3η Διάλεξη_Ειδική Ανοσία PDF

Infection and Immunity BSc Biology Δρ. Ολυμπία Παπαντωνοπούλου 31 Οκτωβρίου 2024  PRRs Pattern Recognition Receptors  PRRs Pattern Recognition Receptors PRRs Type Target Organ...

Infection and Immunity BSc Biology Δρ. Ολυμπία Παπαντωνοπούλου 31 Οκτωβρίου 2024  PRRs Pattern Recognition Receptors  PRRs Pattern Recognition Receptors PRRs Type Target Organism Ligands Membrane Toll-like Receptors Bacteria, Fungi, LPS, Flagellin, Bound TLR1-10 Virus Peptidoglycans, dsRNA, CpG C-type lectin receptors Virus, Fungi, β-glucan, carbohydrates CLRs Mycobacteria CD14 Bateria LPS Scavengers Receptors Bacteria, DAMPs Apoptotic cells, lipids Cytoplasmic NOD-like receptors Bacteria Peptidoglycans NOD1-2 (inflammasome) RIG-I like receptors Virus dsRNA (IFN production) Secreted Collectins (Mannose Binding Lectin), Bacteria, Fungi, Mannose, Pentraxins (CRP), Virus carbohydrates, LPS Binding Protein- LBP phosphocholine, LPS C3 complement factor  Φυσική vs. Επίκτητη Ανοσία Φυσική Ανοσία Αντιμικροβιακά πεπτίδια (ιντερφερόνες) Φαγοκύτταρα (μακροφάγα, ουδετερόφυλλα,μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα) Συμπλήρωμα πρωτεινών –λύση μικροβίων Ρύθμιση λειτουργιών ειδικής ανοσιακής απόκρισης Επίκτητη Ανοσία Β λεμφοκύτταρα – παραγωγή αντισωμάτων Τ λεμφοκύτταρα – ρύθμιση ανοσοαπόκρισης, κυτταροτοξικότητα Επιλογή κλώνων Έκκριση κυταροκινών Ενεργοποίση Β κυττάρων  Επίκτητη ή Ειδική Ανοσία Η Επίκτητη ή Ειδική Ανοσία αποτελείται από τα λεμφοκύτταρα και τα προϊόντα τους. Ενώ η φυσική ανοσία αναγνωρίζει γενικές δομές των μικροοργανισμών, τα κύτταρα της επίκτητης εκφράζουν υποδοχείς που αναγνωρίζουν συστατικά (Αντιγόνα- Ag) που παράγουν οι ξένοι μικροοργανισμοί καθώς και μη μολυσματικές ουσίες. Η επίκτητη ανοσοαπόκριση ενεργοποιείται όταν τα αντιγόνα ξεπεράσουν τους φραγμούς των επιθηλίων και αναγνωρισθούν από λεμφοκύτταρα.  Η φυσική και επίκτητη ανοσία διαφοροποιούνται στο επίπεδο των μηχανισμών και υποδοχέων που ‘στρατολογούν’ για την επίτευξη της ανοσιακής απάντησης Φυσική Ανοσία Ειδική Ανοσία Υποδοχείς φυσικής ανοσίας Υποδοχείς ειδικής ανοσίας (Pattern Recognition Receptors - PRRs) (αντιγονικοί υποδοχείς λεμφοκυττάρων): BCR, TCR Προϊόντα κληρονόμησης. Αναγνωρίζουν εξελικτικά συντηρημένες δομές Παράγωγα τυχαίων, μη κληρονομούμενων, που χαρακτηρίζουν μεγάλες κατηγορίες γενετικών ανασυνδυασμών. μικροοργανισμών: Πολυμορφική δεξαμενή υποδοχέων PAMPs-Pathogen Associated Molecular αντιγόνου. Patterns Κλωνική επιλογή ανοσοδραστικών DAMPs-Danger Associated Molecular Patterns κύτταρων.  