Synthèse 2.0 - Psychopharmacologie (LPSP304) - 2023-2024 - UCL

PSYCHOPHARMACOLOGIE (LPSP304) HERMANS EMMANUEL & GERALD DESCHIETERE 2023 - 2024 UCL Léna Massart Léna Massart & Nathan Cattelain TABLE DES MATIERES Informations............................................................................................................................................................ 6 CHAPITRE 1 : INTRODUCTION 1. La complexité des troubles psychiatriques et de leurs traitements...................................................................... 6 2. quelques généralités............................................................................................................................................ 7 2.1. Les médicaments.......................................................................................................................................... 7 A) La nomenclature des médicaments........................................................................................................ 8 B) Pharmacologie générale – pharmacologie spéciale............................................................................... 8 2.2. Leurs cibles, la sélectivité moléculaire......................................................................................................... 9 C) La notion de cible moléculaire médicamenteuse................................................................................... 9 D) La notion de sélectivité........................................................................................................................ 10 E) Cible des médicaments : Les récepteurs aux médiateurs..................................................................... 11 F) Cible moléculaire du médicament : les enzymes................................................................................. 13 G) Cible moléculaire du médicament : les transporteurs.......................................................................... 14 2.3. Eléments de pharmacocinétique................................................................................................................. 15 A) concentration plasmatique................................................................................................................... 15 B) Notion de fenêtre thérapeutique et complexité des administrations repetées...................................... 15 C) Métabolisme des médicaments............................................................................................................ 16 D) Barrière hémato-encéphalique et médicaments psychotropes............................................................. 17 2.4. Concepts généraux de pharmacothérapie................................................................................................... 17 A) Tolérance pharmacodynamique............................................................................................................... 17 B) Tolérance pharmacocinétique.................................................................................................................. 18 C) Interaction pharmacodynamique.............................................................................................................. 18 D) Interaction pharmacocinétique................................................................................................................. 18 E) Bioéquivalence des médicaments génériques (formulations génériques)................................................. 18 F) La toxicité des médicaments : effets secondaires ou indésirables............................................................ 19 G) Régulation des cibles............................................................................................................................... 20 H) Placebo et effet placebo........................................................................................................................... 21 I) Découverte et developpement................................................................................................................... 22 CHAPITRE 2 : LES ANXIOLYTIQUES, SEDATIFS ET HYPNOTIQUES 1. Anxiété pathologique........................................................................................................................................ 26 2. Troubles du sommeil......................................................................................................................................... 27 3. Relation entre anxiolytiques, sédatifs et hypnotiques....................................................................................... 28 3.1. La place des antihistaminiques (anti-H1) dans la prise en charge des troubles du sommeil...................... 28 3.2. les benzodiazépines.................................................................................................................................... 29 A) Fonctionnement................................................................................................................................... 29 B) Distribution des sous-unités des recepteurs GABA-A......................................................................... 30 1|Page Léna Massart & Nathan Cattelain C) Actions des benzodiazépines et usages cliniques................................................................................ 31 D) Métabolisme des benzodiazépines....................................................................................................... 31 E) Effets indesirables................................................................................................................................ 32 F) Inconvénients (à dose thérapeutique) :................................................................................................ 32 G) Interactions.......................................................................................................................................... 33 H) Complément sur l’usage des Benzodiazepines chez les personnes âgées............................................ 34 I) Toxicité aiguë...................................................................................................................................... 34 J) Hypnotiques ou anxiolytiques ?........................................................................................................... 35 K) Règles de bon usage............................................................................................................................ 35 L) Sevrage................................................................................................................................................ 36 M) En Belgique......................................................................................................................................... 36 N) Effets cliniques.................................................................................................................................... 37 O) Traitement de l’insomnie avec des benzodiazepones.......................................................................... 38 P) Pourquoi autant de prescriptions de benzodiazépines ?....................................................................... 