nombre de voluminizantes, estos excipientes son realmente necesarios en aquellas formas farmacéuticas cuya dosis de fármaco es reducida. Se utilizan voluminizantes en los siguientes casos: Tabla 5. Criterios de uso de Voluminizantes TIPO DE FÁRMACO DOSIS ORGANICO < 500 mg INORGÁNICO < 1000 mg Los voluminizantes deben ser: Inertes Inocuos Hidrófilos No tóxicos Si el fármaco es insoluble, entonces debemos de seleccionar algún voluminizante soluble, aunque lo mejor sería combinar con un voluminizante que tenga gran compresibilidad como es la “Celulosa microcristalina”. Si el fármaco es soluble, se elegirá un diluyente insoluble. Almidón y derivados (insoluble en agua) TABLA 6. Voluminizantes Derivados del Almidón MATERIAL CONTENIDO DE HUMEDAD DENSIDAD g / ml. Almidón Pregelatinizado N.F. 12 - 13 % 0.62 Starch 1500 7 - 12 % 0.60 Si el fármaco es insoluble se debe usar un diluyente soluble Lactosa y derivados (soluble en agua) TABLA 7. Voluminizantes Derivados de la Lactosa MATERIAL CONTENIDO DE HUMEDAD DENSIDAD g / ml. Lactosa Spray Dried 5% 0.66 - 0.78  Fast Flow (Tabletose) 5% 0.58 - 0.70 Lactosa Anhidra (DCL-21) 0.25 - 0.5 % 0.60 - 0.74 Lactosa Monohidratada 5% 0.60 - 0.72 Lactosa Monohidratada (Emdex) 7.8 - 9.2 % 0.70 - 0.85 Sacarosa Se caracterizan por que son solubles TABLA 8. Voluminizantes Derivados de la Sacarosa CONTENIDO DE MATERIAL DENSIDAD g / ml. HUMEDAD DI-PAC (Sucrosa) 0.4 - 0.75 % 0.60 -0.90 Maltodextrina (MALTRIN) A-150-180 200- 6% 0.30 - 0.61 250 7.8 - 9.2 % 0.70 - 0.85 Dextrosa Monohidratada (Emdex) Hexitoles (manitol, sorbitol, inositol) Al igual que los derivados de la Lactosa, estos compuestos tienen una buena solubilidad TABLA 9. Voluminizantes del Tipo Hexitoles MATERIAL CONTENIDO DE HUMEDAD DENSIDAD g / ml. Manitol 0.3 % máx. 1.52 Sorbitol 1% 0.38 - 0.46 Celulosa y afines Estos voluminizantes tiene como característica el que son insolubles. TABLA 10. Voluminizantes Derivados y Afines a la Celulosa MATERIAL CONTENIDO DE HUMEDAD DENSIDAD g/ml. Celulosa Microcristalina 4% -- (Avicel) PH 101,102,200 -- 0.28/0.30/0.32 Avicel PH 112 1% 0.30 Avicel PH 301,302 4% 0.38/0.39 Celulosa en Polvo (Elcema) 4 - 5 % -- PH, es el grado farmacéutico, esto indica que estos productos son formas de celulosa microcristalina (MCC) que cumplen con los estándares de calidad y pureza requeridos para su uso en aplicaciones farmacéuticas. PH - 101 Se recomienda usar en Granulación húmeda PH - 102 Sus partículas son de mayor tamaño que las de PH 101, dándole a esa cualidad un poder mayor de flujo y, por lo tanto, se recomienda para compresión directa. PH - 103, PH - 112, PH - 113 Tienen un menor contenido de humedad y son ideales para ser usados con materiales sensibles a la humedad PH - 105 Tienen las partículas de un tamaño muy pequeño y puede ser usado en la compresión directa de materiales cristalinos y granulares; puede ser mezclado con PH - 102 ó PH - 200, para aumentar las propiedades de flujo ó de compresión. PH - 200 Tiene las partículas redondas, lo cual incrementa el flujo en la tolva y llenado uniforme de las matrices reduciendo la variación de peso y dando tabletas de contenido uniforme. El Avicel PH - 200 es de todos los Aviceles el que tiene mejor propiedad de flujo. PH - 301 Tiene una alta densidad, lo que permite tener tabletas de peso uniforme y de menor tamaño. PH - 302 Tiene la densidad característica del PH -102, incrementa el flujo del material, uniformidad de las tabletas de grandes pesos y un potencial para tabletas pequeñas. Sales de Calcio Estos voluminizantes tiene como característica el que son insolubles. TABLA 11. Voluminizantes a Base de Sales de Calcio CONTENIDO DE DENSIDAD MATERIAL HUMEDAD g /ml. Emcompress, DiTab o Calstar 0.4 - 0.5 % 0.91 Fosfato dicálcico dihidratado Fosfato Tricálcico 0.4 % 8.00 (Tri- Tab) 0.33 % 1.30 - 1.40 Calcio Sulfato Dihidratado N.F. Compactrol 2% Carbonato de Calcio ADSORBENTES Estos excipientes se utilizan cuando el fármaco tiene un punto de fusión muy bajo e incluso si es líquido a