Υποδοχείς των Τ και Β Λεμφοκυττάρων Β κυτταρικός υποδοχέας = BCR Τ κυτταρικός υποδοχέας = TCR Η βασική δομή των BCR & TCR είναι κατά 90% κοινή. Κάθε κύτταρο εκφράζει υποδοχέα με μοναδική ειδικότητα. Οι διαφορές στην αντιγονική ειδικότητα δημιουργούνται κατά την ωρίμανση των λεμφοκυττάρων στα πρωτογενή λεμφικά όργανα (μυελός των οστών και θύμος). DOI: 10.2174/138161209789105216  Τα κύτταρα της Ειδικής Ανοσίας Ενδοκυττάρια παθογόνα: Θανάτωση μολυσμένων κυττάρων (μέσω CTLs). Εξωκυττάρια παθογόνα: Αντισώματα (Β λεμφοκύτταρα), φαγοκυττάρωση (πιθανή η T λεμφοκύτταρα B λεμφοκύτταρα μεσολάβηση-βοήθεια Th Ωρίμανση Θύμος (Thymus) Μυελός των οστών (ΒΜ) λεμφοκυττάρων. Μνήμη + + Υποδοχέας TCR BCR Ενδοκυττάρια Ag Εξωκυττάρια Ag Στοχεύουν (π.χ. ιοί, παράσιτα) (π.χ. βακτήρια, τοξίνες)  Β και Τ λεμφοκύτταρα ΒCR Αναγνωρίζουν διαλυτά αντιγόνα, καθώς και αντιγόνα στην επιφάνεια των παθογόνων πρωτεΐνες, πολυσακχαρίτες, λιπίδια, νουκλεϊνικά οξέα. ΤCR Αναγνωρίζουν μόνο πρωτεϊνικά αντιγόνα μέσω αντιγονοπαρουσίασης από μόρια MHC-ΗLA Τα λεμφοκύτταρα είναι τα μόνα κύτταρα που χρησιμοποιούν τις αναδιατάξεις του DNA ως μηχανισμό για τη φυσιολογική διαφοροποίησή τους.  Τα στάδια ωρίμανσης των λεμφοκυττάρων  Δέσμευση των προγονικών κυττάρων στη Β- ή στην T-κυτταρική σειρά.  Πολλαπλασιασμός των δεσμευμένων προγονικών και άωρων κυττάρων, στα πρώιμα στάδια της ωρίμανσής τους, ώστε να δημιουργηθεί μια μεγάλη δεξαμενή κυττάρων, από τα οποία θα προέλθουν τα λεμφοκύτταρα.  Διαδοχικές αναδιατάξεις και έκφραση των γονιδίων των αντιγονικών υποδοχέων.  Επιλογή των λεμφοκυττάρων, δηλ. επιβίωση αυτών που εκφράζουν τους κατάλληλους αντιγονικούς υποδοχείς και καταστροφή των δυνητικά αυτοδραστικών που αναγνωρίζουν ίδια αντιγόνα με υψηλή συγγένεια. Η επιλογή διασφαλίζει ότι τα λεμφοκύτταρα που θα ωριμάσουν και θα αποικίσουν το περιφερικό ανοσιακό σύστημα, θα φέρουν λειτουργικούς υποδοχείς με “χρήσιμες” ειδικότητες.  Διαφοροποίηση των B- και T-λεμφοκυττάρων σε λειτουργικά και φαινοτυπικά διακριτούς υποπληθυσμούς.  Τα στάδια ωρίμανσης των λεμφοκυττάρων Η δέσμευση στη Β- και την Τ-κυτταρική σειρά, κατά την εμβρυϊκή ζωή γίνεται στο ήπαρ και μετά τη γέννηση στο μυελό των οστών. Τα ηπατικής προέλευσης λεμφοκύτταρα (Β-1 Β-κύτταρα & γδ Τ-κύτταρα) εκφράζουν αντιγονικούς υποδοχείς ευρείας ειδικότητας. Τα σημεία ωρίμανσης και ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων 1) Κεντρικά λεμφικά όργανα (ωρίμανση Τ και Β λεμφοκυττάρων) – Μυελός των οστών (Β κύτταρα) – Θύμος (Τ κύτταρα) 2) Περιφερικά λεμφικά όργανα (εκκίνηση των ανοσολογικών απαντήσεων φέρνοντας σε επαφή αντιγόνα και λεμφοκύτταρα) – Λεμφαδένες – Σπλήνας – Λεμφικοί ιστοί των βλεννογόνων (ΜΑLT) (αναπνευστικού- BALT, πεπτικού- GALT, ουρογεννητικού) και του δέρματος Τα στάδια ωρίμανσης των λεμφοκυττάρων  Επιλογή των κλώνων Η ειδικότητα του Β (BCR) και Τ υποδοχέα (TCR) καθορίζεται από τυχαίo γονιδιακό ανασυνδυασμό κατά την ωρίμανση, πριν από την επαφή του με το αντιγόνο. Όταν το αντιγόνο προσδεθεί στον υποδοχέα, επάγεται ο πολλαπλασιασμός του λεμφοκυττάρου και η δημιουργία κλώνων με ίδια αντιγονική ειδικότητα με το αρχικό κύτταρο.  