38 3.3. Les nouveaux hypnotiques non-benzodiazépiniques........................................................................... 38 3.4. Autres médicaments avec usage anxiolytique/hypnotique.................................................................. 39 A) Les agonistes α2 adrénergiques dans le traitement de l’anxiété.......................................................... 39 3.5. Les thérapies des troubles du sommeil....................................................................................................... 39 3.6. Thérapie de l’anxiété.................................................................................................................................. 40 CHAPITRE 3 : LES ANTIDEPRESSEURS 1. Introduction....................................................................................................................................................... 41 2. La dépression (troubles affectifs)...................................................................................................................... 41 2.1. Le diagnostic.............................................................................................................................................. 42 2.2. Epidemiologie et evolution........................................................................................................................ 42 2.3. Critères diagnsotiques d’un episode dépressif majeur (DSM-IV).............................................................. 43 2.4. Critères diagnostiques d’un episode maniaque (DSM-IV)......................................................................... 43 2.5. Changements CNS..................................................................................................................................... 44 2.6. Bases biologiques....................................................................................................................................... 45 3. Mecanismes d’action des antidepresseurs......................................................................................................... 46 4. Les differents antidépresseurs........................................................................................................................... 48 4.1. Les antidepresseurs tricyliques (/tétracycliques)........................................................................................ 48 A) Effets thérapeutiques........................................................................................................................... 49 B) Effets indesirables................................................................................................................................ 49 4.2. Les inhibiteurs selectifs de la recapture de la serotonine (ISRS)............................................................... 50 A) Effets indésirables des ISRS................................................................................................................ 51 B) Dapoxétine........................................................................................................................................... 52 5. Intoxication aux antidépresseurs....................................................................................................................... 52 6. Autres antidepresseurs...................................................................................................................................... 53 2|Page Léna Massart & Nathan Cattelain 7. Antidepresseurs et interactions médicamenteuses............................................................................................. 54 8. Pharmacotherapie de la depression................................................................................................................... 54 9. Le trouble bipolaire........................................................................................................................................... 56 CHAPITRE 4 : LES ANTIPSYCHOTIQUES 1. Pharmacothérapie : quels sont les usages de antipsychotiques (2018) ?........................................................... 58 2. Introduction : Les psychoses............................................................................................................................. 58 3. Actions et indications thérapeutiques du neuroleptique idéal........................................................................... 60 4. Approche thérapeutique des psychoses : les antipsychotiques/......................................................................... 61 neuroleptiques....................................................................................................................................................... 61 4.1. La voie mésolimbique................................................................................................................................ 61 4.2. Voie mésocorticale..................................................................................................................................... 61 4.3. Voie nigrostriée.......................................................................................................................................... 61 4.4. Voie tubéro-infundibulaire......................................................................................................................... 62 4.5. Approche thérapeutique............................................................................................................................. 62 5. neuroleptiques classiques.................................................................................................................................. 62 5.1. Bases pharmacologiques des effets indésirables des neuroleptiques classiques........................................ 62 5.2. Pharmacocinétique des neuroleptiques classiques..................................................................................... 64 6. Les neuroleptiques atypiques............................................................................................................................ 64 6.1. Interactions sérotonine/dopamine............................................................................................................... 65 6.2. Caractéristiques de liaison des antipsychotiques sur les récepteurs D2 : affinité et dissociation............... 66 6.3. Mécanismes thérapeutiques multiples des aP atypiques............................................................................ 66 6.4. Effets sédatifs............................................................................................................................................. 66 6.5. Avantages et inconvénients des neuroleptiques atypiques......................................................................... 67 6.6. Caractéristiques individuelles.................................................................................................................... 67 A) La clozapine......................................................................................................................................... 