temperatura ambiente. Para formulaciones sólidas de vitaminas liposolubles y otras sustancias oleosas se necesitan de los absorbentes. Tabla 12.Vitaminas Liposolubles Vitamina A Retinol Vitamina D Calciferol Vitamina E Tocoferol Vitamina K Metadiol Como ejemplos de absorbentes tenemos al almidón, la lactosa, el CaCO3, al Ca3(PO4)2, MgSO4 y el azúcar en polvo. V. AGLUTINANTES El objetivo de los aglutinantes es el de aglomerar las partículas para formar una masa más grande, aumentando la tensión Interparticular, al formar los puentes bicóncavos. Se comportan como macromoléculas hidrodispersables que van a formar geles fluidos. Los requerimientos que deben tener los aglutinantes en compresión directa son: El tableteo en compresión directa, requiere de un aglutinante efectivo que en forma seca dé tabletas compactas y duras a baja presión en la máquina. Buena capacidad de flujo asegurando que la mezcla de polvos fluya homogénea y rápidamente para llenar uniformemente las matrices. Buenas propiedades de mezclado para evitar la segregación. Baja sensibilidad a los lubricantes. Promover la desintegración de las tabletas. Posibilidad de ser reprocesado sin pérdida de flujo y características de compresibilidad. Reproducibilidad física y fisicoquímica de lote a lote. Pero la cantidad de aglutinante debe ser óptima, si los hay en exceso vamos a obtener un aglomerado con una dureza tal que será prácticamente imposible romperlo, el cual ya no es de utilidad. Por otro lado, si existe una deficiencia del aglutinante, nuestro aglomerado va a ser muy frágil, se desmoronará por si solo o con la aplicación de un mínimo de fuerza, además de que no va a adecuar sus propiedades de elasticidad y plasticidad que requerimos. Los aglutinantes se clasifican de acuerdo a su origen en: 1. VEGETAL: ALMIDÓN: Este aglutinante es exclusivo de la aglomeración por vía humeda GOMAS Entre las más usuales están: ▪ Goma de tragacanto: (compuesta por basorina y tragacantina) ▪ Goma arábiga: (compuesta por arabinosa y ácido galactourónico) ▪ Goma de Karaya ▪ Goma de Guar  1. CELULOSA Y SUS DERIVADOS: Son compuestos inertes con enlaces b-1,6. Entre los más utilizados están: ▪ Avicel® (Celulosa microcristalina) ▪ Carboximetilcelulosa (CMC) ▪ Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) ▪ Etilcelulosa (EC) ▪ Metilcelulosa MC) 2. ANIMAL: GELATINA Es una proteína que se extrae de los huesos y la piel de los cerdos CASEÍNA Esta proteína se extrae de la leche 3. SINTÉTICO: DERIVADOS VINÍLICOS: Los más utilizados son: ▪ Polivinilpirrolinona (PVP) ▪ Alcohol polivinílico EFECTO DE LOS COADYUVANTES O EXCIPIENTES. Recordemos que la elaboración de comprimidos requiere, además de los principios activos, substancias que facilitan su elaboración y, muchas veces, su empleo. Es corriente encontrar en una fórmula de comprimidos, substancias que desempeñan funciones específicas, como los diluyentes, que confieren el volumen adecuados al comprimido; los absorbentes, agregados cuando los principios activos son de consistencia líquida, blanda o son delicuescentes; los desintegrantes, que contribuyen a su disgregación rápida en el fluido gastrointestinal; los aglutinantes, que le permiten lograr una consistencia adecuada, y lubricantes, que evitan la adherencia de los comprimidos a las matrices y punzones de las máquinas de comprimir. Además, estos últimos proporcionan la fluidez necesaria a la mezcla de polvos o granulados en las tolvas de alimentación de las máquinas de comprimir, permitiendo el perfecto llenado de la matriz. y la uniformidad de peso de los comprimidos. En consecuencia, está gran variedad de substancias que es preciso agregar, pueden alterar, en muchos casos, las características del proceso de cesión de principios activos desde formas farmacéuticas sólidas. EFECTO DE LOS DILUYENTES: Los productos diluyentes se escogen dentro un número escaso de productos inertes que pueden proporcionar el volumen de los comprimidos. En la actualidad, el uso de los diluyentes ha cobrado especial