Η αναγνώριση των αντιγόνων από τα λεμφοκύτταρα Πολύ λίγα λεμφοκύτταρα στο σώμα είναι ειδικά για κάθε ένα αντιγόνο Ειδικότητα και ποικιλομορφία των αντιγονικών υποδοχέων: 106-109 – Συνεπώς υπάρχουν λίγα λεμφοκύτταρα με τους ίδιους υποδοχείς Τα λεμφοκύτταρα πρέπει να είναι ικανά να εντοπίζουν τα μικρόβια που εισέρχονται και εγκαθίστανται σε οποιοδήποτε σημείο του σώματος, συνήθεις οδοί εισόδου είναι τα επιθήλια, αλλά λοιμώξεις μπορεί να λάβουν χώρα οπουδήποτε στον οργανισμό.  Χαρακτηριστικά της Ειδικής Ανοσίας 1. Αντιγονική ειδικότητα (antigenic specificity) Διαφορά σε 1 αα 2. Ετερογένεια - ποικιλομορφία (diversity) 106-109 διαφορετικές ειδικότητες ΒCR ή TCR 3. Aνοσολογική μνήμη (immunological memory) Χαρακτηριστική ιδιότητα σε επανέκθεση 4. Αυτορρύθμιση (self-regulation) Απόπτωση 5. Αναγνώριση εαυτού-μη εαυτού (self-non self discrimination) Επιλογή κατα την ωρίμανση των Β και Τ λεμφοκυττάρων 1. Αντιγονική ειδικότητα (antigenic specificity) Αντιγόνο: Κάθε ουσία που μπορεί να συνδεθεί ειδικά με έναν BcR ή έναν TcR Αντιγονικότητα: Η ικανότητα ειδικής σύνδεσης με τον BcR ή τονTcR Ανοσογόνο: Κάθε ουσία που μπορεί να επάγει χυμική ή κυτταροεξαρτώμενη ανοσιακή απάντηση Ανοσογονικότητα: Η ικανότητα επαγωγής χυμικής ή κυτταροεξαρτώμενης ανοσιακής απάντησης Όλα τα ανοσογόνα είναι αντιγόνα αλλά όλα τα αντιγόνα δεν είναι ανοσογόνα  2. Ετερογένεια - ποικιλομορφία (diversity) Το ρεπερτόριο των BCR και TCR ενός υγιούς ατόμου χαρακτηρίζεται από υψηλή ποικιλία και τη δυνατότητα να ανιχνεύει ξένα αντιγόνα, καθώς και να ανέχεται τα εαυτά-αντιγόνα. Αυτά τα χαρακτηριστικά διαμεσολαβούνται από την γενετική αναδιάταξη της περιοχής VDJ, και της θετικής και αρνητικής επιλογής στα πρωτογενή λεμφικά όργανα. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.611573 3. Aνοσολογική μνήμη (immunological memory) Η Ειδική Ανοσία εξαρτάται από την κλωνική ανάπτυξη των πλασματοκυττάρων για να παράγει επαρκείς ποσότητες αντισωμάτων. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει μια καθυστέρηση μεταξύ της αρχικής έκθεσης σε έναν παθογόνο και της παραγωγής μεγάλων ποσοτήτων αντισωμάτων. Τα παθογόνα που μπορούν να αναπαράγονται γρήγορα κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου καθυστέρησης, μπορούν να εμποδίσουν τη φυσιολογική λειτουργία του σώματος και να προκαλέσουν νόσο. Δημιουργούνται μακρόβια κύτταρα μνήμης για να αποτρέψουν αυτήν την καθυστέρηση σε μελλοντικές εκθέσεις και συνεπώς, να αποτρέψουν την ανάπτυξη συμπτωμάτων νόσου.  