바이오의약품(항체의약품2) 핸드아웃 PDF

바이오의약품 (항체의약품2) 최 병 철 2024.10.18 항암제  HER2 억제제  HER2(Human epidermal growth factor receptor 2 protein, 또는 Neu, ErbB-2)  HER2는 세포 성장에 관여하는 단백질로 암세포가 빠르게 성장하도록 신호를 보낸다. 따라서 상피성장인자(epidermal growth factor, EGF)의 신호...

바이오의약품 (항체의약품2) 최 병 철 2024.10.18 항암제  HER2 억제제  HER2(Human epidermal growth factor receptor 2 protein, 또는 Neu, ErbB-2)  HER2는 세포 성장에 관여하는 단백질로 암세포가 빠르게 성장하도록 신호를 보낸다. 따라서 상피성장인자(epidermal growth factor, EGF)의 신호전달경로(EGF signalling pathway)에 핵심적인 역할을 한다.  HER2가 정상세포에 비해 암세포표면에 많은 수가 존재하므로 암세포가 비정상적으 로 빨리 자랄 수 있게 한다. 특히 HER2 과발현 유방암의 경우 재발이 많으며 예후가 좋지 않은 것이 특징이다.  작용 기전  HER2 항체는 암세포표면의 HER2 수용체와 결합하여 HER2의 세포 내 신호전달경로 를 억제하여 세포 내 G1/S 세포주기를 억제하는데, 이로 인해 암세포에서만 세포자 멸사(apop tosis)가 발생하며 세포독성 항암제와 병용 투여할 경우 세포자멸사가 크게 증가한다. ErbB: erythroblastic oncogene B) (Trastuzumab emtasine)  치료 약제  1. Trastuzumab(트라스투맙, 제품명: 허셉틴 주, HerceptinⓇ)  Trastuzumab은 HER2를 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로서 1998년 미 FDA에 서 ‘HER2 과발현전이성 유방암’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘전이성유방암, 조 기 유방암 및 HER2 양성전이성위암(위선암이나 위식도접합부선암)’에 승인되어있다.  이 약제는 항원 결합에 핵심적인 부분인 CDR(complementarity determining region) 부위만 마우스에서 유래하고 나머지 부분은 인간항체로 HER2 단백의 extracelluar domain 부위에 선택적으로 결합한다.  2. Pertuzumab(퍼투주맙, 제품명: 퍼제타 주, PerjetaⓇ)  Pertuzumab은 HER2을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로서 이 약제는 2012년 미 FDA와 국내에서 ‘전이성 또는 절제 불가능한 국소재발성유방암과 국소진행성, 염증성 또는 초기 단계인 HER2 양성유방암’에 승인되었다.  이 약제는 HER family 수용체의 이합체화 과정에서 HER2 수용체를 표적하여 이합체 화를 억제하는 최초의 유방암에 대한 HDI(HER2 dimerization inhibitor, HER2 이합 체화 억제제)이다.  또한 Trastuzumab/Pertuzumab(트라스투맙/퍼투주맙, 제품명: 패스고 주, PhesgoⓇ) 가 2020년 미 FDA와 2021년 국내에서 ‘전이성 유방암과 조기 유방암’에 승인되었다.  3. Trastuzumab-emtansine(트라스투주맙-엠탄신, 제품명: 캐싸일라 주, KadcylaⓇ)  Trastuzumab-emtansine은 HER2 표적치료제(trastuzumab)에 세포독성항암제 em tansine를 결합시켜 제조한 항체-약물 접합체(ADC)로서 2013년 미 FDA와 2014년 국내 에서 ‘HER2 양성, 국소진행성 또는 전이성유방암과 조기유방암’치료에 승인되었다.  이 약제는 유방암에 대한 최초의 ADC 약제로 trastuzumab은 HER2 수용체를 표적으 로 결합하고, emtansine은 세포 내부에서 독성물질을 방출해 암세포를 사멸시킨다. 특히 세포 이입 전에는 emtansine이 방출되지 않아 전신 부작용이 적다.  EGFR 억제제  EGFR(Epidermal growth factor receptor)  EGFR는 세포 내 티로신키나제 영역(intracellular tyrosine-kinase domain)을 갖고 있 는 세포막 당단백질 수용체로 정상 상피에서 발현되고 두경부암, 유방암, 대장암, 폐암, 신장암, 전립선암, 뇌종양, 방광암 및 췌장암 등 대부분의 상피 세포암에서 발현된다.  특히 대장암의 25~77%에서 발현된다. EGFR 발현은 세포 주기의 진행, 세포 사멸의 억제, 신생 혈관의 생성 및 암세포 전이를 통하여 암의 성장과 전이에 있어서 중요한 기능을 한다.  작용 기전  EGFR 항체는 EGFR와 결합하여 암세포 증식을 유도하는 세포질 내 신호전달체계인 MAPK(mitogen activated protein kinase) 경로를 차단하여 암세포의 성장을 억제하고 세포자멸사를 유도하며 matrix metalloproteinase(MMP)와 EGF의 생산을 감소시킨다.  또한 특정 인간종양 유형에 대하여 ADCC(antibody dependent cellular cytotoxicity) 을 매개한다.  치료 약제  Cetuximab(세툭시맙, 제품명: 얼비툭스 주, ErbituxⓇ)  Cetuximab은 EGFR-1(HER-1, c-ErbB-1)에 표적으로 결합하는 키메릭단클론항체로 서 2004년 미 FDA에서 ‘전이성 직결장암’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘EGFR 양성, RAS 정상형(wild-type)인 전이성 직결장암과 두경부 편평세포암 치료’에 승인 되어있다.  VEGF 억제제  VEGF(Vascular endothelial growth factor)  VEGF는 혈관 내피성장인자로 암의 신생혈관생성(angiogenesis)을 야기하는 가장 중요한 매개체로 알려져 있으며 혈관 내피세포의 증식과 이주뿐만 아니라 혈관의 투과성을 증가 시켜 암의 침윤·전이·재발에 핵심적인 역할을 한다.  VEGF에는 5가지의 아형(VEGF A, B, C, D, F)이 있고 각각의 아형과 반응하는 수용체 는 3가지(VEGFR 1, 2, 3)가 존재한다.  VEGF A는 VEGFR 1, 2를 통해서 혈관 내피세포의 증식·이동·생존을 촉진시킨다.  또한 VEGF C와 D는 VEGFR 2, 3를 통해 신생 림프 관 및 혈관형성을 유도한다.  암세포가 원격전이를 하려면 암세포의 유리 → 국소 침습 → 이동 → 신생혈관 생성 → 혈관 침습 → 혈관 내 상피세포의 유착 → 다른 장기 내에서의 성장 등 여러 단계를 거쳐야 하는데, 이 중 신생혈관생성은 2~3mm 이상의 암이 성장을 하기 위해서는 반드시 필요하다.  신생혈관은 이미 만들어져 있는 혈관에서부터 새로운 모세혈관이 만들어진다.  이 과정은 신생혈관 생성유도인자(angiogenesis inducing agent)의 영향을 받고 이렇게 만들어진 혈관은 암세포의 성장, 암세포의 혈관 침습과 전이 등에 중요한 영향을 준다.  특히 VEGF는 대장암에서 높게 나타나는데, 이 중 VEGF A가 다른 아형에 비해 더 높게 나타나며 대장암의 침윤성이나 진행 정도에 큰 영향을 미친다.  작용 기전  VEGF 항체는 체내 신생혈관을 만들어내는 신호 중 가장 강력한 인자인 VEGF에 미리 결합하여 세포표면에 존재하는 VEGFR에 VEGF가 부착하지 못하도록 방해한다.  즉 VEGFR 인 Fit-1과 kinase insert domain receptor(KDR)가 결합하지 못하게 함으로써 신생혈관 생성을 억제한다.  결국 암세포로 가는 혈액 공급을 차단하게 되므로 직접 암세포를 죽이는 것은 아니지만 간접적으로 암세포 성장을 차단한다.  또한 VEGFR 2 항체는 VEGFR에 특이적으로 결합하여 암세포의 혈관생성과 관련된 신호전달 과정을 저해하는 작용을 한다.  