67 B) La rispéridone...................................................................................................................................... 67 C) La quétiapine....................................................................................................................................... 68 D) l’olanzapine......................................................................................................................................... 68 6.7. La quétiapine.............................................................................................................................................. 68 A) Métabolisme........................................................................................................................................ 68 B) La complexité de la quétiapine............................................................................................................ 69 7. Une nouvelle famille d’antipsychotique............................................................................................................ 69 8. Antipsychotiques atypiques (AA) et troubles bipolaires................................................................................... 69 9. En résumé.......................................................................................................................................................... 70 9.1. Les effets thérapeutiques/secondaires........................................................................................................ 70 9.2. Pour conclure............................................................................................................................................. 70 CHAPITRE 5 : LES ADDICTIONS ET LEUR PRISE EN CHARGE 1. Introduction....................................................................................................................................................... 71 3|Page Léna Massart & Nathan Cattelain 2. Différents types de drogues............................................................................................................................... 72 3. Addiction/dépendance : le modèle adaptatif..................................................................................................... 73 3.1. dépendance................................................................................................................................................. 73 3.2. Tolérance et médicaments : maintien de l’homéostasie............................................................................. 73 3.3. Tolérance associée à une dépendance :...................................................................................................... 74 4. Voie de la récompense/motivation.................................................................................................................... 75 4.1. Voie de la récompense/motivation............................................................................................................. 75 4.2. les mécanismes de la motivation................................................................................................................ 76 4.3. Pathologies des voies de la récompense..................................................................................................... 77 5. L’importance du conditionnement.................................................................................................................... 78 5.1. Anhédonie et troubles motivationnels après administration chronique de substances addictives.............. 79 6. l’approche substitutive/dissociative.................................................................................................................. 80 6.1. tabagisme................................................................................................................................................... 82 A) Substitution.......................................................................................................................................... 83 B) Sevrage tabagique et prise de poids..................................................................................................... 84 C) Importance de l’approche (et du soutien) psychologique.................................................................... 84 6.2. L’alcoolisme............................................................................................................................................... 85 6.3. prise en charge des dépendances aux opiacés............................................................................................ 85 A) Principaux dérivés opiacés.................................................................................................................. 85 B) la crise des opiacés.............................................................................................................................. 86 C) Dépendance aux opiacés...................................................................................................................... 87 D) Prise en charge des toxicomanes aux opiacés : méthadone et buprénorphine..................................... 87 E) L’antidote de la morphine : la Naloxone............................................................................................. 88 7. Bases génétiques de l’addiction........................................................................................................................ 89 7.1. Transmission dopaminergique................................................................................................................... 89 7.2. Maladies mentales...................................................................................................................................... 90 CHAPITRE 6 : GENETIQUE DE LA DEPRESSION 1. Gène pour le transporteur de la sérotonine........................................................................................................ 92 CHAPITRE 7 : LES ANTIDEPRESSEURS ET BENZODIAZEPINES CHEZ LES PERSONNES AGEESS 1. Introduction....................................................................................................................................................... 93 2. Aspects spécifiques (rappel)............................................................................................................................. 93 3. Antidépresseurs : rappel.................................................................................................................................... 95 4. Quelques graphiques......................................................................................................................................... 97 CHAPITRE 8 : LES ANTIPSYCHOTIQUES CHEZ LES PERSONNES AGEES 1. Les troubles du comportement chez les personnes âgées.................................................................................. 99 2. les neuroleptiques/antipsychotiques.................................................................................................................. 99 3. Spécifictés des neuroleptiques chez les personnes âgées................................................................................ 