4. Αυτορρύθμιση (self-regulation) 5. Αναγνώριση εαυτού-μη εαυτού (self-non self discrimination) Ισχυρά ερεθίσματα από μικροοργανισμούς και μοσχεύματα ενεργοποιούν ενεργοποιητικά/ δραστικά κύτταρα. Ταυτόχρονα, ενεργοποιούνται ρυθμιστικά κύτταρα (Regulatory cells, example Tregs) για τον έλεγχο της αντίδρασης. Δηλαδή, σε περίπτωση υπέρμετρης προ-φλεγμονώδους αντίδρασης, τα ρυθμιστικά κύτταρα θα καταστείλουν τη φλεγμονή, με δική τους αντι- φλεγμονώδη δράση. Σε αντίθεση, ασθενεί ερεθίσματα από αυτο-αντιγόνα και κύτταρα όγκου προκαλούν την προτιμητέα παραγωγή ανοχικών ρυθμιστικών κυττάρων. Σε περίπτωση αυτοάνοσου νοσήματος, τα ρυθμιστικά κύτταρα δεν έχουν καταφέρει να καταστείλουν τη δράση των υπόλοιπων κυττάρων ενάντια στα αυτό-αντιγόνα. Σε περίπτωση καρκίνου, τα ρυθμιστικά κύτταρα έχουν τελικά επιβλαβή ρόλο, καθώς καταστέλλουν την αντικαρκινική ανοσιακή απάντηση. Κάθε τύπος ρυθμιστικού κύτταρου έχει μοναδικούς υποδοχείς και απελευθερώνει χαρακτηριστικές προ-ή αντι-φλεγμονώδεις https://doi.org/10.1016/j.it.2019.08.003 κυτταροκίνες. Η Ανοσιακή απόκριση  Στοιχεία της Ειδικής Ανοσίας Υπάρχουν δύο τύποι επίκτητης ανοσίας: Η χυμική και η κυτταρική Ανοσία. CD4+ T CD8+ T Οι τύποι αυτοί διαθέτουν διαφορετικά μόρια και μηχανισμούς άμυνας και προσφέρουν άμυνα έναντι εξωκυττάριων (χυμική) και ενδοκυττάριων (κυτταρική) μικροοργανισμών αντίστοιχα Στη χυμική ανοσία μεσολαβούν τα αντισώματα που παράγονται από τα Β-λεμφοκύτταρα. Στη κυτταρική ανοσία μεσολαβούν τα Τ λεμφοκύτταρα. Κάποια Τ λεμφοκύτταρα ενεργοπούν τα φαγοκύτταρα, ενώ άλλα φονεύουν τα κύτταρα που φιλοξενούν λοιμώδεις μικροοργανισμούς Συνεργασία φυσικής και ειδικής ανοσίας Η φυσική ανοσία παρέχει “σήματα” ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων της ειδικής ανοσίας. APCs - αντιγονοπαρουσίαση στα Τ λεμφοκύτταρα. Προϊόντα διάσπασης συμπληρώματος, συνδιεγέρτες.  Η Ειδική Ανοσιακή απάντηση 1. Πρόσληψη και επεξεργασία αντιγόνου από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα 2. Παρουσίαση αντιγόνου 3. Ενεργοποίηση Β κυττάρων Ringel et al, Viruses, 2018 Η Ειδική Ανοσιακή απάντηση 1. Πρόσληψη και επεξεργασία αντιγόνου από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Διάσπαση αντιγόνων σε αντιγονικά πεπτιδικά θραύσματα. Προσδένουν σε μόρια του συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας MHC Παρουσίαση μαζί στην επιφάνειά τους. Ringel et al, Viruses, 2018  Η Ειδική Ανοσιακή απάντηση 1. Πρόσληψη και επεξεργασία αντιγόνου από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα 2. Παρουσίαση αντιγόνου Ο TCR αναγνωρίζει το σύµπλεγµα ενός αντιγονικού πεπτιδίου ΜΑΖΙ µε