Artrite Reumatoide 2024 PDF

Artrite Reumatoide Francesco Ursini, MD, PhD Associate Professor of Rheumatology Alma Mater Studiorum – University of Bologna Artrite reumatoide (AR) L'artrite reumatoide è una malattia autoimmune cronica che colpisce principalmente le articolazioni sinoviali. → Malattia sistemica: può c...

Artrite Reumatoide Francesco Ursini, MD, PhD Associate Professor of Rheumatology Alma Mater Studiorum – University of Bologna Artrite reumatoide (AR) L'artrite reumatoide è una malattia autoimmune cronica che colpisce principalmente le articolazioni sinoviali. → Malattia sistemica: può coinvolgere altri organi/sistemi come la pelle, il cuore/i vasi, i polmoni o gli occhi Prevalenza: 0.5-1.0% F > M (da 4:1 fino a 2:1 in età avanzata) Picco incidenza: 40-60 anni Ann Rheum Dis. 2019 Nov;78(11):1463-1471; Nat Rev Rheumatol. 2019 Nov;15(11):687- 695 Fisiopatologia Ipotesi dell’ «origine mucosale»: lo sviluppo dell'artrite reumatoide inizia nelle mucose (interfaccia con agenti chimici e microbiologici esterni) e successivamente coinvolge le articolazioni sinoviali N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19. AR: fattori genetici → Una storia familiare di AR aumenta il rischio di sviluppare la malattia di 3-5 volte → Principale fattore di suscettibilità genetica: «shared epitope» (SE) → Sequenza di cinque amminoacidi nella proteina HLA-DR4 codificata da diversi alleli del gene HLA- DRB1 → Presente nel 90% dei pazienti con AR rispetto al 20- 30% della popolazione generale → Allele-dose effect: gli individui con due copie SE hanno un rischio maggiore di sviluppare AR e una malattia più grave → Il ruolo della SE nella patogenesi dell’AR non è chiaro: → Presentazione SE-ristretta di auto-antigeni citrullinati (?) Vuoi saperne di più sul MHC? https://www.youtube.com/watch?v=t81EjpkCiss Curr Opin Rheumatol. 2010 May;22(3):293-8 AR: citrullinazione → Conversione post-trascrizionale dei residui di arginina in citrullina da parte degli enzimi peptidilarginina deiminasi (PAD) → Modifica le proprietà biochimiche e l’immunogenicità delle proteine → La citrullinazione è un meccanismo di regolazione che si verifica durante l'apoptosi Curr Opin Rheumatol. 2018 Jan;30(1):72-78. AR: dalle proteine citrullinate all'autoimmunità → Le cellule T CD4+ dei pazienti con AR riconoscono le proteine self citrullinate presentate dalle APC → Queste cellule T possono cross-reagire con epitopi non citrullinati → Le cellule T attivate, a loro volta, coadiuvano le cellule B portando alla ulteriore produzione di ACPA cross-reattivi Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015 Dec;29(6):692-705. Perpetuazione e progressione dell’AR: un'intricata rete di cellule e citochine Cross-talk complesso tra diverse cellule immunitarie mediato da citochine infiammatorie (ad es. TNF, IL-1, IL-6) Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42 La sinovia normale Tessuto connettivo specializzato che riveste l’interno della CD68+ cavità articolare, delle guaine tendinee e delle borse Sinoviociti di tipo A (macrofagi) Lining Sublining CD55+ Sinoviociti di tipo B (fibroblasti) FVIII+ Cellule endoteliali Open Rheumatol J. 2011;5:100-6; Arthritis Res Ther. 2017 May 31;19(1):110. Sinovite reumatoide Nat Rev Drug Discov. 2007 Jan;6(1):75-92 Pattern di coinvolgimento articolare → Sinovite poliarticolare e simmetrica ad esordio insidioso → Dolore, dolorabilità → Tumefazione → Rigidità mattutina prolungata → Coinvolgimento delle piccole articolazioni di mani e piedi → Polsi, MCF, IFP, caviglie, MTF → Decorso progressivo ed erosivo → Altre possibili presentazioni di esordio: → Acuto/subacuto poliarticolare → Monoarticolare → Palindromico → AR con manifestazioni sistemiche predominanti → PMR-like → Sindrome di Felty: artrite reumatoide + neutropenia (presenza di anticorpi anti G-CSF)e splenomegalia Medicine. 