Pharmacologie du système sérotoninergique PDF

LAFFAYE Charlotte UE2 – Dr.GOIRAND KORAL Ysalyne 02/10/2024 RAGULARAJAN Anjeli 8h-10h SLIMANE Zayneb B55/B56 Pharmacologie du système sérotoninergique I. Introduction (p.2) II. Synthèse et dégradation (p.2) 1) Synthèse 2) Dégradation III. Localisa...

LAFFAYE Charlotte UE2 – Dr.GOIRAND KORAL Ysalyne 02/10/2024 RAGULARAJAN Anjeli 8h-10h SLIMANE Zayneb B55/B56 Pharmacologie du système sérotoninergique I. Introduction (p.2) II. Synthèse et dégradation (p.2) 1) Synthèse 2) Dégradation III. Localisation de la sérotonine (p.3) IV. Fonctionnement physiologique (p.4) 1) Régulation du centre du vomissement 2) Régulation de la motricité intestinale 3) Les autres fonctions physiologiques de la 5-HT V. Médicaments interagissant avec le système sérotoninergique (p.5) 1) La dépression 2) La migraine 3) Les nausées et vomissements VI. Conclusion (p.12) 1  I. Introduction Sérotonine = 5-HT = 5-hydroxytryptamine La sérotonine est ubiquitaire, elle est présente dans le SNC et SNP (intestin +++). C’est un neuromédiateur et une hormone locale. Elle régule plusieurs fonctions : Comportement alimentaire Humeur et émotions Cognition, nociception Sommeil Addiction Ces actions ont été prouvées grâce à diverses études et peuvent s’agrandir. Plusieurs récepteurs (R-) sérotoninergiques et enzymes participent à son action d’où un grand nombre de cibles de famille médicamenteuses. Ici on en citera trois principales : Antimigraineux Antidépresseurs Antiémétiques II. Synthèse et dégradation 1) Synthèse Synthèse intestinale Au niveau des cellules entérochromaffines Substrat : L-Tryptophane (a.a. essentiel) présent dans le riz complet, la viande, le poisson, chocolat, banane… 2 enzymes clés pour la libération de 5-HT : ○ TPH1 : Trytophane hydroxylase-1 ○ DAAA : Décarboxylase des a.a. aromatiques Synthèse neuronale Utilise les mêmes enzymes qu’au niveau intestinal (TPH1 et DAAA) 2) Dégradation Par MAOa (mono-amino-oxydase A) qui libère un métabolite inactif Peut être transformée en mélatonine (régulateur cycle veille-sommeil) 2 III. Localisation de la sérotonine Au niveau périphérique : Stockée dans les plaquettes et est libérée au cours de l’agrégation plaquettaire, amplifie le phénomène (pas de synthèse dans les plaquettes) Synthétisée et stockée dans les cellules entérochromaffines (80%) La libération 5-HT des cellules entérochromaffines est régulée par le système nerveux parasympathique par stimulation vagale Au niveau central : Noyaux du raphé et du tronc cérébral faisant des projections sur : ○ Le Néocortex régulant l’humeur ○ Système limbique régulant les émotions, l’anxiété, la panique et la nociception ○ Le thalamus et l’hypothalamus régulant la vigilance, la veille, le sommeil et le comportement alimentaire (diminution de l’appétit) ○ Area postrema (=chemoreceptor trigger zone) régulant les vomissements Il y a un grand nombre de récepteurs à la sérotonine : Récepteurs 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7 Les voies de signalisations dépendent du type de récepteurs : 5-HT1A/B/D sont couplés à la protéines Gi donc couplés négativement à l’adénylate cyclase 5-HT2A/B/C sont couplés à la protéines Gq donc couplés à la phospholipase C 3 Il y a d’autres acteurs importants dans la neurotransmission sérotoninergique, on retrouve également des transporteurs, des SERT, au niveau pré-synaptique. Ils sont responsables de la recapture présynaptique et participent à la régulation de la neurotransmission sérotoninergique. Au niveau pré-synaptique il y a des R-5-HT1A/B/D qui participent à la régulation de l’activité neuronale sérotoninergique. Leur activation régule négativement la libération de 5-HT, c’est donc un rétrocontrôle négatif. Mais on parlera essentiellement des récepteurs cibles de médicaments qui sont : R- 5-HT3 R- 5-HT1 A/B/D SERT IV. Fonctionnement physiologique 1) Régulation centre du vomissement Les cellules entérochromaffines produisent beaucoup de sérotonine et la libération active les nerfs IX et X ce qui mène à l’activation du centre du vomissement et chemoreceptor trigger zone. Au niveau du noyau régulateur du vomissement, on a des R- 5-HT3 qui une fois activés ont des effets pro-émétiques. 