importancia en la elaboración de comprimidos por compresión directa donde el éxito de la operación recae exclusivamente en estos excipientes. Sin embargo, la mayoría de las substancias empleadas con esta finalidad poseen varias de las características de los otros tipos coadyuvantes y su efecto puede, por lo tanto, ser confundido con éstos. La lactosa, un agente de amplio uso como agente diluyente, puede no ejercer acción alguna en el proceso de disolución siempre que se utilice en proporciones adecuadas. En cápsulas de cloranfenicol por ejemplo, a bajas concentraciones no ejerce una acción detectable; si la proporción llega a un 80%, la velocidad de disolución se encuentra notablemente disminuida. En cambio, en comprimidos de fenobarbital, se ha encontrado que una mayor relación de lactosa/almidón favorecería, tanto el inicio del proceso de disolución, como la velocidad de liberación del fármaco. EFECTO DE LOS DESINTEGRANTES. Aun cuando la mayoría de los investigadores coinciden en que no existe correlación entre la velocidad de desintegración y la disolución, es evidente que una rápida disgregación del comprimido en sus gránulos constitutivos y posteriormente la disgregación de éstos para la liberación total del principio activo, es una etapa fundamental en el proceso de disolución. Un producto desintegrado presenta una mayor superficie de contacto con el líquido de disolución, favoreciendo este proceso. Es efectivo que la desintegración previa del comprimido no es necesaria ya que la disolución puede efectuarse por simple erosión de la forma farmacéutica a partir desde su superficie, pero éste no es el camino más efectivo. Este mismo mecanismo o el retardo en el proceso de desintegración permite la modulación de la liberación de principios activos en formas farmacéuticas sólidas. Es el caso de los productos de cesión prolongada o programada con el fin de reducir el ritmo de administración en aquellos fármacos de corta vida media de eliminación. Por otro lado, una modulación de la liberación también permitiría evitar efectos dañinos' a la mucosa gástrica por parte de algunos fármacos irritantes, impidiendo una liberación brusca, con una gran concentración de principio activo en el estómago que pudiera ejercer un efecto irritante a la mucosa. Roland en un intento de correlacionar la desintegración de comprimidos con la disolución ha clasificado la morfología de la disgregación en 3 categorías: a)Macroganular b)Microgranular c)Micronizada La primera corresponde a la disgregación en agua del comprimido en gránulos que sedimentan rápidamente en el fondo del recipiente durante el ensayo de desintegración tradicional. Estos gránulos o agregados no se desintegran posteriormente. Este tipo de desintegración no sería el más adecuado para obtener una disolución rápida y puede asegurarse que la biodisponibilidad, en este caso, no será la óptima. En la desintegración microgranular pueden observarse dos características: aquella disgregación que origina gránulos que, al caer al fondo del vaso del ensayo, van disgregándose en su recorrido. Es lo que Roland denomina desintegración microgranular en "cometa". El otro tipo es el de la disgregación microgranular propiamente tal, en la cual la forma farmacéutica se desintegra totalmente antes de caer al fondo del vaso. Estos dos tipos de disgregación permiten una buena velocidad de disolución de los principios activos. La desintegración denominada micronizada, corresponde a una disgregación en partículas muy pequeñas que le comunica al líquido de disgregación un aspecto lechoso, de tipo coloidal. Podemos suponer que, al quedar liberado el principio activo en esta forma ultrafina, su velocidad de disolución será muy rápida. En consecuencia, el uso de agentes desintegrantes puede tener una influencia importante dentro de la formulación, aún cuando en ésta deberá considerarse el conjunto de todos los excipientes y los factores tecnológicos involucrados. El efecto de los desintegrantes puede confundirse con el de los