το ΜΗC µόριο (περιορισµός MHC) Ringel et al, Viruses, 2018  Η Ειδική Ανοσιακή απάντηση 1. Πρόσληψη και επεξεργασία αντιγόνου από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Τα CD4+ Τh κύτταρα αλληλεπιδρούν µόνο µε κύτταρα 2. Παρουσίαση αντιγόνου που παρουσιάζουν αντιγόνα μέσω MHC II (δενδριτικά, μακροφάγα, Β) Ringel et al, Viruses, 2018  Η Ειδική Ανοσιακή απάντηση 1. Πρόσληψη και επεξεργασία αντιγόνου από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα 2. Παρουσίαση αντιγόνου Tα CTLs μπορούν να φονεύσουν οποιοδήποτε μολυσμένο κύτταρο, μετά από παρουσίαση αντιγόνου μέσω MHC I. Ringel et al, Viruses, 2018  Η Ειδική Ανοσιακή απάντηση 1. Πρόσληψη και επεξεργασία αντιγόνου από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα 2. Παρουσίαση αντιγόνου 3. Ενεργοποίηση Β κυττάρων CD40-CD40L σύνδεση ενεργοποιεί τα Β λεμφοκύτταρα Πολλαπλασιασμός και διαφορο- CD40L ποίηση των Β κυττάρων σε CD40 πλασματοκύτταρα ή Β κύτταρα μνήμης Ringel et al, Viruses, 2018  Κυτταροκίνες Μικρού μοριακού βάρους εκκρινόμενες πρωτεΐνες, που μεσολαβούν και ρυθμίζουν τις ανοσιακές απαντήσεις, τη φλεγμονή και την αιμοποίηση. Κατά κανόνα (αν και όχι πάντα) δρουν σε πολύ μικρές αποστάσεις, για λίγο χρονικό διάστημα και σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις. Παράγονται ως απάντηση σε ένα ανοσιακό ερέθισμα, δρουν συνδεόμενες με ειδικούς μεμβρανικούς υποδοχείς. Η απάντηση στη δράση των κυτταροκινών: Aύξηση ή μείωση της έκφρασης μεμβρανικών πρωτεϊνών (συμπερ. των υποδοχέων τους) Πολλαπλασιασμό Έκκριση δραστικών μορίων  Κυτταροκίνες Γενικός όρος Άλλα ονόματα είναι: Λεμφοκίνες (κυτταροκίνες που παράγονται από λεμφοκύτταρα) Μονοκίνες (κυτταροκίνες που παράγονται από μονοκύτταρα) Χημειοκίνες (κυτταροκίνες με χημειοτατικές ιδιότητες) Ιντερλευκίνες (κυτταροκίνες που παράγονται από και δρουν σε άλλα λευκοκύτταρα)  Κυτταροκίνες Οι κυτταροκίνες έχουν ”πλειοτροπική δράση” Μια κυτταροκίνη μπορεί να έχει διαφορετικά αποτελέσματα σε διαφορετικά είδη κυττάρων.  Διαφορετικές κυτταροκίνες μπορεί να έχουν το ίδιο αποτέλεσμα σε ένα κύτταρο. Διαφορετικές κυτταροκίνες μπορεί να δρουν συνεργικά σε ένα κύτταρο. Οι κυτταροκίνες μπορεί όμως να δρουν και ανταγωνιστικά (διαφορετικό αποτέλεσμα στο ίδιο κύτταρο).  Κυτταροκίνες Cytokine cascade: Μία κυτταροκίνη μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει την παραγωγή άλλων κυτταροκινών. Receptor transmodulation: Μία κυτταροκίνη μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει την έκφραση των υποδοχέων άλλων κυτταροκινών.  Κυτταροκίνες και Ειδικότητα Μόνο κύτταρα που εκφράζουν υποδοχείς για μία κυτταροκίνη, ενεργοποιούνται από αυτή. Υψηλές συγκεντρώσεις των κυτταροκινών απαιτούνται για ενεργοποίηση των κυττάρων. Οι περισσότερες κυτταροκίνες έχουν μικρή ημιδιάρκεια ζωής: Mόνο γειτονικά κύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν.  