102 4|Page Léna Massart & Nathan Cattelain 3.1. A quel critère répond la prescription d’un neuroleptique chez une personne âgée ?............................... 103 3.2. les troubles neurocognitifs....................................................................................................................... 103 A) Prise en charge................................................................................................................................... 104 B) Action des neuroleptiques.................................................................................................................. 105 C) Durée de prescription des neuroleptiques.......................................................................................... 105 4. Formes dépôts des antipsychotiques............................................................................................................... 106 CHAPITRE 9 : ORIENTATION D'UN SCHEMA ANTIDEPRESSEUR 1. Orientation d’un schéma antidépresseur......................................................................................................... 112 2. Electroconvulsivothérapie............................................................................................................................... 112 3. Eskétamine...................................................................................................................................................... 113 VIGNETTES CLINIQUES ET QUESTIONS D'EXAMEN 5|Page Léna Massart & Nathan Cattelain CHAPITRE 1 : INTRODUCTION INFORMATIONS  Examen : QCM et questions ouvertes à réponse +/- courte  Les examens des années précédentes seront à disposition  Que doit-on connaître ?  pouvoir classer les divers types de psychotropes et décrire en quoi ces substances modifient l'activité mentale ;  comprendre les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (cibles) des psychotropes ;  décrire les diverses étapes de la mise sur le marché d'un nouveau psychotrope ;  comprendre l’action, les indications, les effets secondaires, les modes d’administration : des antidépresseurs, des antipsychotiques, des anxiolytiques, les médicaments utilisés dans les addictions, autres... démences, troubles hyperactivité… 1. LA COMPLEXITE DES TROUBLES PSYCHIATRIQUES ET DE LEURS TRAITEMENTS  Identification/classification des troubles/diagnostic  Origines/étiologies mal identifiées Une tumeur, des accidents vasculaires discrets, etc. apparaissant dans des régions critiques du réseau du contrôle des émotions par exemple, peuvent être à l’origine de troubles psychologiques. De même, la thyroïde peut générer de l’anxiété ou de la dépression, il faudra alors traiter la thyroïde et pas donner des antidépresseurs/anxiolytiques.  Manque de modèles mécanistiques  Peu ou pas de biomarqueurs Dans certaines maladies, comme le diabète, il y a des biomarqueurs facilement identifiables sur lesquels on va pouvoir agir (ex : déficit d’insuline → on en injecte). Dans les troubles psychiatriques, la cause est plus difficile à identifier. En cas de dépression, on agit sur la sérotonine, mais on ne sait pas si elle était la cause en amont et si on agit donc bien sur l’origine de la dépression. On va alors avoir des traitements symptomatiques, c’est-à-dire qu’ils agissent sur le symptôme et non la source (ex : donner un médicament aidant à dormir ne va pas guérir l’anxiété à l’origine des difficultés de sommeil). On ne peut pas faire une prise de sang pour voir si une personne souffre de dépression. De la même manière, il est difficile de mesurer l’efficacité d’un traitement.  Pas de traitements strictement rationnels Il faut voir le médicament comme une bouée. Quand on ne sait pas encore nager, on va commencer par apprendre les gestes en étant soutenu par la bouée. A terme, on espère pouvoir enlever la bouée et être capable de nager sans. Quand un patient est au fond du trou, on va tenter de le faire remonter à la surface pour pouvoir faire un travail avec lui, lui « apprendre à nager ». Si on ne fait que donner le médicament, une fois le traitement arrêté, le patient va rechuter. Le médicament permet le travail, mais ne le remplace pas. Attention que les bouées, on les met longtemps et on les enlève progressivement. Il en va de même avec un médicament. Certains médicaments sont pris de manière transitoire, d’autres sont pris sur de longues durées (ex : 6|Page Léna Massart & Nathan Cattelain au moins 6 mois pour les antidépresseurs, toute la vie pour les antipsychotiques). Il va falloir arrêter de manière progressive avec les antidépresseurs car les patients risquent de développer des symptômes en cas d’arrêt brutal. Il en va de même en cas de changement d’antidépresseur, où on commencera par un chevauchement. Chez la plupart des patients, l’idée est d’enlever les médicaments à un moment donné (hormis dans des cas de forte schizophrénie par ex.). (Les patients peuvent avoir une réticence à l’idée que leur personnalité et leurs émotions soient « prises en otage » par le médicament. En effet, on a une modification du système nerveux (qui peut être souhaitable).) Les patients sont souvent polymédiqués. Exemple : Paroxétine EG = paroxétine : antidépresseurs ISRS, aussi anxiolytique Cymbalta = duloxétine : Antidépresseur, aussi >< douleurs chroniques Xanax Retard = alprazolam. : Benzodiazépine, anxiolytique Dominal = prothipendyl. : Neuroleptique, plutôt calmant, sédatif Trazodone générique = trazodone : Antidépresseur très sédatif, hypnotique Il est nécessaire de comprendre la psychiatrie biologique. Il est nécessaire de comprendre la psychiatrie biologique car il y a par exemple des facteurs de prédisposition génétiques. Bien qu’ils ne suffiront pas à déclencher l’apparition d’un trouble, ils pourront entrer en interaction avec les évènements vécus par la personne et contribuer au développement du trouble (surtout si on les cumule). 2. QUELQUES GENERALITES 2.1. LES MEDICAMENTS Qu'entend-on par médicament ? D'après la loi, il s'agit de « toute substance (ou composition) présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines (ou animales), ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme (ou à l'animal), en vue d'établir un diagnostic ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ».  Un médicament doit avoir fait preuve d’efficacité. Ce qu’on peut trouver hors pharmacie comme des vicks qui « adoucissent » la gorge, ce n’est pas un médicament.  « ou modifier leurs fonctions organique » : la pilule contraceptive ne traite pas une maladie mais modifie les fonctions organiques. Tout médicament est composé de deux éléments :  un PRINCIPE ACTIF, responsable des propriétés pharmacologiques ;  un EXCIPIENT, intervenant dans la présentation du médicament sous forme de comprimé, de gélule, de sirop, etc. : ce qui enrobe le principe actif pour que le médicament soit ingérable. 7|Page Léna Massart & Nathan Cattelain Pharmacon : φarmakon – Poison – Remède - Media...  