2) Régulation de la motricité intestinale Cela concerne en particulier le R- 5-HT2, 3 et 4 intestinaux stimulés par la 5-HT libérée par les cellules entérochromaffines. Cela a divers effets : Effet pro-kinétique : augmentation du péristaltisme intestinal, augmentation du transit, douleur intestinale R- 5-HT4 : stimule la libération d’acétylcholine, il a donc un effet sur le système cholinergique Hyperactivité 5-HT : augmente le tonus, les sécrétions et les sensations de douleurs 3) Autres fonctions Au niveau du muscle lisse, le R- 5-HT2 stimule la contraction → effet retrouvé dans le syndrome sérotoninergique (= transmission 5-HT anormalement élevée entraînant des effets indésirables dont les contractures musculaires squelettiques intenses) 5-HT régule le système cardiovasculaire via le tonus vasculaire : R- 5-HT2B/C active la phospholipase C entraînant une stimulation endothéliale → vasodilatation R- 5-HT1D entraîne une vasoconstriction 4 L’effet global sur le réseau vasculaire dépend de l’équilibre entre ces deux types de récepteurs, donc dépend de l’importance de l’expression de ces récepteurs dans une zone vasculaire donnée. L’effet sur le tonus vasculaire et sur l’activité cardiaque ne dépend pas que de l’activation de ces récepteurs directement présents dans les muscles lisses mais dépend aussi par baroreflexes de l’effet au niveau cardiaque. La 5-HT active le réflexe vagal induisant une bradycardie V. Médicaments interagissant avec le système sérotoninergique Il y a 3 grands domaines d’interactions : La dépression La migraine Les nausées et vomissements 1) La dépression Physiopathologie Elle suit différentes théories, sa description n’est pas exacte. Il y a plusieurs types de dépression suite à des études montrant une corrélation entre dépression et dysfonctionnement. D’où ces différents mécanismes : a. Déficit mono-aminergique : défaut dans la transmission de noradrénaline et sérotonine b. Dysfonctionnement des récepteurs sérotoninergiques : augmentation du fonctionnement des R-5-HT2C -> pro-anxiogène diminution de la fonctionnalité des R-5-HT1A post-synaptique -> anxiolytique c. Origine neuro-endocrinienne : dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-surrénalien, hypercortisolémies dysfonctionnement thyroïdien dysfonctionnement GH, prolactine, neuropeptides d. Atrophie hippocampique, diminution de l’expression du BDNF impliqué dans la neuroplasticité et neurogenèse Antidépresseurs développé dans le cadre de la théorie du déficit monoaminergique Inhibiteurs sélectifs de la recapture de Sérotonine (ISRS) 5 Famille d’antidépresseurs la plus utilisée en France et en Europe, elle comprend notamment la Fluoxétine, la Paroxétine, la fluvoxamine, le citalopram et l’escitalopram. Ces effets sont efficaces sur les dépressions peu sévères et ont peu d’effets indésirables. Médicaments augmentant, de manière mixte, les transmissions sérotoninergiques et noradrénergiques: Imipraminiques (Tricycliques): cible les transporteurs présynaptiques et les bloque pour inhiber la recapture au niveau du bouton présynaptique. Ex: Imipramine, clomipramine, dosulépine, doxépine, amitriptyline A plus faible dose, l’amitriptyline est utilisé en traitement chroniques des migraines et des douleurs neurogènes. Antagonistes α2-adrénergiques: présent au niveau présynaptique et leur blocage favorise la transmission adrénergique Ex: Mirtazapine et miansérine Inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de Noradrénaline: IRSNA Ex: Venlafaxine, milnacipran, duloxétine Inhibiteurs de la dégradation des monoamines (de la MAO) : IMAO (molécules en gras à retenir) Mécanismes d’action des ISRS Blocage des transporteurs présynaptiques qui permettent la recapture de sérotonine au niveau présynaptique. Ce blocage entraîne une augmentation de la concentration de sérotonine dans la fente, donc une augmentation de la transmission sérotoninergique. Mais cet effet direct est peu important en termes d’intensité. L’effet antidépresseur repose surtout sur le blocage de ces récepteurs associé à une “down regulation” (=diminution d’expression) des récepteurs présynaptiques: 5HT1B/D et 5HT1A, l’activation de ces récepteurs a normalement un effet de rétrocontrôle négatif sur le neurone sérotoninergique. C’est à dire que plus ces récepteurs sont stimulés plus leur expression