Είσοδος και αναγνώριση παθογόνων Οδοί εισόδου παθογόνων στον οργανισμό Δέρμα, επιθήλια, Βλεννογόνοι Θέσεις αρχικής δέσμευσης των αντιγόνων Θέσεις συλλογής και τελικής δέσμευσης των αντιγόνων – έναρξη ανοσιακών απαντήσεων (λεμφαδένες, σπλήνας, GALT, BALT, MALT)  Τα δενδριτικά κύτταρα είναι τα πιο “ικανά” κύτταρα για την έναρξη των ανοσιακών απαντήσεων Εντοπισμός: σε θέσεις εισόδου παθογόνων (επιθήλια, ιστοί) Υποδοχείς για την αναγνώριση και την εξουδετέρωση παθογόνων: TLRs, υποδοχείς συμπληρώματος, scavenger receptors, κλπ. Ικανότητα μετανάστευσης σε περιοχές λεμφικών οργάνων πλούσιες σε Τ λεμφοκύτταρα: Ρόλος CCR7, εντόπιση μαζί με παρθένα T λεμφοκύτταρα. Ωρίμανση κατά τη μετανάστευσή τους από κύτταρα που αναγνωρίζουν παθογόνα σε αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που προκαλούν ενεργοποίηση Τ κυττάρων. Eφαρμογή: dendritic cell-based vaccine (cancer)  Αντιγονοπαρουσίαση και εξάλειψη παθογόνων Ο ρόλος των δενδριτικών κυττάρων: 1. Αναγνώριση παθογόνου 2. Φαγοκυττάρωση 3. Επεξεργασία και παρουσίαση αντιγόνου 4. Μετανάστευση σε κοντινούς λεμφαδένες 5. Ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων  Τύποι δενδριτικών κυττάρων Συμβατικά Πλασμακυτταροειδή Χαρακτηριστικά DCs (cDCs) DCs (pDCs) Έκφραση B220 (↑) CD11c (↑) επιφανειακών CD11c (↓) CD11b (↑) δεικτών CD11b (-) Εντόπιση Αίμα και ιστοί Αίμα και ιστοί Έκφραση TLRs TLR4, 5, 8 (↑) TLR7, 9 (↑) Παραγωγή TNF, IL-6, IL-12 ΙFN –α, -β κυτταροκινών Επαγωγή Τ απαντήσεων Αντιϊκές απαντήσεις και Κύρια λειτουργία έναντι των επαγωγή Τ απαντήσεων περισσοτέρων έναντι ιών Αντιγόνων Θυλακιακά δενδριτικά κύτταρα (follicular dendritic cells) Δεν δημιουργούνται στο μυελό των οστών και διαθέτουν διαφορετικές λειτουργίες από τα δενδριτικά κύτταρα: 1. Αιχμαλωτίζουν και διατηρούν αντιγόνα στην επιφάνειά τους ώστε τα B κύτταρα να αλληλεπιδρούν και να δημιουργούν αντισώματα υψηλής αφινότητας. 2. Ενεργοποίηση των B κυττάρων: Συμβάλλουν στην ενεργοποίηση και επιλογή (επιβίωση) των B κυττάρων στους λεμφαδένες. 3. Δομική Υποστήριξη: Δημιουργούν ένα δίκτυο, παρέχοντας δομική υποστήριξη για την οργάνωση και την αποτελεσματική αλληλεπίδραση των B κυττάρων. 4. Μικροπεριβάλλον: Συμβάλλουν στη δημιουργία του εξειδικευμένου μικροπεριβάλλοντος που απαιτείται για την ανάπτυξη των ανοσιακών αποκρίσεων στον λεμφαδένα. Λειτουργίες των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων 1. Δέσμευση αντιγόνων στη “σωστή” θέση στα δευτερογενή λεμφικά όργανα, όπου παρατηρείται σημαντικός αριθμός παρθένων Τ λεμφοκυττάρων. 