2006 34:10. https://doi.org/10.1053/j.mpmed.2006.07.003 AR precoce: manifestazioni cliniche Hochberg MC. Rheumatology, 8th Edition. ISBN : 9780702068652 AR precoce: manifestazioni cliniche Perricone C and Shoenfeld Y, Mosaic of Autoimmunity. ISBN 9780128143070, AR tardiva: manifestazioni cliniche Deviazione ulnare delle MCF Hochberg Marc C. Rheumatology, 8th Edition. ISBN : 9780702068652 Deformità a collo di cigno e bottoniera Flessione IFP + estensione IFD ± estensione MCF Causa: Slittamento laterale del tendine estensore sull'articolazione IFP che porta a trazione anomala Estensione IFP + flessione IFD ± flessione MCF Causa: lassità della placca volare e conseguente squilibrio tra forze flessorie ed estensorie (>) Hochberg Marc C. Rheumatology, 8th Edition. ISBN : 9780702068652  Tenosinovite → Dolore/dolorabilità, compromissione funzionale → Tumefazione lungo il decorso del tendine → TT. estensori della mano → TT. tibiale posteriore, flessore lungo delle dita, flessore lungo dell'alluce e tendini peronei → Rischio di rottura Hochberg Marc C. Rheumatology, 8th Edition. ISBN : 9780702068652 Borsite → Dolore e gonfiore → Borse oleocranica, trocanterica, intermetatarsale, prepatellare Am Fam Physician. 2017 Feb 15;95(4):224-231. AR: coinvolgimento del rachide cervicale → Descritto per la prima volta fine '800 → Garrod AE. A treatise on rheumatism and rheumatoid arthritis. London: Griffin’s Medical Series; 1890 → Prevalenza 43-86% (asintomatico nel 50%) → Spesso misconosciuto → Origina da sinovite atlo-assiale, erosione e lassità legamentosa → Instabilità atlo-assiale → Sublussazione atlo-assiale (AAS) – anteriore (73%), laterale (20%), posteriore (7%) → Invaginazione basilare: migrazione verticale dell’dente nella cavità cranica Int J Rheumatol. 2015; 2015: 252456 Coinvolgimento del rachide cervicale: caratteristiche cliniche → Cervicalgia presente nel 40-88% dei pazienti → Giunzione cranio-cervicale, cefalea occipitale, sensazione di testa che "cade in avanti" con flessione → Segni di mielopatia: debolezza, parestesie degli arti, atrofia muscolare, disturbi intestinali e/o vescicali, aumento del riflesso di Hoffman, segno di Babinski, spasticità → Segni di coinvolgimento dei nervi cranici: → Disfagia per compressione dei nervi vago e glossofaringeo → Disartria per compressione del nervo ipoglosso → Perdita della sensibilità facciale o dolore facciale per compressione del nucleo del trigemino → Sindrome locked-in o morte improvvisa → Segni di insufficienza vertebrobasilare: acufene, vertigini, disturbi visivi, disfagia, eventi tromboembolici vertebrobasilari Int J Rheumatol. 2015; 2015: 252456 Manifestazioni extra-articolari Autoimmun Rev. 2021 Feb;20(2):102735. Noduli reumatoidi Manifestazione extra-articolare più comune (fino al 20-30%) → Localizzati sulle superfici estensorie e sulle aree di pressione o sottoposte a microtraumi ripetitivi, in particolare l'olecrano e il versante dorsale della mano → Dimensioni 2-5 cm; consistenza dura, non dolorabili e mobili sui piani sottocutanei Processo granulomatoso immuno-mediato: area centrale di necrosi circondata da macrofagi epitelioidi a palizzata racchiusi da tessuto di granulazione contenente linfociti e istiociti; vasculite focale Dermatol Clin. 2015 Jul;33(3):361-71 Noduli reumatoidi parenchimali → Noduli polmonari parenchimali → Rotondeggianti, multipli, margini regolari → Possono andare incontro a cavitazione fino al 50% dei casi → Situati nel lobo medio e superiore → Dimensioni da pochi millimetri a 7 cm → Decorso per lo più asintomatico e imprevedibile → Necessaria spesso biopsia per diagnosi differenziale con il cancro del polmone → Noduli reumatoidi sono stati segnalati in altre sedi viscerali come la pleura, il pericardio, le corde vocali, il peritoneo, la dura madre, la sclera, il naso, le orecchie, il cuore BMJ Case Reports. 2015;2015:bcr2015213083  Vasculite reumatoide → Vasculite necrotizzante dei vasi sanguigni di piccole e medie dimensioni → Infiltrato infiammatorio (neutrofili, linfociti e plasmacellule) che interessa la parete del vaso a tutto spessore → Associata a prognosi infausta → Fattori di rischio: sesso maschile, fumo, durata, malattia sieropositiva, noduli reumatoidi → Incidenza annua in calo: 9,1 per milione (1988-2000) vs 3,9 per milione (2001-2010) Curr Opin Rheumatol. 