diminue, favorisant alors la transmission (effets réels) 6 (Schéma pour l'administration chronique) Ce mécanisme ne permet donc pas d’avoir des effets immédiats, l’effet maximal arrive plus autour de 2-3 semaines. Cette famille a une très bonne tolérance, c’est notamment pour cela que c’est celle qui est la plus utilisée en France et Europe. Elle entraîne très peu d’effets indésirables: Effets transitoires liés à l’hyperactivité sérotoninergique (nausées, vomissement) (si ces effets ne sont pas transitoires il est préférable de changer de molécules/ traitement) Baisse de la libido (fréquente, élément à dépister car considéré comme plus gênant et grave) Très rare mais sévère: Le syndrome sérotoninergique Symptômes digestifs (Nausées, diarrhées), cardiaques (tachycardie), musculaires (rigidité, rhabdomyolyse), agitation, dysrégulation thermique, troubles du comportements , confusions, hallucinations. Provoqué fréquemment par association de plusieurs médicaments (Tentative de suicide, mégardes…) favorisant la transmission 5-HT comme le tramadol (antidouleur de catégorie 2 associé à une régulation positive de la transmission sérotoninergique) Dans le cas de ce syndrome, on préconise un arrêt immédiat du traitement. Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques) (Moins utilisés que ISRS) Indiqué dans le cadre de dépression moyennes à sévères, l’efficacité de cette famille est donc meilleure mais comprend plus d’effets indésirables, notamment lié à son manque de sélectivité Effets sympathomimétiques: trouble du rythme cardiaque, hypotension orthostatique Effets anticholinergiques: Sécheresse buccale (+ fréquent), constipation (+ fréquent), troubles accommodation, tremblements, sueurs, tachycardie.. Effets antihistaminiques: Effet sédatif (passage de la BHE→ effets centraux) 7  Effets centraux (plus fréquent si surdosage) : somnolence, sédation, tremblements, crises convulsives, état confusionnels transitoires, inversion humeur Dans le cas d’une intoxication par surdosage grave: symptôme neurologique (coma, convulsions, rigidité musculaire) et cardiaque (trouble du rythme majeurs et risque d’arrêt cardiaque). Il faut retenir les effets et leur “cause” (ex: manque de sélectivité), les indications et le mécanisme d’action des 2 familles + quelques noms de molécules 2) Migraine = céphalée primaire pulsatile, unilatérale, récurrente s’accompagnant d’autres manifestations, notamment digestives comme des nausées ou vomissements. Dans 25% des cas, la crise est associée à une phase d’aura (= manifestations variables au début ou pendant la crise, plus souvent visuelle (hallucinations, pertes du champ de vision) mais aussi neurologique (fourmillement…). Physiopathologie ( pas complètement élucidé, mais théorie) Activation anormale du nerf trijumeau entraînant une stimulation neuronale et une augmentation de sécrétion des facteurs de vasodilatation (substance P, CGRP) agissant sur les artères carotidiennes externes qui vascularise les méninges. Cette vasodilatation peut être associée à des oedèmes locaux. C’est cette réaction inflammatoire qui est à l’origine de la céphalée (=maux de tête). Traitement proposés: Molécules inhibitrices de la méningite aseptique ( syndrome inflammatoire ) Anti-inflammatoires non stéroïdiens ( AINS) (Aspirine, Ibuprofène, Kétoprofène). Ils inhibent les cyclooxygénases et la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires. L’aspirine est de moins en moins utilisée pour cette indication à cause de ses nombreux effets indésirables notamment son interaction avec les plaquettes. L’aspirine est aujourd’hui plus utilisée, à faible dose, comme antiagrégant plaquettaire après un accident ischémique cardiaque pour limiter le risque de thrombose. Posologie de l’aspirine à but anti inflammatoire: autour de 1g par prise Molécules agissant sur la vasoconstriction des artères extra-crâniennes et méningées 8 Dérivés ergotés (provenant d’un champignon parasite du seigle sécrétant de l’ergotamine (vu pendant le cours GABA). = Agoniste des récepteurs 5HT1B/D et agonistes α1-adrénergiques. Malgré une grande efficacité contre la douleur, il y a de nombreuses contre-indications à l’utilisation de cette molécule et des effets indésirables possibles (effet vasoconstricteur et stimulation