2. Παρουσιάζουν τα αντιγόνα σε μορφή που αναγνωρίζεται από: Τ λεμφοκύτταρα: πεπτίδια μέσω MHC μορίων (τάξης Ι για τα CD8+ CTLs, τάξης II για CD4+ Th κύτταρα) Β λεμφοκύτταρα: αυτόχθονα (native) αντιγόνα μέσω MHC τάξης II 3. Παρέχουν το 2ο σήμα για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων σημαντικό για την έναρξη των ανοσιακών απαντήσεων. Η αναγνώριση των αντιγόνων από τα Τ λεμφοκύτταρα Όλες οι δράσεις των Τ λεμφοκυττάρων γίνονται μέσω αλληλεπίδρασης με άλλα κύτταρα. Τα Τh λεμφοκύτταρα “βοηθούν” τα Β στο να παράγουν αντισώματα (ανοσοσφαιρίνες), ενώ “βοηθούν” και τα μακροφάγα επάγοντας την καταστροφή των προϊόντων της φαγοκυττάρωσης. Τα Τ-λεμφοκύτταρα ΔΕΝ αναγνωρίζουν αντιγόνα που υπάρχουν στο αίμα ή σε υγρά του σώματος, αλλά αντιγόνα που παρουσιάζονται από MHC μόρια στην επιφάνεια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Λόγω του ότι τα μόρια MHC εκφράζονται στην επιφάνεια κυττάρων και “παρουσιάζουν” πεπτίδια, τα Τ λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν ΜΟΝΟ πρωτεϊνικά αντιγόνα. Τα χαρακτηριστικά των αντιγόνων που αναγνωρίζονται από τα Τ-κύτταρα Τα Τ-κύτταρα αναγνωρίζουν αντιγόνα συνδεδεμένα με τη μεμβράνη (όχι διαλυτά). Τα Τ-κύτταρα αναγνωρίζουν μόνο πεπτίδια συνδεδεμένα με τα MHC-μόρια. Τα MHC-μόρια είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες που παρουσιάζουν πεπτίδια σταθερά συνδεδεμένα με αυτά, πάνω στην κυτταρική μεμβράνη.  Η σημασία των MHC 1. Ποικιλομορφία σε επίπεδο αντιγόνου. 2. Ποικιλομορφία μεταξύ ατόμων. 3. Ειδικότητα ως προς την ανοσιακή απάντηση.  Η μεμβρανική έκφραση των MHC-μορίων Τα τάξης Ι MHC-μόρια εκφράζονται σταθερά στην επιφάνεια όλων των εμπύρηνων κυττάρων. Τα τάξης II MHC-μόρια εκφράζονται μόνο στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (DCs, τα Β- κύτταρα, τα μακροφάγα και ορισμένα άλλα κύτταρα). Η έκφραση των MHC-μορίων αυξάνεται υπό την επίδραση κυτταροκινών που παράγονται κατά τη φυσική και την ειδική ανοσιακή απάντηση. Ο μεταγραφικός ρυθμός είναι κύριος καθοριστής του βαθμού σύνθεσης και μεμβρανικής έκφρασης των MHC-μορίων. Η μεμβρανική έκφραση των MHC-μορίων Τα MHC-μόρια δεν διακρίνουν μεταξύ ξένων και ιδίων πεπτιδίων. Τα MHC-μόρια έχουν ευρεία ειδικότητα πεπτιδικής σύνδεσης, σε αντίθεση με τη λεπτή ειδικότητα της αντιγονικής αναγνώρισης των TCR. Κάθε MHC-μόριο μπορεί να συνδέεται με πολλά διαφορετικά πεπτίδια, ενώ ορισμένα πεπτίδια μπορούν και συνδέονται με πολλά διαφορετικά MHC-μόρια. Διαδικασία επεξεργασίας αντιγόνων Πρωτεϊνικά αντιγόνα στο κυτταρόπλασμα --> μόρια ΜΗC-Ι --> CTLs Πρωτεϊνικά αντιγόνα στα ενδοσωμάτια --> μόρια MHC-ΙΙ --> Τh κύτταρα Κάθε μικροβιακή πρωτεΐνη μπορεί να διασπαστεί σε αρκετά πεπτίδια, ωστόσο ελάχιστα από αυτά μπορούν να “δεσμευτούν” σε MHC μόρια και συνακόλουθα να επάγουν ανοσιακές απαντήσεις. Αντιγονοπαρουσίαση και εξάλειψη παθογόνων  H σημασία της συνδιέγερσης 1. Είναι απαραίτητη για την έναρξη των Τ κυτταρικών απαντήσεων (ενεργοποίηση παρθένων Τ λεμφοκυττάρων). 