치료 약제  1. Bevacizumab(베바시주맙, 제품명: 아바스틴 주, AvastinⓇ)  Bevacizumab은 VEGF을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로서 2004년 미 FDA에 서 ‘전이성 대장암(직결장암)’의 1차치료약제로 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘전이성 직결장암, 전이성유방암, 비소세포폐암, 진행성 또는 전이성신세포암, 교모세포종, 자궁경부암 등’에 승인되어있다.  2. Ramucirumab(라무시루맙, 제품명: 사이람자 주, CyramzaⓇ)  Ramucirumab은 VEGFR 2을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로서 2014년 미 FDA 에서 ‘위암’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘위암, 비소세포폐암, 대장암 및 간세포암’에 승인되어있다.  분화표지분자군(Cluster of Differentiation, CD)  CD 작명법(nomenclature) 은 1982년 파리에서 열린 HLDA(human leukocyte differentiation antigen 제 1 차 국제 워크숍에서 제안, 정립된 것이다.  이 시스템은 세계 도처의 실험실에서 만들어낸 백혈구 세포 표면 분자(항원)에 대한 수많은 단클론 항체(monoclonal antibody)의 분류를 목적으로 제정되었고 그 후 다른 많은 세포 타입으로도 확대되어 350 종류 이상의 클러스터와 subcluster에 적용되었다.  세포는 생명의 기본 단위이며 신체의 다양한 기능을 수행할 수 있는 특이 세포로 진화된 후 집합 배열되어 신체 기관이 된다.  세포는 세포가 처한 환경에 적응하고 세포 간 상호 반응을 위해 전문화되어 있다.  특정 물질을 세포 내외로 진입 또는 진출 시키고 압력을 감지하며 때로는 이종 세포를 인식하여 표시를 하기도 하고 이 표시를 신체 내 다른 세포에게 인식시키기도 한다.  이와 같은 세포 기능에는 독특한 분자 물질이 수없이 필요하고 이 같은 분자 물질을 세포 자신의 표면에 보유하기도 한다.  CD는 면역세포 표면에 발현되어 마커(marker), 구별 기준의 역할을 하는 일련의 단백질의 집합이다.  여러 종류의 면역세포들 표면에서는 세포 / 활성화 상태 / 분화 단계마다 특이적인 단백질들이 발현되며, 이를 발견한 면역학자들이 이 단백질들을 정리하여 세포들을 구분하는 데에 사용하기 시작했다.  면역세포가 아닌 세포에서 발현되기도 하며, 일부 CD 항원은 분비형이거나 세포내 막에 존재하여 세포 표면에 존재하지 않기도 한다.  현재까지 350개가 넘는 CD들이 발견되었으며, 아직까지도 계속 추가되고 있다.  CD20 억제제  CD20(Cluster of differentiation 20)  CD20은 B 세포표면에 존재하는 단백질로 B 세포가 세포주기에 들어가거나 분화하는 데 관여한다.  CD20 항원은 세포표면으로부터 쉽게 탈각되거나 변형 혹은 함입되지 않는 특성을 지니고 있어 표적 분자로서 활용하기에 적당한 특징을 갖고 있다.  CD20 항원의 분포는 정상세포의 경우 pre-B 세포 단계에서 활성화된 B 세포 단계 까지 광범위하게 분포하지만 조혈모세포, 형질세포 등에는 분포하지 않는다.  B 세포 림프종과 만성 세포성 백혈병의 대부분과 pre-B cell 급성 세포성 백혈병의 50%에서 CD20 항원이 발현되어있다.  작용 기전  CD20 항체는 B 세포표면에 있는 CD20 항원과 결합하여 CDC와 ADCC으로 세포 용해 (lysis)를 일으킨다.  치료 약제  1. Rituximab(리툭시맙, 제품명: 맙테라 주, MabtheraⓇ)  Rituximab은 CD20를 표적으로 결합한 키메릭단클론항체로서 1998년 미 FDA에서 ‘림프종’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘림프종, 만성 세포성 백혈병, 류마티스관절 염 베게너육아종증 및 현미경적 다발혈관염’에 승인되어있다.  이 약제는 마우스 단클론항체의 결점을 보완하고 생물학적 효과를 높이기 위하여 항원 인식이 이루어지는 가변영역(variable region)는 마우스항체로 하고 불변부위(constant region)에는 인간항체인 CD20로 결합시킨 키메릭단클론항체이다.   2. Ibritumomab tiuxetan(이브리투모맙 튜세탄, 제품명: 제바린 키트 주, Zevalin KitⓇ)  Ibritumomab tiuxetan은 CD20을 표적으로 결합하는 마우스단클론항체인 Ibritum omab과 방사성 동위원소인 90Y(Yttrium-90)을 결합시킨 항체-약물 접합체(ADC)로 서 2002년 미 FDA에서 ‘비호지킨 림프종(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘CD20+ 여포형 B 세포 비호지킨 림프종(NHL)과 여포형 림프종 치료’에 승인되어있다.  CD22 억제제  CD22(Cluster of differentiation 22)  CD22는 B 세포 전구체 급성림프모구성백혈병(ALL) 암세포표면에 발현한다.  작용 기전  CD22 항체는 CD22 항원과 결합하여 암세포의 증식을 억제한다.  치료 약제  Inotuzumab ozogamicin(이노토주맙 오조가마이신, 제품명: 베스폰사 주, BesponsaⓇ)  Inotuzumab ozogamicin은 CD22를 표적으로 결합하는 인간화단클론항체인 Inotuzum ab과 세포독성제인 ozogamicin을 결합시킨 항체-약물 접합체(ADC)로서 2017년 미 FDA 와 2019년 국내에서 ‘성인 재발성 또는 불응성 전구 B 세포급성림프모구성백혈병(ALL) 성인 환자의 치료’에 승인되었다.  CD79β 억제제  CD79β(Cluster of differentiation 79β)  CD79β는 B 세포의 한 구성요소로서 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lym phoma, DLBCL) 세포의 95%에서 발현된다.  작용 기전  CD79β 항체는 B 세포에서 발현되는 CD79β에 결합해 세포 사멸을 유도한다.  치료 약제  Polatuzumab vedotin(폴라투주맙 베독산, 제품명: 폴라이비 주, PolivyⓇ)  Polatuzumab vedotin은 CD79β을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체인 Polatuzumab과 세포독성제인 vedotin을 결합시킨 항체-약물 복합체(ADC)로서 2019년 미 FDA와 국내에서 ‘재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL) 치료제로 특히 조혈모세 포이식이 적합하지 않고 한 가지 이상의 이전 치료에 실패한 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 성인 환자의 치료에 벤다무스틴 및 리툭시맙과의 병용요법 으로 승인되었다.  이 약제는 polatuzumab 항체에 유사분열억제제(monomethyl auristatin E, MMAE) 인 vedotin을 공유결합하는 효소절단링커(protease-deavable linker)로 구성되어 있다.  CD30 억제제  CD30(Cluster of differentiation 30)  CD30는 TNFR(tumor necrosis factor receptor)의 세포막 단백질로 종양 표지자(tumor marker)이다. 이 수용체는 T 와 B 세포가 활성화될 때만 나타나는데, TRAF(TNF receptor-associated factor)-2와 5와 관여하여 NF-kappaB의 활성화시키는 신호전달체계를 매개하여 세포 자멸사를 조절하고 세포 증식에 유도한다.  