area postrema (= centre du vomissement) Molécules agissant sur la vasoconstriction des artères cérébrales Tryptan Chef de file : sumatriptan (à retenir) Il en existe plusieurs : Zolmitriptan, Almotriptan, rizatriptan Il existe plusieurs formes d'administration, forme orale, forme injectable, per-nasale → d'action très courte Ces molécules sont agonistes des récepteurs 5-HT1 b/d retrouvés au niveau vasculaire L'activation de ces récepteurs au niveau des artères méningées et des artères cérébrales induit une vasoconstriction Les récepteurs 5-HT1 b/d permettent d'augmenter le tonus : effet vasoconstricteur, permet de limiter la douleur (l'action vasculaire dépend de la densité de récepteurs sérotoninergiques) Retrouvés au niveau présynaptique notamment sur les neurones responsables de la libération de médiateurs induisant une vasodilatation (peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), Substance P) 9 Action vasodilatatrice importante responsable de la douleur → Inhibition de la libération de CGRP et Substance P → diminution de la douleur Les médiateurs :  Peuvent interagir directement avec les récepteurs présents au niveau des artères cérébrales Activateurs de ces récepteurs sur des neurones constitutifs des afférences de perception de la douleur dans d'autres territoires centraux Régulation de la perception de la douleur Régulation de la libération des neuropeptides vasodilatateurs Action direct au niveau vasculaire par interaction avec cellules musculaires lisses vasculaires (petite précision de la prof : Les ergotés ont une action uniquement vasculaire et les AINS modulent la libération des médiateurs pro inflammatoires) ⇒ Les tryptans sont efficaces sur la sensation de douleur et sur les signes associées (ex: certaines personnes ne supportent plus la lumière, le bruit, nausées et vomissements importants) Peu efficace sur les signes de l'aura (visuels, sensitifs, troubles du langage, etc…) Effets indésirables cardiovasculaires : Les effets vasoconstricteurs peuvent être délétères dans un contexte pathologique cardiovasculaire comme les problèmes coronariens → risque d'augmentation du tonus vasculaire Le traitement a pour objectif de réguler négativement le tonus et le débit coronarien afin réguler le débit de perfusion cardiaque → il y'a donc un risque ischémique Les tryptans ne sont pas contre indiqués dans ces contextes ==> mais précaution d'emploi à avoir en terme de fréquence d'utilisation et vigilance aux effets associées pour la première utilisation 10 3) 5-HT3, nausées et vomissements On retrouve ces récepteurs au niveau de la paroi de l’estomac, ils sont activés par voie vagale et donc stimulation du centre du vomissement ou l’on retrouve d’ailleurs ces mêmes récepteurs. Toutes ces stimulations tendent vers le réflexe de nausée. Ces récepteurs sont la cible de molécules qui ont un effet antiémétique. Ce sont des antagonistes des récepteurs 5-HT3 et sont appelés sétrons. exemples : le granisétron, l'ondansétron, le tropisétron et le palonosétron (dans cette famille, retenez l'ondansétron qui est administré par voie orale mais surtout parentérale) Ce sont des antiémétiques puissants donc ils ne sont pas utilisés pour des petites nausées associées à la gastro mais plutôt indiqués dans la prise en charge des nausées induites par les chimiothérapies ou en post-opératoire. On retrouve comme principal effet indésirable des céphalées. Dans le cas de nausées moins graves, il existe d'autres familles d´antiémétiques plus anciens tels que : Des antagonistes dopaminergiques : dompéridone, métoclopramide Des antagonistes des neurokinines : aprepitant 11 VI. Conclusion A retenir : les principaux rôles physiologiques de la sérotonine (5-HT) La pharmacologie des récepteurs 5HT 1A, 1B/D et 3 uniquement (savoir à quels mécanismes d'action ils sont associés, quels sont les effecteurs etc…) Les applications pharmacologiques (rôles, actions et toxicité) Bien connaître les 3 domaines des médicaments interagissant avec les récepteurs de la sérotonine ou son transporteur : antidépresseurs, antimigraineux, antiémétiques. Retenez les 3 grands domaines ; leurs noms, 1 ou 2 molécules représentatives de leurs familles médicamenteuses, leurs mécanismes d'action et leurs principaux effets indésirables. 12