diluyentes, ya que es frecuente el empleo de substancias que poseen esta doble acción, como es el caso de los almidones. La mayoría de los agentes desintegrantes ejercen su efecto debido al aumento de volumen con el agua captada al medio líquido que rodea al comprimido. Underwood y Cadwallader han constatado la excelente propiedad del almidón de papas como agente de desintegración. Cid y Jaminet han estudiado la influencia de varios agentes desintegrantes en formulaciones de fenobarbital y ácido acetilsalicílico, respectivamente. De sus resultados se puede inferir que los almidones poseen una excelente capacidad desintegradora de comprimidos y permiten obtener velocidades de disolución igualmente óptimas de los principios activos. Levy y cols, han demostrado además, la influencia de la concentración del almidón en la velocidad de disolución de comprimidos de ácido salicílico, demostrando el enorme aumento de ésta al duplicar el porcentaje de almidón en la formulación. En la actualidad existe una amplia variedad de agentes de desintegración obtenidos por modificaciones de la estructura de productos naturales (almidón) o poliméricos. Debido a su alta capacidad de desintegración, a estos productos se les menciona como "superdesintegrantes". Entre éstos podemos mencionar el Primogel® o Explotab® (glicolato sódico de almidón de papas): el Avicel® (celulosa microcristalina); Poliplasdona XL® (polininilpirrolidona reticulada); Ac-Di-Sol ("crosscarmelose"; carboximetilcelulosa reticulada), etc. Estos agentes confieren una notable propiedad desintegrante a los comprimidos. La capacidad de desintegración de la celulosa microcristalina ha sido atribuida a la penetración de agua en el comprimido por fuerzas de capilaridad y la subsiguiente ruptura de los enlaces de hidrógeno. Sin embargo, algunos investigadores han cuestionado la capacidad desintegradora de la celulosa microcristalina pues parece no favorecer la desintegración de algunos sistemas directamente compresibles, especialmente por su capacidad de expansión limitada en un medio acuoso. Por el contrario, ésta ejerce una acción favorable en disolución de la oxitetraciclina. Un nuevo agente de desintegración que favorece la disolución de comprimidos ha sido también reportado por Fassihi, se trata de un derivado polimérico de agar-acrilamida. EFECTO DE LOS AGENTES AGLUTINANTES. Los agentes aglutinantes se emplean especialmente en la elaboración de granulados para comprimir o encapsular. La utilización de estos coadyuvantes en los comprimidos obedece a la necesidad de impartir cierta resistencia mecánica a esta forma farmacéutica de modo que pueda resistir las manipulaciones posteriores a la compresión. En la elaboración de cápsulas, la finalidad principal es la de densificar los polvos y facilitar su flujo bajo la forma de granulado. En ambos casos puede suponerse que la adición de aglutinantes puede ejercer una notoria influencia en las características de desintegración y disolución de los comprimidos, ya que la mayoría de las substancias empleadas con este fin tienen características anti desintegrantes. Yen, así como también Jacob y Plein, han encontrado que con cantidades elevadas de gelatina se puede disminuir la velocidad de disolución de fármacos. Estos autores atribuyen este efecto a la probable formación de una película alrededor de las partículas, lo que impediría una rápida difusión del principio activo. A esta misma conclusión llegan Esobobo y Pilpel al emplear gelatina en comprimidos de tetraciclina. La polivinilpirrolidona (PVP), otro agente granulante de gran empleo en la elaboración de comprimidos, en cambio, no parece poseer esta acción retardadora de la disolución. al ser empleada como aglutinante por vía húmeda, lo cual puede presentar una gran ventaja sobre los otros agentes de granulación. Comprimidos de prednisona preparados por vía húmeda en los cuales se emplearon varias soluciones granulantes han demostrado la ventaja de la PVP sobre la soluciones de gelatina y de engrudo de almidón. 