작용 기전  CD30 항체는 림프종 세포표면의 CD30 단백질과 특이적으로 결합하여 CD30의 활성을 억제한다.  치료 약제  Brentuximab-vedotin(브렌툭시맙-베도틴, 제품명: 애드세트리스 주, AdcetrisⓇ) Brentuximab-vedotin는 CD30를 표적으로 결합하는 키메릭단클론항체인 brentux imab과 세포독성제인 vedotin을 결합시킨 항체-약물 복합체로서 2011년 미 FDA에서 ‘호지킨림프종과 전신역형성 대세포림프종(systemic anaplastic large cell lymphoma)’ 에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘호지킨림프종, 전신역형성 대세포림프종 (systemic anaplastic large cell lymphoma) 및 CD30 양성 T 세포 림프종 등’에 승인되어있다.  CD38 억제제  CD38(Cluster of differentiation 38)  CD38는 고리형 ADP-리보오스(cyclic ADP ribose)로서 다른 골수세포보다 다발성골수종 세포표면에 더 많이 발현하는 수용체이다.  작용기전  CD38 항체는 항체의 Fc 부위에 보체가 결합하는 보체-의존성 세포독성(CDC)의 작용을 이용하여 다발성골수종 세포의 CD38에 결합하여 암세포의 사멸을 유도한다.  치료 약제  1. Daratumumab(다라투맙, 제품명: 다잘렉스 주, DazalexⓇ)  Daratumumab는 CD38를 표적으로 결합하는 인간단클론항체로서 2015년 미 FDA와 2017년 국내에서 ‘다발성골수종‘에 승인되었다. 이 약제는 CD38에 작용하는 최초의 다 발성골수종치료제이다.  2. Isatuximab(이사투시맙, 제품명: 살클리사 주, SarclisaⓇ)  Isatuximab는 CD38를 표적으로 결합하는 키메릭단클론항체로서 2019년 미 FDA와 2020년 국내에서 ‘이전에 레날리도마이드와 프로테아좀 억제제를 포함한 두 가지 이상 치료를 받은 다발성골수종 환자에서 포말리도마이두와 덱사메타손과의 병용요법’에 승인되었다.  CD19 및 CD3 억제제  CD19 및 CD3(Cluster of differentiation 19 & 3)  CD19는 전구 B 세포 급성림프모구성 백혈병(B cell precursor acute lymphoblastic leu kemia, BCP-ALL) 세포에 존재하는 항원이고 CD3는 T 세포표면에 있는 항원이다.  작용 기전  CD19 및 CD3 이중특이항체(Bispecific T cell engager, BiTE)는 백혈병 세포의 항원인 CD19와 면역 T 세포표면의 CD3를 동시에 연결해 T 세포로 하여금 백혈병세포의 사멸을 유도한다.  치료 약제  Blinatumomab(블리나투모맙, 제품명: 블린사이토 주, BlincytoⓇ)  Blinatumomab는 최초의 CD19-지시 CD3 이중특이 T 세포 관여 항체(Murine bispe cific tandem scFv)로서 2014년 미 FDA에서 ‘재발 및 불응성 전구 B 세포 급성림프 모구성 백혈병(ALL) 소아 및 성인 환자의 치료’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘재 발 및 불응 전구 B 세포 급성세포성백혈병과 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD) 양성인 전구 B 세포 급성림프모구성백혈병’에 승인되어있다. 면역조절제(Immune modulaters)  Cytokine(싸이토카인)  사이토카인(cytokine) 은 세포(cyto) 들을 움직이게(kine) 만드는 신호물질이다.  외부에서 미생물이 침범했거나, 상처가 났을 때, 이를 방어하거나(면역세포) 치유하기 위한(섬유아세포, 조골세포 등) 세포들을 불어들이는 신호이다.  사이토카인 중 대표적인 것이 인터페론, 인터루킨(interleukin) 패밀리이다.  인터루킨은 백혈구(leukocyte) 들 사이(inter) 에서 서로 신호를 주고 받는 물질로 처음에는 인터루킨은 백혈구중 중성구(neutrophil) 이나 대식세포 (macrophage)가 만들어낸 것이라 생각했다.  하지만, 이후 꼭 백혈구들 뿐만 아니라, 피부를 치유하고 수선하는 섬유아세포 (fibroblast) 같은 세포를 포함해서 인체의 많은 세포들도 인터루킨을 만들 수 있다는 것을 알게 되었다.  따라서 모든 세포 각각이 하나의 독립된 생명활동을 할 수 있다면, 외부자극 에 방어할 수 있는 어떤 물질을 각각의 세포들이 만들 수 있다.  TNF-α억제제  TNF-α(Tumor necrosis factor-α)  세균감염이 있는 환자에서 발견되는 세균 배양액을 암환자에게 주사하여 종양 괴사 가 일어나는 것을 확인하여 이 사이토카인을 TNF라 하였다.  TNF에는 대식세포가 분비하는 TNF-α와 T 세포에서 분비하는 TNF-β가 있다. TNF는 암세포를 죽일 뿐만 아니라 정상 세포에도 작용하여 식균작용, T 세포의 활성 또한 B 세포의 항체 생산을 위한 보조인자로 도 작용한다.  하지만 TNF의 과잉 등 이상 현상은 염증이나 알레르기, 암 발생 등을 초래한다. 그 중 류마티스관절염, 강직성척추염, 크론병 등은 면역체계에 이상이 생겨 면역체계가 스스로를 적으로 인식해 공격하는 자가 면역질환이며 TNF-α 등과 같은 사이토카인이 체내에서 과다하게 생성되어 발병하는 것으로 알려져 있다.  작용 기전  TNF-α 항체는 TNF-α와 결합하여 TNF-α의 염증촉진(전염증성 사이토카인(proin flammtory cytokines)의 유도, 백혈구 이주의 증가, 중성구 및 호산구 기능의 활성화, 간에서 급성 반응물질 유도 등)을 증화(neutralization)시킨다.  따라서, TNF-α와 p55 및 p75 TNF 수용체와의 결합을 저해하고 보체 존재 하에서 surface TNF-α 발현 세포를 용해시켜 류마티스 관절염의 활액에서 염증 유발 및 관절 파괴를 억제한다.  치료 약제  1. Etanercept(에타너셉트, 제품명: 엔브렐 주, EnbrelⓇ)  Etanercept는 IgG1의 Fc 도메인에 soluble TNF receptor 2를 표적으로 결합하는 융합 단백질(fusion protein)로서 1998년 미 FDA에서 ‘류마티스관절염’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘성인의 ‘류마티스관절염, 강직성척추염, 건선성관절염 및 건선’에 사용 었으며 또한 ‘소아 특발성관절염’에도 승인되어있다.  이 약제는 TNF 수용체와 형태가 유사한 물질을 체내로 주입하여 TNF가 수용체에 결합 하기 전에 soluble TNF receptor와 먼저 결합해 염증 신호를 차단한다. 즉 다른 TNF-α 억제제가 항원-항체 반응에 따라 TNF 자체를 없애는 방식이라면 이 약제는 TNF가 수용체에 도달하는 것만을 차단하는 특징이 있다,  2. Infliximab(인플릭시맙, 제품명: 레미케이드 주, RemicadeⓇ)  Infliximab은 TNF-α를 표적으로 결합하는 키메릭단클론항체로서 1998년 미 FDA에 서 ‘크론병’에 처음 승인 되었고, 현재 국내에서 1. 성인 크론병 2. 어린이 및 청소년(6 세-17세) 크론병 3. 보편 적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 강직성척추염 4. 코르티코스테 로이드나 머캅토퓨린 또는 아자치오프린 등 보편적인 치료약제에 대해 적정한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우 또는 이러한 약제가 금기인 중등도- 중증의 궤양성대장 염  5. 어린이 및 청소년(6세-17세) 궤양성대장염 6. 류머티스성관절염환자에서의 증 상, 증후 및 신체기능의 개선 7. 질환완화약제(DMARD)치료에 불충분한 반응을 보인 성인의 활성진행성 건선성관절염 8. 시클로스포린, 메토트렉세이트 등을 포함하는 전 신적 요법에 반응하지 않거나, 금기이거나, 불내성을 지닌 성인에서의 중등도-중증의 판상건선 9. 