Pharmacologie, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique  Mais aussi Pharmacovigilance - Pharmacoépidémiologie - Pharmacogénétique – Pharmacoéconomie – etc. PHARMACOGENETIQUE : elle pourrait nous permettre de déterminer sur quelles personnes un médicament sera efficace. Imaginons qu’un médicament soit très efficace pour 30% de la population et pas du tout pour les autres. Ne serait-il pas intéressant de savoir qui fait partie des 30% plutôt que d’abandonner le médicament en question ? PHARMACOVIGILANCE : est l’activité consistant à enregistrer et évaluer les effets secondaires indésirables résultant de l’utilisation des médicaments. Elle se réalise APRES la commercialisation et permet de revoir les usages → nous sommes tous des cobayes. Malheureusement, il s’agit de la seule manière de savoir s’il y a des effets ou non. A) LA NOMENCLATURE DES MEDICAMENTS 1. La formule chimique : l'acide acétylsalicylique est la formule de l'aspirine®. 2. Nom de code : RU-486 : mifépristone (analogue de la progestérone, « pilule abortive ») 3. La dénomination commune internationale (DCI) : le diazépam, la pénicilline, l’hydrocortisone → il s’agit du nom qu’on retrouve dans la littérature partout dans le monde, c’est donc celui-là qui est à connaître. 4. Le nom commercial : Valium®, Sedergine®, Voltaren®, Primperan® Le paracétamol (aussi acétaminophène) est la substance active dans le Dafalgan® et Doliprane®. Médicament générique : les 10 premières années de la commercialisation d’un médicament, la société qui a trouvé la formule bénéficie d’un brevet. Ensuite, d’autres sociétés pourront sortir le médicament en « générique » (son nom devra contenir le DCI). B) PHARMACOLOGIE GENERALE – PHARMACOLOGIE SPECIALE La PHARMACOLOGIE GENERALE s'intéresse aux principes généraux qui gouvernent les interactions entre les médicaments et les organismes vivants. La PHARMACOLOGIE SPECIALE étudie ces interactions de manière systématique dans le cas de chaque classe de médicaments. Trois orientations principales en pharmacologie :  La PHARMACODYNAMIE : l'action des médicaments sur l'organisme et mécanisme (ex : savoir qu’un médicament peut freiner l’activité du tube digestif) = ce que le médicament fait sur moi. Un grand défi en psychiatrie es de s’assurer que le patient continue à prendre son traitement. La compliance pose souvent problème parce que les patients arrêtent le traitement, ne le prennent pas à la bonne heure... Il va falloir expliquer les effets secondaires au patient ; s’il les découvre par lui-même, il va probablement arrêter. Par exemple, on peut prévenir qu’après 3 semaines de nausées ça ira mieux.  La PHARMACOCINETIQUE : l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'excrétion des médicaments = ce que je fais sur le médicament (ex : selon l’âge et l’hygiène de vie, le foie ne sera pas aussi efficace, ce qui va modifier l’effet du médicament sur la personne). 8|Page Léna Massart & Nathan Cattelain Notre corps est bien fait et rejette les substances externes, le foie élimine ce qui ne vient pas de nous → les médicaments sont éliminés → il faut en reprendre. En raison des difficultés de compliance, on va favoriser les médicaments dont la demi-vie est plus longue. En revanche, on va favoriser une demi-vie relativement courte dans le cas des somnifères. L’idée n’est évidemment pas que la personne soit épuisée même la journée du lendemain.  La PHARMACOTHERAPIE : l’utilisation des médicaments en thérapeutique « Pharmacodynamie : ce que le médicament fait sur l’organisme; Pharmacocinétique : ce que l’organisme fait du médicament » L’effet du médicament à différents niveaux : Le diazépam es utilisé pour traiter l’anxiété généralisée et les troubles du sommeil. Sur l’organisme entier, il calme, diminue l’activité. Sur les tissus, il renforce les transmissions inhibitrices. (Rappel :  GABA = acide Gamma amino butyrique : transmetteur inhibiteur (cations)  Glutamate : transmetteur excitateur (anions)) Le diazépam renforce la transmission inhibitrice (GABA) en augmentant la conductance de chlorure dans les neurones. Pour cela, il agit sur le récepteur auquel se fixe le GABA. 2.2. LEURS CIBLES, LA SELECTIVITE MOLECULAIRE Concept de base de la pharmacodynamie : les médicaments agissent sur des cibles présentes dans l’organisme. Pour qu’une substance administrée à raison de quelques mg chez un patient de 70 kg soit active, il est indispensable que des cibles moléculaires spécifiques soient impliquées. Un médicament doit trouver des cibles précises : le diazépam se fixe sur le récepteur du GABA. Exemple : médicament X  Poids moléculaire : 200  Posologie à 20 mg  Soit 0,02 / 200 = 0,0001 mole = 0,1 mmole  Volume corporel de liquide extracellulaire : 20 litres  Concentration dans l’organisme : 0,1 mmole / 20litres = 5 μM  Coca = 250 mM saccharose Eau du robinet = 2 mM de calcium C) LA NOTION DE CIBLE MOLECULAIRE MEDICAMENTEUSE La cible es habituellement une macromolécule dont la structure tridimensionnelle présente un domaine particulier, complémentaire de la structure du médicament (cfr. serrure et sa clé). 9|Page Léna Massart & Nathan Cattelain Deux aspects essentiels dans l’interaction médicament - cible :  Le récepteur « lie » le médicament plus ou moins sélectivement.  Cette liaison est l’évènement initial qui conduit à la réponse pharmacologique. Les principales cibles moléculaires des médicaments sont les récepteurs membranaires et intracellulaires, les canaux ioniques et les enzymes. Dans l’organisme, le médicament interagit préférentiellement avec une cible, et de cette interaction découlent ses effets pharmacologiques. C’est bien préférentiellement et pas exclusivement, même si ce serait l’idéal ! Deux causes des effets indésirables :  On agit sur d’autres cibles.  Une même cible peut servir à plusieurs choses différentes. C’est par exemple le cas de l’histamine qui est responsable des réactions allergiques, mais aussi du maintien de l’éveil. Les antihistaminiques calment les réactions allergiques mais ont un effet sédatif. D) LA NOTION DE SELECTIVITE SELECTIVITE : interaction préférentielle avec une cible particulière (on parlera de sélectivité d’interaction). Comme évoqué précédemment, c’est important pour comprendre l’existence d’effets secondaires (et éventuellement indésirables).  Sélectivité/spécificité sont aussi importantes que la puissance du médicament : il vaut mieux 500 mg d’une substance sélective que 3 mg d’une substance peu sélective !  La sélectivité absolue n’existe pas. On ne peut pas avoir un médicament qui agisse uniquement sur β2 et pas β1 et inversement. Exemple : le salbutamol interagit préférentiellement avec le récepteur β2 adrénergique (par rapport à β1). Il y a des tas de réactions qui dépendent de notre système nerveux autonome (SNA). En cas de « danger » (ex : examens) → adrénaline → meilleure vascularisation, dilatation des bronches, accélération du cœur... Le problème avec l’asthme, c’est la bronchoconstriction, on pourrait donc se dire que la solution serait de d’injecter de l’adrénaline. Le problème c’est que si on donne de l’adrénaline à une personne âgée, qui en plus 10 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain stress parce qu’elle ne peut plus respirer correctement, on va encore plus accélérer son cœur et elle risque de mourir. La bonne nouvelle, c’est que les récepteurs de l’adrénaline dans le cœur et les bronches sont différents (β1 et β2). → On peut chercher à développer une substance qui n’agisse que sur les récepteurs des bronches. Le Ventolin agit préférentiellement sur les β2 (peu d’effets sur le reste du corps).  