1.7.1.4. EFECTO DE LOS LUBRICANTES. Los agentes lubricantes empleados en la preparación de los comprimidos y cápsulas con la finalidad de mejorar la fluidez de los granulados y polvos e impedir la adhesión a los punzones de las máquinas de comprimir son, a menudo, productos hidrofóbicos que en porcentajes elevados impiden la humectación de las partículas y retardan la velocidad de disolución. Uno de los agentes de lubricación más utilizado es el estearato de magnesio, el cual puede producir verdaderas catástrofes biofarmacéuticas al impedir la disolución de muchos principios activos. Nuestra experiencia nos indica que en de las cápsulas cloranfenicol, por ejemplo, el estearato de magnesio produce una baja sustancial de la velocidad de disolución de este antibiótico. Levy y Gumtow manifiestan que el estearato de magnesio ejerce un efecto negativo en la disolución de comprimidos de ácido salicílico. A la misma conclusión llegan Ahmed y Enever al utilizar este lubricante en comprimidos de sulfadiazina. Finholt y colaboradores, concluyen que los lubricantes tales como el ácido esteárico, el estearato de magnesio y laurilsulfato de sodio, no afectan la velocidad de disolución del fenobarbital siempre que en la formulación total no sean empleados en proporción superior al 1 %. Por otra parte, Cid y Jaminet, en un estudio sobre una serie de lubricantes grasos concluyen que el efecto sobre la velocidad de disolución de comprimidos de aspirina era negativa. Además, este efecto estaría relacionado directamente con la viscosidad del lubricante. Así, los lubricantes grasos de baja viscosidad provocan un retardo más acentuado que el producido por los lubricantes de alta viscosidad. Cuando se agregan los lubricantes a una formulación de comprimidos, estos recubren los gránulos formando una fina película alrededor de ellos. EFECTO DE LOS AGENTES TENSIOACTIVOS. Los agentes tensioactivos no son coadyuvantes propiamente tales pero se suelen emplear en las formulaciones farmacéuticas, especialmente sólidas, con el fin de aumentar su desintegración y la disolución de los principio activos. El efecto, corno se ha descrito en la primera parte de este libro se debe a la mejor humectación de las partículas sólidas provocadas por la disminución del ángulo del contacto entre el agua y sólido, por los agentes tensioactivos. Roland (158), al estudiar el efecto de dichos agentes tensioactivos en la velocidad de disolución del triamtereno, ha observado que el polisobato 80 y, particularmente el laurilsulfato de sodio, ejercen un efecto nefasto sobre el tiempo de desintegración de estos comprimidos así como en la disolución del principio activo. Sin embargo, la mayoría de los investigadores en este campo han encontrado más efectos beneficiosos que negativos en el empleo de los agentes tensioactivos (187-189). Levy y cols. (182) así como Heng y cols. (190), han reportado el efecto benéfico del polisorbato 80 en comprimidos de fenacetina y de sulfaguanidina, respectivamente. Duchene y cols. (191, 192), han estudiado una serie de tensioactivos correspondientes a éteres de alcoholes de alto peso molecular y de polietilenglicoles (Brijs®) y de ésteres de ácidos grasos con polietilenglicoles (Myrj®) sobre la velocidad de disolución de comprimidos de sulfanilamida. Comprueban que, si bien los tensioactivos de bajo balance hidrófilo-lipófilo disminuyen la velocidad de disolución del principio activo, los tensioactivos con alto balance hidrófilo-lipófilo, cualquiera sea su concentración, no tienen gran influencia en la velocidad de disolución del fármaco. ACTIVIDADES 1.- Establecer las principales características que deben cumplir las sustancias pulverulentas para ser comprimidas. 2.- Desarrolle un flujograma del proceso de granulación 3.- Coloque ejemplos de sustancias con propiedades reológicas. 4.- Establezca la diferencia entre disgregante y diluyente. 5.- Por grupos elaboren o inserten imágenes para explicar todos los procesos indicados en el presente documento.