2015 Jan;27(1):63-70; Curr Rheumatol Rep. 2017 Jul;19(7):39. Manifestazioni cutanee della vasculite → La cute è coinvolta nel 90% dei pazienti con RV → Ulcere malleolari o pretibiali → Petecchie, porpora, lesioni maculopapulari o nodulari aspecifiche, vesciche emorragiche → Infarti periungueali (Bywaters lesions) → Gangrena delle dita di mani o piedi → Erythema elevatum diutinum Curr Opin Rheumatol. 2015 Jan;27(1):63-70; Dermatol Clin. 2015 Jul;33(3):361-71. Coinvolgimento polmonare ILD > vie aeree > versamento pleurico > noduli reumatoidi Nat Rev Rheumatol. 2019 Oct;15(10):581-596; Eur Respir Rev. 2021 Jun 23;30(160):210011. Coinvolgimento polmonare: ILD → L’intestiziopatia polmonare (ILD) è la manifestazione più comune, evidenziabile in circa il 50-60% dei pazienti con AR alla TC ad alta risoluzione (HRTC) del torace → Clinicamente significativa nel 10% dei casi → Pattern UIP > NSIP → Tasso di mortalità tre volte superiore (sopravvivenza mediana 3.2- 6.6 anni) Healthy Interstitial lung disease Nat Rev Rheumatol. 2019 Oct;15(10):581-596; Semin Arthritis Rheum. 2019 Dec;49(3):358-365; Nat Rev Dis Primers. 2017 Oct 20;3:17074  Coinvolgimento oculare Sindrome di Sjögren: ~30% → Prurito; sensazione di "sabbia" negli occhi o visione velata; rossore; fotosensibilità → Cheratocongiuntivite secca → Deficit visivo dovuto a epiteliopatia secondaria, graduale opacizzazione della cornea Episclerite: 0,17-3,7% (sottostimata) → Infiammazione benigna dell'episclera → I sintomi sono generalmente limitati: rossore oculare in assenza di dolore o alterazioni del visus → Bilaterale nel ~40% dei casi Nat Rev Rheumatol. 2014 Feb;10(2):108-16; N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1663  Malattie cardiovascolari → Nei pazienti con AR, la mortalità è aumentata del 47% rispetto alla popolazione generale → Nonostante l'aumento globale dell'aspettativa di vita, il divario di mortalità tra l’AR e la popolazione generale sembra non essere ancora colmato → Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nei pazienti affetti da AR → In uno studio di popolazione danese, la presenza di AR ara associata allo stesso rischio di IMA del diabete o simile al rischio nei soggetti non affetti da AR di età superiore a 10 anni Joint Bone Spine. 2013 Jan;80(1):29-33; Arthritis Care Res 2014;66:1296-301; Arthritis Rheum. 2007 Nov;56(11):3583-7; Arthritis Rheum. 2008 Dec 15;59(12):1690-7 Aterogenesi accelerata nell’AR Nat Rev Rheumatol. 2015 Jul;11(7):390-400 Diagnosi: esami di laboratorio Fattore reumatoide (RF) ↑ Velocità di eritrosedimentazione (VES), Anticorpi con vari isotipi e affinità (testati di ↑ Proteina C reattiva (PCR) routine: IgM), diretti contro la porzione Fc → Valutazione dell'attività della malattia delle IgG umane. e della risposta al trattamento → Sensibilità: 69% → I livelli di VES/PCR possono essere → Specificità: 85% normali in una percentuale sostanziale → Si può riscontrare in individui normali o in altre di pazienti con AR precoce malattie autoimmuni (pSjS, MCTD) o infettive (endocardite, HCV) Anticorpi anti-proteine citrullinate (ACPA) Anticorpi diretti contro le proteine self citrullinate. → Sensibilità: 67% → Specificità: 95% Negli ultimi anni è aumentato significativamente il numero di pazienti sieronegativi (30% → 50%) La positività e il titolo RF/ACPA hanno un significato prognostico (progressione, manifestazioni extra-articolari) Ann Intern Med. 2007 Jun 5;146(11):797-808; Semin Arthritis Rheum. 2021Feb;51(1):219- 229; Ann Rheum Dis. 2020 Apr;79(4):440-444. Radiografia convenzionale: erosioni e riduzione della rima articolare Le citochine e gli autoanticorpi inducono la differenziazione degli osteoclasti, promuovendo così il riassorbimento osseo locale (osteoporosi periarticolare) e lo sviluppo di erosioni. Le erosioni sono definite "marginali" perché si verificano in corrispondenza delle aree "nude" (non coperte da cartilagine) in prossimità del margine articolare Arthritis Rheum. 