On a ici un médicament capable de reconnaître notre cible et d’agir préférentiellement sur celle-ci. Grand nombre de médicaments neurologiques, comme les antidépresseurs, sont antihistaminiques → effet sédatif. Le problème c’est que dans ce cas, ils doivent forcément entrer dans le système nerveux et auront donc forcément un effet sédatif (vs un médicament qui agit sur des tissus qu’on pourrait empêcher d’entrer dans le système nerveux, par exemple s’il ne passe pas la barrière hémato-encéphalique). La sélectivité est essentielle mais parfois, l’interaction des effets sur plusieurs cibles est bénéfique, efficace (ex : Dafalgan codéiné). Certaines molécules sont capables à elles-seuls d’agir sur plusieurs cibles. E) CIBLE DES MEDICAMENTS : LES RECEPTEURS AUX MEDIATEURS La plupart des pathologies psychiatriques proviennent de déficits ou d’excès de transmission entre les neurones → on va donc aider ou freiner cette communication. Nous disposons de substances naturelles comme la dopamine, la sérotonine, etc. qui vont entraîner une modification de la réponse de la cellule-cible. Si on veut aider la dopamine et amplifier l’effet de la réponse, on pourrait donner une substance qui ressemble à la dopamine et espérer qu’elle aille se fixer à ses récepteurs et renforce son action. Un autre exemple est celui de la morphine. Elle ressemble à nos endorphines et peut renforcer leur action en se fixant à leurs récepteurs.  AGONISTE : substance qui vient se substituer à la substance naturelle pour renforcer la communication entre deux cellules. On peut aussi avoir l’inverse. Imaginons que le problème soit que notre substance naturelle agit trop et qu’on veut calmer le jeu (ex : histamine et réactions allergiques) → on va utiliser un ANTAGONISTE qui va occuper sa place sur le récepteur pour qu’elle ne puisse plus agir. 11 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain  L’agoniste boost tandis que l’antagoniste calme. Agonistes et antagonistes Les agonistes et les antagonistes sont des substances qui se fixent sur les récepteurs aux médiateurs et qui miment les effets du médiateur ou en entravent la fixation. Les antihistaminiques (ex : la cétirizine et la loratadine) sont des antagonistes des récepteurs de l’histamine et bloquent les effets de l’histamine libérée lors des réactions allergiques. La morphine est un agoniste des récepteurs des enképhalines et mime l’effet de ces peptides impliqués dans le contrôle inhibiteur de la transmission de la douleur. Les agonistes sont des substances qui activent les récepteurs. Souvent, leur structure mime la structure d’un médiateur endogène (la clef entre dans la serrure et libère le verrou). Les antagonistes sont des substances qui interfèrent avec l’activation des récepteurs par les agonistes. Leur structure est favorable à une interaction physique avec la cible, mais certains déterminants moléculaires nuisent à l’activation de cette cible (la « mauvaise » clef entre dans la serrure, mais ne peut pas tourner et ne libère pas le verrou. Elle bloque cependant l’accès de la bonne clef !). La maladie de Parkinson : perte des neurones produisant la dopamine La caractéristique de la maladie de Parkinson est la dégénérescence des neurones qui fabriquent la dopamine → symptômes moteurs et psychologiques.  Traitement possible : agonistes dopaminergiques (Bromocriptine, Pramipexole) qui permettent de suppléer une transmission nerveuse déficiente. Les psychoses (entre autres chez les patients schizophrènes) : excès de transmission dopaminergique Les symptômes positifs (délires, hallucinations...) sont liés à un excès de transmission dopaminergique.  Traitement possible : antagonistes dopaminergiques (Halopéridol, Clozapine, Risperidone) qui permettent de bloquer une transmission nerveuse excessive. Mais on ne peut pas demander à une molécule d’agir seulement où ça nous convient, elle va agir sur toutes ses cibles... En prenant des antagonistes dopaminergiques, les patients schizophrènes risquent d’avoir des symptômes de Parkinson (rigidité, etc.). Ils ne seront pas parkinsoniens pour autant parce que leurs neurones ne sont pas détruits. 12 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain A l’inverse, le patient parkinsonien qui prend des agonistes dopaminergiques risque de développer des réactions psychotiques exagérées. Un autre risque est qu’à force de bloquer un système, notre corps pourrait réagir et produire davantage/diminuer la production naturelle → l’organisme s’adapte. Les anxiolytiques et sédatifs : agissent sur le récepteur du GABA et hyperpolarisent la cellule  Perméabilité au Cl- (charges négatives → moins d’activité des PA) modulée par le neurotransmetteur GABA (gamma-aminobutyrique, rôle inhibiteur)  En se liant, le GABA favorise l’entrée de Cl- et hyperpolarise la cellule nerveuse.  Résultat : diminution de l’activité de cette cellule.  Certains médicaments comme le Valium/diazépam (ainsi que l’éthanol !) miment l’effet du GABA ou favorisent l’action du GABA. F) CIBLE MOLECULAIRE DU MEDICAMENT : LES ENZYMES Même dans le SNC (Système Nerveux Central), les enzymes sont une cible importante, ce sont des moteurs qui aident à faire des réactions dans nos cellules (fabriquer, détruire, etc.). Certaines substances sont des substrats analogues au substrat naturel et qui agissent en qualité d’inhibiteurs de l’enzyme au niveau de son site d’activité. Cette inhibition peut être réversible ou irréversible.  Un exemple d’inhibiteur irréversible est le cas de l’aspirine qui inhibe une cyclooxygénase impliquée dans la production endogène de médiateurs de l’inflammation.  Un exemple d’inhibiteur réversible est le cas de la rivastigmine, inhibiteur de l’acétylcholine estérase (responsable de la dégradation de l’acétylcholine). La rivastigmine prolonge l’action de l’acétylcholine endogène. L’acétylcholine est rapidement dégradée par des enzymes acétylcholines estérases, capables de la couper et de la rendre inactive. Les patients d’Alzheimer ont des problèmes de mémoire parce qu’ils ne produisent plus assez d’ACh → puisqu’ils en produisent encore un peu, on va la préserver en bloquant l’ACh estérase. C’est ce que fait la rivastigmine, en inhibant l’ACh estérase → prolongation de l’action de l’ACh endogène du patient. 13 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain Parkinson : la dopamine est dégradée par la monoamine oxydase → un autre traitement possible est d’inhiber cette enzyme = inhibiteurs de la monoamine oxydase (de type B), comme la sélégiline. En inhibant la dégradation de la dopamine, on renforce son activité dans l’organisme. Traitement possible : Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (« de type B »). Cette enzyme (MAOB) dégrade la dopamine. En inhibant la dégradation de la dopamine, on renforce son activité dans l’organisme Exemple : sélégiline G) CIBLE MOLECULAIRE DU MEDICAMENT : LES TRANSPORTEURS Il y a un système de récupération/recyclage (recapture, transport) de la sérotonine, elle est récupérée par le neurone qui l’a libérée qui va la remettre dans ses vésicules pour pouvoir la réutiliser. Dans la dépression, il y a un déficit de neurotransmission de la sérotonine → on voudrait la booster. De nombreux antidépresseurs agissent en inhibant le transport membranaire de la noradrénaline et de la sérotonine. Ils prolongent le séjour de ces neurotransmetteurs dans l’espace synaptique et augmentent ainsi la durée de l’efficacité de la transmission nerveuse.  