베체트장염에 승인되어있다.  3. Adalimumab(아달리무맙, 제품명: 휴미라 주, HumiraⓇ)  Adalimumab은 TNF-α를 표적으로 결합하는 완전 인간단클론항체로서 2002년 미 FDA에서 ‘류마티스관절염’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 1. 류마티스관절염 2. 건 선성관절염 3. 축성척추관절염 4. 성인크론병(만세이상) 5. 건선 6. 궤양성대장염 7. 베 체트장염 8. 화농성한선염 9. 포도막염, 또한 1. 소아크론병(만만세) 2. 소아특발성관절 염 3. 소아판상건선에 승인되어 있다.  이 약제는 최초의 완전 인간단클론항체로 파지 디스플레이 기술을 적용하여 개발되었고 CDR에 돌연변이를 일으켜 친화력을 증강시키는 전략이 사용되었다.  4. Golimumab(골리무맙, 제품명: 심퍼니 주, SimponiⓇ)  Golimumab은 TNF-α를 표적으로 결합하는 완전 인간단클론항체로 2009년 미 FDA에 서 처음 ‘건선성관절염, 축성척추관절염 치료’에 승인되었고, 현재 국내에서 ‘류마티스관절염, 건선성관절염, 축성척추관절염 및 궤양성대장염’에 승인되어있다  IL-6 억제제  IL-6(Interleukin-6)  IL-6는 류마티스관절염 환자에서 관절 및 주변 조직을 손상시키는 염증반응을 일으킬 수 있는 항체 생산에 관여하는 호르몬유사 단백질(사이토카인)이다.  따라서 류마티스관절염의 대표적인 병리학적 변화는 활막에서 관찰할 수 있는데 활막이 비후되면서 융모성 형태로 관절 내로 돌출되는 양상을 보인다.  작용 기전  IL-6 항체는 soluble IL-6 수 용체과 막결합(membrane-bound) IL-6 수용체에 결합하 여 IL-6의 막통과(transmembrane) 신호전달을 차단한다.  치료 약제  Tocilizumab(토실리주맙, 제품명: 악템라 주, ActemraⓇ)  Tocilizumab은 IL-6을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로서 2010년 미 FDA에서 ‘류마티스관절염’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘류마티스관절염, 전신형소아특 성관절염 및 다관절형소아특발성관절염’에 승인되어있다.  CTLA-4 억제제  CTLA-4(Cytotoxic T- lymphocyte-associated antigen-4)  CTLA-4는 CD28과 유사한 구조를 가지고 있는 항원으로 T 세포가 활성화되었을 때 일과성으로 발현되는 T 세포활성 항원의 일종이다.  T 세포가 활성하되어 면역반응을 나타내기 위해서는 항원제시세포(APC)가 T 세포에 주조직적합복합체(MHC)와 CD80 또는 CD86(B7-1 또는 B7-2)와 같은 두 신호를 보내 결합하여야 한다.  작용 기전  CTLA-4 항체는 CD80 또는 CD86와 결합하여 T 세포를 활성화시키는 2차 전령을 차단하여 T 세포 활성화를 억제하여 TNF α, interferon α, IL-2 등 사이토카인 생산을 저해함으로써 류마티스관절염의 활액 내 염증을 경감시킨다.  치료 약제  Abatacept(아바타셉트, 제품명: 오렌시아 주, OrenciaⓇ)  Abatacept는 인간 IgG1 항체의 변형된 Fc 도메인에 CTLA-4의 extracellular poly peptide 도메인을 융합(CTLA-4-Ig)시킨 수용성 융합 단백질(fusion protein)로 2005 년 미 FDA에서 ‘성인 류마티스관절염’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘류마티스관절염, 소아특발성관절염’에 승인되어있다  IL-12/IL-23 억제제  IL-12/IL-23(Interleukin-23/23)  IL-12는 T 세포를 할성화시켜 체내 염증 반응을 일으키는 사이토카인이다. IL-12는 항 원제시세포(수지상세포, 대식세포)에서 생산되어 Th1 세포 반응을 증진시키며 NK 세포 또는 T 세포에 의한 IFNγ 생산을 유도한다.  또한 IL-23은 IL-12에 합쳐진 이형이량체 (heterodimeric) 사이토카인이다.  작용 기전  IL-12/IL-23 항체는 NK 세포 또는 T 세포 세포막에 있는 IL-12/IL-23 p40 subunit와 결합하여 IL-12/IL-23이 수용체에 결합을 방해하고 세포 내 신호전달을 차단하여 Th1 세포와 Th17 세포의 분화에 작용하는 사이토카인에 의한 염증을 차단한다.  치료 약제  Ustekinumab(우스테키누맙, 제품명: 스텔라라 주, StellaraⓇ)  Ustekinumab은 IL-12/IL-23 p40 subunit을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로 2016년 미 FDA에서 ‘크론병’ 치료에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘크론병과 궤양성 대장염’ 치료에 승인되어있다.  IL-23 억제제  IL-23(Interleukin-23)  IL-23은 이종이량체(heterodimeric) 사이토카인으로 p19와 IL-12와 연결된 p40 아단위 (subunit)로 구성되어 있다.  IL-23은 주로 수지상세포와 대식세포에 의해 합성되며 Th17 세포 경로의 주요 촉진인자이다.  따라서 IL-23는 정상적인 염증과 면역반응에 관여하는 사이토카인으로 판상 건선의 비병변 피부에 비해 병변 피부 내에서 상향 조절되어 있으며 IL-23 수용체와의 상호작용으로 염증촉진성 사이토카인을 생산하는 Th17의 분화, 증식 및 생존을 유 도한다(IL-23/Th17) axis).  Th17 세포는 IL-17A, IL-17F 및 IL-22 뿐만 아니라 다른 염증촉진 사이토카인들을 생 산하여 건선 같은 염증성 자가면역질환을 유발하는데 중요한 역할을 한다.  작용 기전  IL-23 항체는 IL-23의 하위 단백질인 p19와 선택적으로 결합해 IL-23의 신호전달경로 를 차단 또는 저해하여 중요한 염증촉진성 사이토카인과 케모카인의 방출을 억제한다. 또한 IL-17A, IL-17F 그리고 IL-22의 혈청 수치를 감소시킨다.  치료 약제  Guselkumab(구셀쿠맙, 제품명: 트렘피어 주, TremfyaⓇ)  Guselkumab은 IL-23을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로 2017년 미 FDA에서 ‘판상 건선’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘판상 건선, 손발바닥 농포증 및 건선성 관절염’에 승인되어있다.  IL-23 p19 억제제  IL-23 p19  IL-23 p19는 IL-23 p40와 같이 IL-23의 아단위(subunits)로서 p40보다 독특한 특징을 가지고 있다.  작용 기전  IL-23 p19 항체는 IL-23 중 p19에 높은 친화력을 가지고 선택적으로 결합하여 IL-23 과 그의 수용체 복합체와의 상호작용을 저해하여 염증 신호와 그 과정을 차단한다.  하지만 IL-23과 p40 아단위를 공유하는 인체 IL-12에는 결합하지 않는다.  치료 약제  Risankizumab(리산키주맙, 제품명: 스카이리치 주, SkyriziⓇ)  Risankizumab은 IL-23p19를 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로 2018년 미 FDA 와 2019년 국내에서 ‘광선요법 또는 전신치료요법(생물학적 요법 포함)을 필요로 하는 중등도에서 중증의 성인 판상 건선의 치료’에 승인되었다.  IL-17A 억제제  IL-17A(Interleukin-17A)  IL-17은 염증반응과 세포분화에 관여하는 사이토카인으로 IL-17A부터 IL-17F까지 6가지 종류가 있으며 IL-17A은 T 세포에서 분화된 Th17에서 생성된다.  