2003 Jan;48(1):21-34 Ruolo dell'ecografia nell’AR Ecografia 1. Disponibilità e portabilità 2. Nessuna esposizione a radiazioni ionizzanti 3. Possibilità di effettuare procedure guidate (artrocentesi/infiltrazione ecoguidata, biopsia ecoguidata) 4. Buon rapporto costo/efficacia Individui a rischio di AR Pazienti con artrite precoce Pazienti con AR accertata Rilevamento di alterazioni Migliorare la diagnosi Valutare la risposta alla terapia infiammatorie subcliniche precoce e il trattamento Valutazione dell'infiammazione o erosioni Diagnosi differenziale con subclinica persistente in pazienti altre forme di artrite in remissione clinica in presenza di fattori prognostici sfavorevoli Curr Rheumatol Rep. 2020 Jun 19;22(8):41. Articolazione MCF normale vs sinovite Versamento Tessuto connettivo/sinoviale Testa metacarpale Base della falange prossimale Assenza di ipertrofia sinoviale (indipendentemente dalla presenza di versamento) e assenza di segnale power- Doppler. Versamento Ipertrofia sinoviale L'ipertrofia sinoviale (SH) è definita come un’espansione del tessuto sinoviale intra- articolare ipoecogeno, non spostabile e scarsamente comprimibile, che può presentare segnale power-Doppler. Insights Imaging. 2010 Jul;1(3):99-141; J Rheumatol. 2005 Dec;32(12):2485-7; Rheumatology (Oxford). 2014 Jun;53(6):1100-7. Stadiazione della sinovite ecografica OSTEOPOROSI EDEMA IUXTAARTICOLARE PARTI MOLLI NORMALE RMD Open. 2017 Jul 11;3(1):e000428 Ecografia nella tenosinovite Fibre tendinee Distensione Guaina fluida della tendinea guaina Ipertrofia sinoviale Synovium La tenosinovite è definita come una distensione anomala della guaina tendinea anecogena e/o ipoecogena (rispetto alle fibre tendinee) che può essere correlata sia alla presenza di versamento (comprimibile e spostabile) che ipertrofia sinoviale (scarsamente comprimibile) Insights Imaging. 2010 Jul;1(3):99-141 AR: tenosinovite dei tendini estensori al polso Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1328-34 Ecografia: erosioni L'erosione è definita come una discontinuità intra-articolare della superficie ossea visibile su due piani perpendicolari. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1328-34 Ruolo della risonanza magnetica (RM) nell’AR → Maggiore sensibilità nel rilevamento delle erosioni ossee rispetto alla radiografia convenzionale → Sensibilità leggermente superiore nel rilevare sinovite ed erosioni ossee rispetto all'ecografia → Rilevamento dell'edema osseo (BME) → Negli individui normali, l'osso corticale ha un segnale basso sia nelle sequenze T1w che T2w mentre l'osso trabecolare ha un segnale alto su entrambe le sequenze (midollo adiposo) → BME: lesione dell'osso trabecolare, con margini mal definiti e caratteristiche di segnale coerenti con l'aumento del contenuto di acqua → T1w: segnale basso (potenziamento dopo mezzo di contrasto se vascolarizzato) → T2w (soppressione del grasso, STIR): segnale alto → Reperto indipendente o in prossimità di un’erosione o altre anomalie ossee → Alto rischio (OR 6.47) per lo sviluppo di erosione dopo 1 anno (sinovite 2.14) T2w-fat suppressed Ann Rheum Dis. 2005 Feb;64 Suppl 1(Suppl 1):i3-7; Radiographics. 2010 Jan;30(1):143- 63 BME esprime osteite e predice lo sviluppo di erosioni Il correlato istologico del BME nell’AR è l'osteite, in cui il midollo osseo subcondrale è ipervascolarizzato e invaso da un infiltrato linfoplasmacitico infiammatorio. → Adiacente all'osso trabecolare, dove è stato osservato un aumento del numero di osteoclasti all'interno di lacune di riassorbimento → Potrebbe portare all'erosione sia della corteccia sovrastante, portando alle classiche erosioni reumatoidi radiografiche, sia dell'osso trabecolare locale, contribuendo eventualmente all'osteopenia periarticolare e alla formazione di cisti Arthritis Res Ther. 2012 Sep 28;14(5):224.  