Ils inhibent ainsi le NET, transporteur de la norépinéphrine (synonyme de Nadr) et le SERT, transporteur de la sérotonine. Certains antidépresseurs sont spécifiques des transporteurs de la sérotonine, ce sont les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), comme la fluoxétine et le citalopram. Ils bloquent la pompe pour accumuler la sérotonine. Comme le neurone ne peut pas recycler, il va en synthétiser de la nouvelle et il n’y aura donc pas de déficit. Certains bloquent le NET et le SERT et ne sont donc pas sélectifs, comme l’amitriptyline et l’imipramine. 14 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain 2.3. ELEMENTS DE PHARMACOCINETIQUE = ce que l’organisme fait sur le médicament (parcours, vitesse...). A – D – M – E : le médicament est d’abord Absorbé (souvent par la bouche : surtout pour des médicaments qu’on doit utiliser longtemps car les injections sont peu confortables). Il passe dans le sang pour être Distribué. Ensuite, il va être métabolisé et décomposé par le foi, il devient alors inactif. Enfin, il est excrété, généralement via les urines.  Absorption = mode de pénétration  Distribution = destination  Métabolisme = mode de décomposition  Excrétion = mode d’élimination A) CONCENTRATION PLASMATIQUE Principe : suivi de la concentration plasmatique dans le plasma en fonction du temps. Intérêts :  Information sur le « réservoir sanguin » du médicament susceptible d’interagir avec la cible  Information sur la durée d’efficacité et le risque de toxicité  Un concept essentiel : la DEMI-VIE PLASMATIQUE : t1/2 ( = temps nécessaire pour diminuer de 50% la concentration sanguine) Il faut une certaine concentration du médicament pour avoir un effet. Progressivement, la concentration augmente. Puis, au bout d’un moment, la concentration va diminuer sous l’effet du foi qui métabolise. B) NOTION DE FENETRE THERAPEUTIQUE ET COMPLEXITE DES ADMINISTRATIONS REPETEES Quand on reprend un médicament, il vient s’ajouter à la concentration restante de la dernière prise (on ne va pas attendre qu’elle soit à 0) → à chaque prise, on monte un peu. On considère qu’au bout de 7 prises, on atteint un certain équilibre et la quantité éliminée devient équivalente à la quantité prise. En-dessous d’une certaine concentration, il n’y pas d’effet. Mais si c’est trop, on va avoir des effets secondaires. Par exemple, on ne peut pas complètement bloquer la dopamine chez les schizophrènes sinon ils auront des symptômes forts de Parkinson.  FENETRE THERAPEUTIQUE : écart entre la concentration minimale efficace et la concentration maximale qu’il vaut mieux ne pas dépasser pour éviter les effets indésirables, la toxicité. 15 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain Si cette fenêtre est étroite, il est difficile de doser le médicament, d’autant plus qu’il y a une variabilité entre les patients. C’est par exemple le cas du lithium qui peut être donné aux patients bipolaires. Dans certains hôpitaux, on va même faire des tests sanguins sur chaque patient. On préfère donc les fenêtres thérapeutiques larges. C’est le cas du diazépam (Valium) : il va clairement y avoir un effet sédatif mais il faut vraiment y aller pour être en danger (500mg). C) METABOLISME DES MEDICAMENTS Le métabolisme désigne l’ensemble des réactions biochimiques dans l’organisme (biotransformation). Métabolisme d’un médicament : réactions de transformation d’un médicament dans l’organisme.  Généralement, transformation d’une substance lipophile en une substance polaire (hydrophile) excrétée : lipophile → hydrophile Notre système nerveux est rempli de graisses. Pour qu’une molécule puisse atteindre sa cible au sein du SN, elle doit être lipophile (soluble dans l’huile). Il faudra ensuite que le foi la transforme en hydrophile pour qu’elle puisse partir dans les urines. Il y a certains médicaments qu’on retrouve quasiment tels quels dans les urines (pénicilline, médicaments pour les cystites...) car ils sont déjà hydrophiles. Ce n’est pas le cas des médicaments utilisés en psychiatrie. Les personnes obèses ayant beaucoup de graisses vont avoir une concentration disponible plus faible car le médicament lipophile va se planquer dans les graisses. La concentration sera plus importante chez une personne maigre.  Par des enzymes spécifiques d’une réaction La plupart des médicaments trouvent leur enzyme optimale pour les dégrader. Les CYTOCHROMES P450 (CYP450), fortement présents dans le foi, font passer les molécules de lipophile à hydrophile. Ce sont les principales enzymes de la phase 1. Il peut y avoir une régulation via des inhibiteurs ou des inducteurs. Le pamplemousse par exemple est un inhibiteur du métabolisme (inhibe les CYP450) des médicaments → le médicament va agir plus longtemps. En revanche, le millepertuis (souvent en tisane) contient des substances antidépressives mais est un inducteur des CYP450, ce qui fait que les médicaments agissent moins longtemps. Autre exemple : la pilule contraceptive et les antiépileptiques sont incompatibles car les antiépileptiques sont des inducteurs des CYP450 → la pilule est trop rapidement dégradée. On observe des variations inter-individuelles. La posologie (indication du dosage et de la fréquence de prise d’un médicament) devra être adaptée d’un patient à l’autre, ce qui est embêtant quand la fenêtre thérapeutique est étroite. Les capacités du métabolisme du foi ont tendance à diminuer avec l’âge et les maladies (vieillissement hépatique) → le médicament fera effet plus longtemps, on donnera donc des doses plus faibles aux personnes âgées. L’alcool est un cas particulier parce que dans un premier temps il boost l’activité du foi (plus on boit, mieux on tient). Il arrive qu’on ait vraiment du mal à endormir les patients alcooliques parce qu’ils dégradent super vite 16 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain (contrairement aux cirrhotiques). Pendant des années, ils métabolisent mieux, mais une fois qu’ils son cirrhotiques, le foi ne fonctionne plus et le métabolisme ne se fait plus bien.  Généralement détoxification (mais parfois métabolite actif ou toxique)  Notion de prodrogue (exemple décanoate d’halopéridol) Certains médicaments sont des prodrogues, c’est-à-dire qu’ils sont inactifs dans le comprimé ou l’injectable et deviennent actifs dans l’organisme, une fois modifiés par des enzymes. C’est le cas du décanoate d’halopéridol, un médicament utilisé dans les psychoses (antagoniste de la dopamine). Il est difficile d’assurer le suivi de ces personnes car elles sont très peu compliantes (parce qu’elles se sentent menacées à cause de leur délire de persécution, parce que les effets secondaires sont désagréables...). Les chimistes ont alors fabriqué le décanoate d’halopéridol (plutôt que l’halopéridol simple). Il est injecté dans le muscle du patient sous forme négative et sera petit-à-petit dégradé par les enzymes qui vont le couper et libérer l’halopéridol actif. Le patient a dans son muscle un réservoir qui va progressivement libérer une petite quantité d’halopéridol. D) BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE ET MEDICAMENTS PSYCHOTROPES Le parenchyme cérébral est séparé de la circulation sanguine par une barrière cellulaire protectrice qui « filtre » les solutés sanguins. Seuls les médicaments qui traversent des membranes cellulaires (médicaments lipophiles) atteignent les synapses. Capillaires généraux : les cellules endothéliales ne se touchent pas, certaines substances peuvent alors se déplacer entre les cellules pour rejoindre les tissus. Système nerveux : il n’y a pas d’espaces entre les cellules endothéliales et des astrocytes entourent les capillaires. C’est pourquoi les molécules doivent être lipophiles → pour pouvoir passer au travers des cellules. 