IL-17A는 IL-17A 수용체에 결합하여 각질형성세포(keratinocyte)의 과분화시키고 건선 병변을 두껍게 한다.  작용 기전  IL-17A 항체는 염증성 IL-17A에 선택적으로 결합하여 중화시켜 병변의 각질화를 억제하는 작용을 한다.  치료 약제  1. Secukinumab(세쿠키누맙, 제품명: 코센틱스 주, CosentyxⓇ)  Secukinumab은 IL-17A을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로 2015년 미 FDA에서 ‘중등도에서 중증의 판상 건선 치료’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘판상 건선, 건선성관절염 및 축성 척추관절염(강직성척추염’에 승인되어있다. .  2. Ixekizumab(익세키주맙, 제품명: 탈츠 주, TaltzⓇ)  Ixekizumab은 IL17A을 표적으로 결합하는 인간화 단클론항체로 2016년 미 FDA에서 ‘ 판상 건선’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘판상 건선, 건선성관절염 및 강직성척추염’에 승인되어있다  IL-2 억제제  IL-2  IL-2는 백혈구(세포)의 활동을 조절하는 사이토카인으로 신호를 전달하는 분자 단백질의 한 종류이다. IL-2는 T 세포표면의 IL-2 수용체에 결합하여 면역을 활성화시켜 미생물 감염에 대한 인체의 자연적인 방어를 담당하고 외부 침입 물질을 구분한다.  작용 기전  IL-2 항체는 T 세포의 IL-2 수용체 α 사슬(CD25)과 결합하여 IL-2에 의한 세포 활성화를 억제하여 면역 활성을 억제한다.  치료 약제  Basiliximab(바실릭시맙, 제품명: 씨뮬렉트 주, SimulectⓇ)  Basiliximab읕 활성화된 세포의 IL-2 수용체 α 사슬(CD25)을 표적으로 결합하는 키메릭단클론항체로 ‘급성 장기거부반응 예방’에 승인되었다.  BLys(BAFF) 억제제  BLys(BAFF)  BLyS(B-lymphocyte stimulator) 또는 BAFF(B-cell activating factor)는 B 세포를 활 성화시켜 정상적인 면역반응을 유지하는 역할을 한다. 하지만 과도발현(overexpression) 은 자가면역 B 세포의 증식과 생존을 일으켜 전신홍반성낭창(systemic lupus erythema tosus) 같은 자가면역질환을 일으킨다.  작용 기전  BLys 항체는 B 세포표면에 있는 soluble BLys와 결합하여 BLys의 세포자멸사를 유도한 다.  치료 약제  Belimumab(벨리무맙, 제품명: 벤리스타 주, BenlystaⓇ)  Belimumab은 BLys을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로 2011년 미 FDA와 2013 년 국내에서 ‘자가항체양성인 활동성전신홍반루푸스 성인 환자의 치료’에 승인되었다.  Integrin 억제제  Integrin  Integrin은 세포접착 및 세포와 세포의 상호작용에 관여하는 세포막 수용체의 총칭이다.  Integrin은 세포 밖의 기질이나 다른 세포에서 가지고 있는 정보를 세포 내로 전달하는 작용 또는 그 반대 작용을 하는데 중요한 역할을 한다.  이는 생물학적 기능면에서는 장관 선택적 항염작용(gut-selective antiinflammatory activity)으로 창상의 치유, 지혈, 식작용, 생체 방어, 분화, 세포골격의 구축에 관여하는 것으로 알려져 있다.  장내 염증의 경우, 염증의 발생과 유지를 위해서는 먼저 혈중의 백혈구가 장점막의 염증부위로 모이게 하고 부착분자(adhesion molecule)에 의해 내피세포에 부착한 후 내피세포 내로 들어오는 과정이 필요하다.  이때 부착분자로는 E-selectin, inter-cellular adhesion molecule(ICAM)-1, ICAM-2, 혈관세포 접착분자-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1), 점막단백질세포 접착분자-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1) 등이 있다.  작용 기전  α4β7-integrin 항체는 백혈구 표면에 있는 α4β7-integrin과 결합하여 백혈구가 장관의 내피세포막에 부착을 못하게 한다.  치료 약제  Vedolizumab(베돌리주맙, 제품명: 킨텔레스 주, KyntelesⓇ)  Vedolizumab은 α4β7-integrin을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로 2014년 미 FDA와 2015년 국내에서 ‘중증의 활성궤양성대장염과 활성크론병의 치료’에 승인되었다.  IL-5 억제제  IL-5  기도의 호산구성(eosinophilic) 염증은 천식의 병인의 중요한 역할을 하며 천식 악화의 발생 빈도에 밀접한 관계가 있다.  IL-5는 골수에서 호산구의 분화와 활성화 및 생존을 촉진 하는 주요인자로 화학주성(chemotaxis), 독성 과립구단백질과 매개물질의 방출, 사이토카인 합성 등에 관여한다.  작용 기전  IL-5 항체는 호산구 세포표면에 있는 IL-5 수용체와 높은 특이성과 친화성으로 결합하여 IL-5 신호전달과 말초혈액 및 조직 호산구의 과발현을 차단한다.  따라서 IL-5가 중화되면 호산구성 염증을 감소시켜 천식의 악화를 감소시키고 천식의 조절을 개선시킨다.  치료 약제  1. Mepolizumab(메폴리주맙, 제품명: 누칼라 주, NucalaⓇ)  Mepolizumab은 IL-5을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로 2015년 미 FDA와 2016년 국내에서 ‘성인에서 기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 중증 호산구성천식 (severe eosinophilic asthma, SEA)의 추가 유지요법으로 치료 시작 시 혈중 호산구 150 cells/㎕ 이상 또는 치료 시작 전 12개월 이내에 혈중호산구 300 cells/㎕ 이상의 경 우’로 승인되었다.  2. Reslizumab(레즐리주맙, 제품명: 싱케어 주, CinquairⓇ)  Reslizumab은 IL-5를 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로서 2016년 미 FDA와 2017년 국내에서 ‘성인에서 기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 중증 호산구성천식 의 추가 유지요법으로 치료 시작 시 혈중호산구수 400 cells/㎕)의 경우‘에 승인되었다.   3. Benralizumab(벤라리주맙, 제품명: 파센라 주, FasenraⓇ)  Benralizumab은 IL-5α를 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로서 2017년 미 FDA 와 2019년 국내에서 ‘성인에서 기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 중증 호산구성천 식의 추가유지요법’‘에 승인되었다.  이 약제는 3개월 동안 4주 1회 투여하고 이후 8주 1 회 간격으로 투여한다. 알레르기 치료제 IgE-mediated allergic response  IgE 억제제  IgE(Immunoglobulin E)  IgE는 제1형 과민반응에서 필수적인 역할을 하고 다양한 알레르기질환(알레르기 천식, 부비동염, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 식품 알레르기 등)을 일으킨다.  IgE의 IgE 합성 경로와 IgE-매개성 알레르기/염증 경로(IgE-mediated allergic/inflammatory path way)는 알레르기 천식의 중요한 발병 경로이다.  