Coinvolgimento del rachide cervicale – radiografia → Intervallo atlanto-odontoideo anteriore (ADI): → Invaginazione basilare: almeno uno dei 3 seguenti distanza tra il dente e il margine anteriore criteri: Clark, Redlund-Johnell o Ranawat (la dell’atlante (v.n. < 3 mm) combinazione di vari criteri migliora la sensibilità) → Intervallo atlanto-odontoideo posterior (PDI): distanza tra il dente e l’arco posteriore dell’atlante (rappresenta lo spazio disponibile per le strutture neurali) Neurosurg Focus. 2015 Apr;38(4):E4; Ann Rheum Dis. 2005 Mar;64(3):355-8 Sublussazione atlanto-assiale anteriore Flessione Estensione → Instabilità atlo-assiale: aumento del valore di ADI in flessione Neurosurg Focus. 2015 Apr;38(4):E4; Ann Rheum Dis. 2005 Mar;64(3):355-8 Coinvolgimento del rachide cervicale - RM → Erosione del dente, ispessimento sinoviale con effetto compressivo sul canale spinale Rheumatol Int. 2020 Jun;40(6):915-921 Criteri classificativi ACR/EULAR 2010 È necessario un punteggio totale ≥ 6 per classificare un paziente come affetto da AR definita Rheumatology (Oxford). 2012 Dec;51 Suppl 6:vi5-9 AR: fattori prognostici sfavorevoli Arthritis Res Ther. 2017 Mar 23;19(1):68. AR: l'evoluzione del trattamento Nat Rev Rheumatol. 2017 Jul;13(7):443-448 Terapia dell’AR: csDMARDs e corticosteroidi Conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs Corticosteroidi (csDMARDs) → Trattamento di prima linea nella Methotrexate maggior parte dei pazienti Via sistemica → Bridge → Inibisce importanti funzioni pro- infiammatorie delle principali linee cellulari coinvolte nella patogenesi Sulfasalazina dell'AR, tra cui le cellule T, i macrofagi, Intra-articolare le cellule endoteliali e i sinoviociti → Proprietà immunosoppressive e antinfiammatorie ad ampio spettro Leflunomide → Effetto ritardato di 4-12 settimane Nat Rev Rheumatol. 2017 Jul;13(7):443-448  DMARD biologici (bDMARD) Vuoi saperne di più su come vengono prodotti? https://www.youtube.com/watch?v=DrJnbGe8kdE I bDMARD sono una categoria di DMARD che hanno come bersaglio specifiche citochine o cellule coinvolte nella fisiopatologia dell’AR → Anticorpi monoclonali o proteine di fusione recettore/Fc → Derivati da fonti biologiche (bioreattori) → Somministrati per via sottocutanea o endovenosa (rapida degradazione da parte di proteasi/enzimi gastrointestinali) → Meccanismo d'azione mirato: → Inibitori del TNF: infliximab, adalimumab, etanercept e golimumab → Antagonisti del recettore IL-6: tocilizumab, sarilumab → Inibitore della costimolazione delle cellule T: abatacept → Deplezione cellule B: rituximab → Inibitori dell'interleuchina-1 (IL-1): anakinra Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001 DMARD sintetici mirati al target: JAK inibitori Gli inibitori delle Janus chinasi (JAK) inibiscono la famiglia di enzimi Janus chinasi che svolgono un ruolo fondamentale nelle vie di segnalazione di diversi mediatori solubili dell'infiammazione → Selettività diversa per specifiche isoforme JAK → pan-JAKi: tofacitinib, baricitinib → JAK-1 selettivi: upadacitinib, filgotinib → Somministrazione orale → Rapida efficacia Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Jun;17(6):323-337; Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec;16(12):843-862 Valutazione dell'attività di malattia Disease activity score 28 joints Do you want to know how joint count is performed? Watch: https://www.youtube.com/watc h?v=MkZbHOcd0ag DAS28(4) = 0.56*sqrt(t28) + 0.28*sqrt(sw28) + 0.70*Ln(ESR) + 0.014*GH Remission Low Moderate High DAS28 < 2.6 DAS28 ≥ 2.6 and ≤ 3.2 DAS28 > 3.2 and ≤ 5.1 DAS28 > 5.1 Arthritis Rheum. 1995 Jan;38(1):44-8; http://www.4s-dawn.com/DAS28/ L'approccio «treat to target» Treat to target: trattare il paziente in modo aggressivo fino al raggiungimento di un target predefinito → La remissione rappresenta il target desiderabile nella maggior parte dei pazienti → 17.2% dopo 3 mesi → 21.5% dopo 12 mesi → Remissione sostenuta (> 1 anno) 37% Nat Rev Rheumatol. 2019 Mar;15(3):180-186; Clin Rheumatol. 2019 Mar;38(3):727-738 Linee guida ACR/EULAR Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.