2. Εξασφαλίζει ότι τα Τ λεμφοκύτταρα θα ενεργοποιηθούν έναντι παθογόνων μικροβίων (πο επάγουν την έκφραση των συνδιεγερτικών μορίων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα) και όχι έναντι μη παθογόνων αντιγόνων. 3. Στόχος θεραπευτικών παρεμβάσεων.  Διαφορές αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων Έκφραση μορίων Έκφραση Κύρια λειτουργία ΜHC-II συνδιεγερτών Συνεχής, αυξάνει κατά την Συνεχής, αυξάνει κατά την ωρίμανση, επάγεται από ΤLRs, Έναρξη Τ Ανοσιακών Δενδριτικά ωρίμανση, επάγεται από IFN-γ & T κύτταρα απαντήσεων σε πεπτιδικά κύτταρα IFN-γ (επίδραση CD40/ CD40L αντιγόνα αλληλεπιδράσεων) Χαμηλή, επάγεται από ΤLRs, IFN-γ & T Χαμηλή ή καθόλου, Κυτταρικού τύπου Μακροφάγα κύτταρα (επίδραση επάγεται από IFN-γ Ανοσιακές απαντήσεις CD40/CD40L αλληλεπιδράσεων) Αντιγονοπαρουσίαση σε T Επάγεται από T κύτταρα βοηθητικά κύτταρα Β λεμφοκύτταρα Συνεχής, αυξάνει από IL-4 (επίδραση CD40/CD40L (χυμικές ανοσιακές αλληλεπιδράσεων) απαντήσεις)  Διαφορές έμφυτης και ειδικής ανοσίας Χαρακτηριστικό Έμφυτη ανοσία Ειδική ανοσία Χρόνος απόκρισης Λεπτά/ ώρες Μέρες Ειδική για μόρια και μοριακά μοτίβα που Εξαιρετικά συγκεκριμένη: κάνει διάκριση μεταξύ ακόμη σχετίζονται με παθογόνα και μόρια που Ειδικότητα και μικρών διαφορών στη μοριακή δομή των παράγονται από νεκρά/κατεστραμμένα μικροβιακών ή μη μικροβιακών μορίων κύτταρα Μεγάλη ποικιλία: ένας πολύ μεγάλος αριθμός Ένας περιορισμένος αριθμός υποδοχέων Ποικιλομορφία υποδοχέων προκύπτουν από γενετικό ανασυνδυασμό βλαστικής σειράς γονιδίων των υποδοχέων σε κάθε άτομο Μερικά (παρατηρήθηκαν σε έμφυτες Μνήμη διαρκείας, με ταχύτερη απόκριση μεγαλύτερου Μνήμη αποκρίσεις ασπόνδυλων και κύτταρα ΝΚ μεγέθους σε επόμενη έκθεση ποντικού/ανθρώπου) Τέλεια: δεν υπάρχουν μοτίβα ειδικά για Πολύ καλή: περιστασιακές αποτυχίες διάκρισης Διάκρισηευατού/ ξένου μικρόβια στον ξενιστή καταλήγουν σε αυτοάνοση νόσο Πολλά αντιμικροβιακά πεπτίδια, πρωτεΐνες και Αυτοανοσία Αντισώματα και κυτταροκίνες άλλοι μεσολαβητές Φαγοκύτταρα (μονοκύτταρα, μακροφάγα, ουδετερόφιλα), φυσικοί φονείς (ΝΚ), άλλα Τύποι κυττάρων T cells, B cells, αντιγονοπαρουσιαστικά (APCs) λευκοκύτταρα, επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα  Βιβλιογραφία Κεφάλαιο 6,7: Abbas, K. A., Lichtman, A. H., and Pillai, S. (2019) Cellular and Molecular Immunology. Athens: Utopia Κεφάλαιο 8: Goldsby, Kindt, Osborne, Kuby (2012) Immunology. 2nd ed. Athens: Broken Hill Publishers Ltd