작용 기전  IgE 항체는 비만세포 및 호염기구 표면의 IgE 수용체(FcεRI)에 결합하여 혈중 내 IgE의 수치를 낮추며 IgE와 IgG 수용체의 결합을 차단하여 염증세포의 탈과립(degranulation) 을 억제한다.  치료 약제  Omalizumab(오말리주맙, 제품명: 졸레어 주, XolairⓇ)  Omalizumab은 IgE을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로 2003년 미 FDA에서 ‘천식’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘알레르기성천식, 비용종을 동반한 만성비부비동 염 및 만성특발성두드러기’에 승인되어있다. 황반변성 치료제  VEGF 억제제  VEGF(Vascular endothelial growth factor)  VEGF는 혈관 내피세포표면의 VEGF 수용체 1(VEGFR1)와 VEGF 수용체 2(VEGFR2)와 결합하여 혈관 내피세포의 증식, 이주(migration) 및 관(tubular)의 형성을 일으켜 기존의 혈관(pre-existing vessel)으로부터 새로운 혈관을 만드는 혈관신생 (angiogenesis)을 유도한다.  작용 기전  VEGF 항체는 VEGF-1과 VEGF-2 수용체에 결합하여 VEGF-매개 혈관 내피세포의 증 식을 억제함으로써 망막 내 혈관신생을 차단한다.  치료 약제  1. Ranibizumab(라니비주맙, 제품명: 루센티스 주, LucentisⓇ)  Ranibizumab은 VEGF-A을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체의 Fab 절편으로 안 구 유리체 내에 직접 투여하는 유리체강내 주사제(intravitreal injection)이며, 2006년 미 FDA에서 ‘신생혈관성(습성)연령관련 황반변성’에 처음 승인되었다.  2. Aflibercept(애플리버셉트, 제품명: 아일리아 주, EyleaⓇ)  Aflibercept는 VEGF-A, VEGF-B 및 PGF(placental growth factor)를 표적으로 결 합하는 항체의 fusion protein으로 안구 유리체 내에 직접 투여하는 유리체강내 주사 제이며, 2011년 미 FDA에서 ‘신생혈관성(습성)연령관련 황반변성’에 처음 승인되었다.  3. Brolucizumab(브로루시주맙, 제품명: 비오뷰 주, BeovuⓇ)  Brolucizumab은 VEGF-A을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체절편(scFv)으로 안구 유리체 내에 직접 투여하는 유리체강내주사제(intravitreal injection)이며, 2019년 미 FDA와 2021년 국내에서 ’신생혈관성습성 연령관련 황반변성’에 승인되었다.  이 약제는 첫 3회 4주(1개월)마다 한번씩 투여하고 이후 12주(3개월) 마다 투여함으로 써 Ranibizumab 보다 투약의 편리성이 개선되었다. 혈전 억제제  Receptor Gp IIb/IIIa 억제제  Receptor GpIIb/IIIa(Glycoprotein IIb/IIIa)  GpIIb/IIIa(또는 integrin αIIbβ3) 수용체는 세포접착에 관여하는 수용체(integrin)로 혈소판 표면에 존재하는데, 세포 밖의 fibronectin과 세포 안의 세포골격에 결합하여 세포 안팎을 연결 통합하여 혈소판을 응집시킨다.  작용 기전  GpIIb/IIIa 항체는 GpIIb/IIIa 수용체에 결합하여 아스피린과 유사하게 혈소판 응집을 억 제하고 헤파린과 유사하게 혈전 생성을 억제한다.  치료 약제  Abciximab(압식시맙, 제품명: 클로티냅 주, ClotinabⓇ)  Abciximab은 혈소판 표면에 있는 GpIIb/IIIa 수용체에 대한 Ig의 Fab 절편으로 주로 관상동맥내 생성된 혈전 방지에 사용하는 혈소판응집억제제이다. RSV 바이러스 치료제  RSV 억제제  RSV(Respiratory syncytial virus)  RSV는 paramyxoviridae에 속하는 호흡기 세포융합바이러스로 만 2세까지 소아에서 감염이 잘 되며, 주로 모세기관지염과 폐렴으로 진행된다. 유아가 RSV에 감염되면 사망 위험률이 증가하고, 미숙아와 만성폐질환, 선천성심장질환을 보유한 고위험군 유아가 RSV에 감염되면 심각한 합병증을 유발할 수 있다. 매년 가을부터 초봄 사이 에 가장 많이 발생 하며 놀이방, 사람들이 많은 환경에 노출될 경우 감염률은 더 높다.  작용 기전  RSV 항체는 RSV 융합 단백질에 있는 항원 결정기(epitope)에 결합하여 RSV의 증식을 억제한다.  치료 약제  Palivizumab(팔리비주맙, 제품명: 시나지스 주, SynagisⓇ)  Palivizumab은 RSV 융합단백질항원성 부위를 표적으로 결합하는 인간화단클론항체 로 1998년 미 FDA와 2003년 국내에서 ‘RSV 질환에 대한 위험이 높은 소아에서 RSV 로 인해 입원이 필요한 심각한 하기도질환의 예방’에 승인되었으며, 특히 재태 기간 35 주 이하로 태어나고 RSV 계절 시작시점에 생후 6개월 이하인 소아, 최근 6개월 이내에 기관지폐이형성증 치료가 필요했던 만 2세 이하의 소 아 및 혈류역학적으로 유의한 선천성심장질환이 있는 만 2세 이 하의 소아에 사용한다. 발작성야간혈색소뇨증 치료제  Complement C5a 억제제  Complement C5a  Complement C5a는 anaphylaxis 활성의 유발하여 염증을 일으키고 C5b는 막 공격 복합체(membrane attack complex)를 형성한다.  Complement system(보체체계)가 활성화되면 C5는 강력한 전혈전성 (prothrombotic)과 전염증성(proinflammatory)의 강력한 anaphylaxis 독소 (anaphylatoxin)인 C5a로 되면 용혈현상을 일으킨다.  작용 기전  Complement C5a 항체는 특이적으로 C5 말단 부위에 결합하여 후기 단계의 보체연쇄증폭반응(comlement cascade)의 활성화를 억제시켜 C5a에 의한 염증 효과 완화와 C5b에 의한 MAC 생성 방해로 인한 용혈을 억제한다.  하지만 C3 보체와는 결합하지 않으므로 opsonization 작용, 항감염력 및 면역복합체 청소 기능은 유지된다.  치료 약제  1. Eculizumab(에클리주맙, 제품명: 솔리리스 주, SolirisⓇ)  Eculizumab은 complement C5a-chain을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로 2007년 미 FDA에서 ‘발작성야간혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobuline mia PNH)’ 치료에 처음 승인되었다.  현재 국내에서 ‘발작성야간혈색소뇨증, 비정형 용 혈성요독증후군(atypical Hemolytic Uremic Syndrome, aHUS), 전신 중증근무력증 (refractory generalized myasthenia gravis) 및 시신경척수염범주질환(neuromyelitis optica spectrum disorder)’에 승인되어있다.  2. Ravulizumab(라불리주맙, 제품명: 울토미리스 주, UltomirisⓇ)  Ravulizumab은 Eculizumab과 동일 기전의 약제로서 2018년 미 FDA와 2020년 국내 에서 ‘성인의 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)의 치료’에 승인되었다.  Eculizumab는 2 주마다 유지 용량을 투여해야 하는 반면, 이 약제는 초기 용량 투여 2주후부터는 8주마다 한번 씩 유지 용량으로 투여하므로 환자의 편의성이 증대되었다 다발성경화증 치료제  Integrin-α4 억제제  Integrin-α4(Very late antigen-4, VLA-4)  Integrin-α4는 T 세포표면의 integrin-α4β1와 결합하고 혈관세포접착분자-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)에 부착하여 혈관 내피세포 내로 침투한 후 중추신경계의 희소돌기아교세포 (oligodendroglial cell)로 이동하여 염증반응 및 신경손상을 일으킨다.  작용 기전  Integrin-α4 항체는 integrin-α4와 결합하여 T 세포의 혈액-뇌 장벽(blood-brain bar rier, BBB) 통과를 억제시켜 중추신경계로 들어가지 못하게 차단한다.  치료 약제  Natalizumab(나탈리주맙, 제품명: 티사브리 주, TysabriⓇ)  Natalizumab은 α4β1 및 α4β7 integrin을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로 2004 년 미 FDA와 2012년 국내에서 ‘고활성인 재발이장성 다발성경화증(relapsing- remit ting multiple sclerosis, RRMS)의 단독 질병완화요법’에 승인되었다. CD52 억제제  CD52  CD52는 성숙된 B 세포와 T 세포, NK 세포, 단구, 대식세포 및 남성 생식계 조직의 표면 에 존재하는 세포막 비면역조절항원으로 세포들이 자유롭게 순환할 수 있도록 항부착작용 (anti-adhesion)을 한다.  작용 기전  CD52 항체는 T 세포와 B 세포표면의 CD52와 결합하여 CDC, ADCC 및 세포자멸사를 유도한다. 다발성경화증에서 손상된 염증과정을 일으키는 것으로 추정되는 T 세포와 B 세포의 순환을 대폭 감소시키므로 다른 면역세포에 끼치는 영향은 매우 적다.  치료 약제  Alemtuzumab(알렘투주맙, 제품명: 렘트라다 주, LemtradaⓇ)  Alemtuzumab은 CD52을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로 2014년 미 FDA와 2014년 국내에서 ‘임상 또는 영상적 특징으로 정의된 활성 상태의 재발완화형다발성경화증 성인 환자의 치료 ’에 승인되었다. 이상지질혈증 치료제  PCSK9 억제제  PCSK9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, 전구단백질 전환효소 서브틸 리신/켁신 9형)  간세포(Hepatocyte) 표면에 있는 LDL 수용체(LDL receptor, LDLR)는 혈중에서 순환 하고 있는 LDL-C(circulating LDL-C)와 결합하여 엔도솜에 의해 세포 안으로 들어와 LDL-C는 세포내로 혼입되고, LDL 수용체는 재사용(recycling)된다.  Golgi에서 생성된 PCK9은 세포 밖으로 나와 간세포표면에 있는 LDL 수용체의 EGF-A domain (epidermal growth factor-like domain A) 부분과 결합하여 LDL 수용체- PCSK9 complex(LDLR-PCSK9 complex)를 형성하여 엔도솜에 의해 세포 안으로 들어와 리소솜에서 분해(degradation)된다.  결국 혈증에 LDL-C만 남게 되어 혈중콜레스테롤 수치가 증가하게 된다.  작용 기전  PCSK9 항체는 PCSK9와 결합하면서 LDLR-PCSK9 complex를 차단한다.  그 결과, LDL 수용체는 혈중 LDL-C와 결합하여 제거함으로써 혈중 LDL-C 수치를 감소시킨다.  치료 약제  1. Alirocumab(알리로쿠맙, 제품명: 프랄런트 주, PraluentⓇ)  Alirocumab은 PCSK9을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로 미 FDA와 2017년 국 내에서 ‘원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증’과 ’죽상경화성 심혈관계 질환‘에 승인되었다.  2. Evolocumab(에볼로쿠맙, 제품명: 레파타 주, RepathaⓇ)  Evolocumab은 PCSK9을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로 미 FDA와 2017년 국내에서 ‘고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증’, ‘동형 접합가족성 고콜레스테롤혈증’ 그리고 ‘죽상경화성 심혈관계질환’에 승인되었다. 아토피피부염 치료제  IL-4Rα 억제제  IL-4Rα  IL-4Rα는 Type I 수용체(IL-4Rα/γc)를 통해 IL-4 신호전달을 그리고 Type II 수용체 (IL-4Rα/IL-13Rα)를 통해 IL-4 및 IL-13 신호전달을 통해 염증촉진 사이토카인, 케모 카인, IgE 등의 방출을 촉진한다.  작용 기전  IL-4Rα 항체는 IL-4Rα subunit에 선택적으로 결합함으로써 IL-4 및 IL-13의 신호전달 체계를 방해한다. 이를 통해 염증촉진 사이토카인, 케모카인, 산화질소 및 IgE의 방출 등 을 포함해 IL-4 및 IL-13이 매개하는 염증반응을 저해한다.  치료 약제  Dupilumab(듀필루맙, 제품명: 듀피젠트 주, DupixentⓇ)  Dupilumab은 IL-4Rα을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로 최초 2017년 미 FDA 에서 ‘아토피피부염’에 처음 승인되었고, 현재 국내에서 ‘성인(만 18세 이상), 청소년(만 12-만 17세) 및 소아(만 6-만 11세)에서 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증 아토피피부염의 치료, 천식 및 비용종을 동반한 만성 비부비동염’에 승인되어있다. 혈우병 A 치료제  Factor IXa와 Factor X 동시 억제제  혈액응고인자  생체 내의 혈액응고 기전은 다양한 혈액응고 인자들이 순차적으로 활성화되면서 최종적으 로 피브리노겐이 피브린으로 전환되면서 혈액이 응고된다.  이를 blood clotting cascade라 하는데 이러한 혈액응고 인자 중 하나라도 결핍되면 혈액응고 반응이 일어나지 않는다.  혈우병 A는 혈액응고인자 중 하나인 Factor VIII이 유전적으로 결핍된 경우로 Factor VIII은 Factor IXa와 Factor X를 결합시켜 Factor Xa로 변환시키는 역할을 담당한다.  작용 기전  Factor IXa와 Factor X 이중특이항체(bispecific antibody)는 Factor IXa와 Factor X에 동시에 결합해야 그 효과가 나타나므로 Factor IXa의 monospecific 항체와 Factor X의 monospecific 항체는 절대 구현할 수 없는 효과를 bispecific하게 디자인함으로써 그 효능을 나타낸다.  따라서 Factor IXa 와 Factor X에 동시에 결합함으로써 마치 인체 내에서 Factor VIII의 역할을 대신하게 된다.  치료 약제  Emicizumab(에미시주맙, 제품명: 헴리브라 주, HemlibraⓇ)  Emicizumab은 Factor IXa와 Factor X를 동시에 표적으로 결합하는 이중특이항체 (bsAb)로 2018년 미 FDA와 2019년 국내에서 현재 ‘성인 및 소아에서 혈액응고 제VIII 인자에 대한 억제인자를 보유한 A형 혈우병(선천성 혈액응고 제VIII인자 결핍)환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법(routine prophylaxis)’와 ‘성인 및 소아에서 혈액응고 제VIII인자에 대한 억제인자를 보유하지 않은 중증 A형혈우병(선 천성 혈액응고제VIII인자 결핍)환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법(routine prophylaxis)’에 승인되었다.  특히 이 약제는 반감기가 길고 피아주사 라는 점에서 장점이 있다. 골다공증 치료제  RANKL 억제제  RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand)  RANKL은 TNF super family에 속하는 싸이토카인으로 파골세포를 활성화하는데 가장 중요한 역할을 하며 조골세포 또는 활성화된 면역세포에서 생성된다.  골흡수를 자극하는 원인인 활성화된 파골세포는 골포면에 단단히 부착되어 부착면이 주름지면서 강한 골용해(osteolysis)물질인 H+, cathepsin K 등을 특이적으로 분비한다. RANKL은 조골세포의 표면에 발현되며 RANKL이 발현되면 파골전구세포(pre-psteo clast)가 파골세포로 분화를 시작하며 분화가 끝난 성숙 파골세포(mature osteoclast)를 거쳐 활성화된 파골세포(activated osteoclast)가 생성된다.  활성화 파골세포표면에 있는 RANK 수용체에 RANKL가 결합하면서 골흡수를 증가시킨다. 반면, RANKL에 대한 생체 내의 길항제가 존재하는데 이를 OPG라고 한다. 따라서 RANKL과 OPG와의 균형에 의하여 파골세포의 형성과 활성이 조절되게 된다.  작용 기전  RANKL 항체는 RANKL에 결합하면 파골세포의 성숙 과정이 차단되는데, 이는 파골세포의 활성화(분화)를 촉진시키는 세포막 단백질 RANKL을 억제하여 골 파괴를 줄여주고 골량 및 골강도를 증가시키는 작용을 한다.  치료 약제  Denosumab(데노수맙 120mg, 제품명: 엑스지바 주 120mg, XgevaⓇ, 제품명: 프롤리아 주 60mg, ProliaⓇ)  Denosumab은 RANKL을 표적으로 결합하는 인간단클론항체로 용량에 따라 XgevaⓇ는 2013년 미 FDA와 2014년 국내에서 ‘다발성 골수종 및 고형암의 골전이 환자에서 골격계 증상(skeletal-related events) 발생 위험 감소’와 ‘성인 및 골 성숙이 완료된 청소년에서 절제가 불가능하거나 수술적 절제가 중증의 이환을 일으킬 가능성이 있는 골거대 세포종 치료’에 승인되었다.  또한 ProliaⓇ는 미 FDA에서 2010년 ‘골다공증 및 골 소실 치료, 2010년 골절 발생 고위 험도인 폐경 후 여성 골다공증’, 2011년 ‘비전이성 전립선암 및 유방암 환자의 골 소실 치료 ’2012년 9월 ‘남성 골다공증 환자의 치료’에도 승인되었다.  Sclerostin 억제제  Sclerostin  Sclerostin은 골세포(osteocyte)에서 SOST 유전자에 의하여 만들어지는 단백이다.  골세포는 운동 등의 기계적 자극으로 골형성하는 것과 관련이 있으므로 체중 부하 를 못하고 누워 있는 환자들에게는 SOST 유전자 발현으로 sclerostin이 증가하여 골형성이 저하되고 거동 및 운동을 하게 되면 sclerostin이 감소하여 골형성이 증가하게 된다.  골세포는 뼛속 깊이 매몰되어 있는 비활동성 휴지기 세포로 간주해 왔다. 그러나 SOST 유 전자를 통해 발현되는 sclerostin이 발견됨에 따라 골세포가 내압감지자 (mechanosensor) 로서 골재형성 조절에 중추적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.  골세포에서 분비되는 sclerostin은 신호전달경로(Wnt signaling)을 억제한다.  Wnt sign aling은 조골세포에서 조골세포의 형성을 촉진하고 그 기능을 증강시키는 작용을 하기 때 문에 골형성에 중요한 역할을 한다.  이 Wnt 단백들은 frizzled 단백과 LDL-receptor-related protein 5/6(LRP5/6)에 결합하 여 신호전달을 하며 LRP5의 활성화 돌연변이는 골량을 증가시키며, 반대로 불활성화 돌 연변이는 골다공증을 유발함이 보고되었다.  따라서 골세포에서 발현되는 sclerostin을 억 제하면 Wnt signaling에 의한 골형성이 유도된다  작용 기전  Sclerostin 항체는 골형성을 저해하는 단백질인 sclerostin에 결합하여 결과적으로 Wnt signaling 촉진에 의한 골형성을 촉진한다  치료 약제  Romosozumab(로모소주맙, 제품명: 이베니티 주, EvenityⓇ)  Romosozumab은 sclerostin을 표적으로 결합하는 인간화단클론항체로 2019년 미 FDA 와 국내에서 ‘골절 위험이 높은 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료’와 ‘골절 위험이 높은 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가’에 승인되었다.  이 약제는 한 달에 한 번, 총 210mg 용량을 두 번에 나누어 각각 다른 투여 부위에 105mg 씩 연속 2번 피하주사한다. 총 12 회 투여하며, 그 이후에는 골흡수 억제제를 통한 유지요법이 필요하다. 편두통 예방제  CGRP 억제제  CGRP(Calcitonin gene-related peptide, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드)  CGRP는 삼차신경의 말단에서 분비되며 37개의 아미노산으로 칼시토닌, 아드레노메둘린 및 아밀린을 포함하는 펩티드 계열에 속한다.  CGRP는 강력한 뇌혈관 확장제로 대뇌 혈관(cerebral vessel)과 경질막 혈관(dural vessel)을 확장시키는 물질로 혈장 단백 유출을 유도하여 혈관 확장과 신경성 염증을 일으켜 통증을 유발하는 것으로 알려져 있다.  작용 기전  CGRP 항체는 CGRP에 매개된 신경성 뇌경막의 혈관 수축을 일으키고 직접 혈관의 수축, 신경활성의 감소 및 펩타이드의 감소를 가져와 편두통의 발생을 지연시킨다.  치료 약제  1. Galcanezumab(칼카니주맙, 제품명: 앰걸러티 주, EmgalityⓇ)  Galcanezumab은 CGRP를 표적으로 결합하는 인간화 단클론항체로 2018년 미 FDA 와 2020년 국내에서 ‘간헐적 군발 두통 성인 환자에서 군발 기간 동안 군발 두통 발작 의 감소’에 승인되었다.  이 약제는 군발 두통 발작 기간이 시작될 때 300 mg(100 mg씩 연속 3회)을 군발 두 통이 지속되는 군발 기간 동안 월 1회 피하주사 투여한다. 첫 번째 투여 1개월 후 치료의 유익성을 평가하여 이 약 300 mg(100 mg씩 연속 3회)을 1회 추가 투여할 수 있다.  2. Fremanezumab(프레마네주맙, 제품명: 아조비 주, AjovyⓇ)  Fremanezumab은 Frenuman(국내 미도입), Galcanezumab에 이어 세 번째 CGRP 단 클론항체이며 2018년 미 FDA와 2021년 국내에서 ‘성인에서의 편두통의 예방’에 승인 되었다.  이 약제는 1회 225mg을 1개월 간격 또는 1회 675mg(225mg 3회 연속)을 3개 월 간격으로 피하주사한다. 코로나-19(Covid-19) 치료제  Spike protein of SARS-CoV-2 억제제  Spike protein of SARS-CoV-2  Spike protein of SARS-CoV-2(SARS-CoV-2 스파이크 단백질)은 ACE2(angiotensin converting enzyme 2) 수용체를 통해 숙주세포의 표면에 강하게 부착하고, 숙주세포 에 존재하는 호흡기세포막에 있는 TMPRSS2(transmembrane protease serine subtype 2, 2형 막관통세린프로테아제)가 단백질가위로 작용하여 스파이크 단백질의 일부분을 자르게 되면 바이러스가 세포 내로 침투하게 된다.  작용 기전  Spike protein of SARS-CoV-2 항체는 Spike protein of SARS-CoV-2가 ACE2 수용 체와 결합을 방해하여 바이러스의 인체 세포 내로의 침투를 차단한다.  치료 약제  Regdanvimab(레그단비맙, 제품명: 렉키로나 주, RekironaⓇ)  Regdanvimab는 Spike protein of SARS-CoV-2를 표적으로 결합하는 인간단클론 항체로서 2021년 국내와 유럽 EMA에서 ‘PCR 검사 등을 통해 코로나바이러스 감염증-19 가 확진된 성인으로서, ‘다음 기준에 모두 해당하는 고위험군경증*에서 모든 중등증 환자의 치료’에 승인되었다 감사합니다.