2.4. CONCEPTS GENERAUX DE PHARMACOTHERAPIE A) TOLERANCE PHARMACODYNAMIQUE Dynamique = effet. Les cellules ciblées « s’habituent » au médicament.  DOWNREGULATION des récepteurs (perte de récepteurs). Exemples : perte des réponses progressive lors de l’administration de benzodiazépine. Cette downregulation est souvent réversible. Si on arrête, l’organisme va redevenir sensible, naïf. C’est bien le danger pour les toxicomanes. Ils augmentent les doses parce qu’ils deviennent tolérants → ils tentent une désintoxication → les récepteurs reviennent → ils reprennent de la drogue et prennent la dose qu’ils ont pris la dernière fois → overdose. C’est pourquoi on observe souvent des overdoses après les désintoxications. 17 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain B) TOLERANCE PHARMACOCINETIQUE Cinétique : A – D – M – E. L’organisme (le foie) « apprend » à éliminer le médicament. Elimination accélérée = perte de l’effet du médicament (bien connu pour les barbituriques). C) INTERACTION PHARMACODYNAMIQUE Dynamique = effet. Interaction entre deux médicaments qui font la même chose ou qui s’opposent. Exemples : un somnifère (benzodiazépine) + un antihistaminique + la morphine + antidépresseur sédatif → l’effet sédatif sera beaucoup trop important. D) INTERACTION PHARMACOCINETIQUE Cinétique : A – D – M – E. Interaction entre deux médicaments qui peuvent influencer la durée d’action ou la dégradation de l’autre. Exemples : les antidépresseurs ISRS inhibent les CYP450... et donc ralentissent l’élimination des benzodiazépines (anxiolytiques/somnifères) = renforcement de leur action. Si on prend un mélange de citalopram et de diazépam, l’effet du diazépam va être augmenté parce qu’il sera moins vite dégradé. Chez un patient qui prend du citalopram, on va pouvoir diminuer la dose de diazépam. → Un médicament a changé la pharmacocinétique d’un autre. E) BIOEQUIVALENCE DES MEDICAMENTS GENERIQUES (FORMULATIONS GENERIQUES) Au bout de quelques année, le brevet tombe et d’autres compagnies peuvent commercialiser le médicament : il devient un générique. Les différentes compagnies vendront exactement le même médicament (même molécule, même méthode de prise…), pourtant les gens sont inquiets à l’idée de changer de marque. Il faut y faire attention parce qu’il risque de perdre confiance et d’arrêter son traitement (particulièrement en psychiatrie). Médicaments génériques :  Même principe actif, même dosage, même voie d’administration (même forme pharmaceutique)  Dispense des études pharmaco-toxicologiques : ce sera exactement la même chose puisque c’est la même molécule. Cependant, il y a quand même des différences dans la fabrication, la molécule pourrait par exemple être plus dure à cause d’une machine et donc plus difficile à digérer. Il est important d’étudier la biodisponibilité.  Nécessité d’étudier la bioéquivalence sur base d’études de biodisponibilité (comparaison)  Le A se dissout très vite, on risque d’atteindre le seuil de toxicité.  Le C va apparaître progressivement dans le sang, tellement qu’on atteindra jamais le seuil d’efficacité. Le bilan thérapeutique va être différent, or il faut que la biodisponibilité soit similaire : quantité de la molécule libérée dans le sang =. Généralement la fenêtre thérapeutique est large, ce qui fait que les variations ne poseront pas de problème. 18 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain La posologie (mg, mg/kg, mg/m2) permet de tenir compte des caractéristiques du patient. F) LA TOXICITE DES MEDICAMENTS : EFFETS SECONDAIRES OU INDESIRABLES Selon la définition de l’OMS : toute réaction nocive et non recherchée survenant de façon fortuite chez certains sujets soumis à un traitement par un ou plusieurs médicaments (éruptions, diarrhées, vertiges, fatigue…), ceci à des fins thérapeutiques, prophylactiques ou diagnostiques. Au cours d’une affection de longue durée, les effets indésirables doivent toujours être pris en compte afin de permettre aux patients la meilleure compliance possible.  Secondaires : j’ai eu un effet supplémentaire à celui attendu (ex : mon anxiolytique déclenche la somnolence, ce qui peut m’arranger en cas de difficultés à dormir).  Indésirables : j’ai eu un effet supplémentaire à celui attendu et il est inconfortable (ex : je somnole toute la journée). En psychiatrie, ce sont des traitements longs, il faut donc éviter la répétition des effets secondaires. On fera souvent une analyse bénéfice – risque : si on prend un médicament anti-cancéreux vs contre les maux de tête qui entraîne la perte de cheveux, on sera certainement plus enclin à le prendre dans le premier cas. Compliance : désigne l’attitude générale d’un patient au cours d’un essai ou d’un traitement, et notamment sa faculté à observer strictement les recommandations concernant les visites et la prise régulière des médicaments. Quand le patient a très mal, il ne va pas oublier de prendre son médicament et aura même hâte de prendre le suivant. Dans le domaine de la psychiatrie, imposer un antidépresseurs tous les jours n’est pas évident : il peut y avoir des effets indésirables (ex : nausées), une remise en question du diagnostic (« c’est quand même pas une dépression »), de la parano (ex : schizophrènes), etc. Il arrive qu’on se focalise plus sur la compliance que sur l’efficacité tant elle pose problème. En effet, un médicament moins efficace mais pris aura toujours plus d’effets qu’un médicament qui n’est tout simplement mas pris. On a remarqué chez les schizophrènes que la compliance chute fortement, les patients ne prennent plus leurs médicaments. Ça ne sert à rien d’avoir un super traitement si le patient ne le prend pas. (Tuyau : formulation « dépôt » des antipsychotiques, voir plus loin) Il existe différents types d’effets secondaires. TYPE A : (« AUGMENTÉS »)  Directement liés à l’action des médicaments sur la cible recherchée (exacerbation des effets de la substance) : l’insuline fait baisser le glucose et si le patient en prend trop, il va avoir une glycémie trop basse. On va devoir adapter selon la sensibilité de la personne.  Ils sont donc prévisibles  Et souvent réversibles, en adaptant les doses  Ils peuvent être immédiats ou tardifs Exemples : sédation diurne avec les anxiolytiques, saignement avec les anticoagulants, hypoglycémie à l’insuline, mise en place d’une dépendance aux opiacés… 19 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain TYPE B : « BIZARRES ») :  Indépendants de l’action des médicaments sur la cible recherchée : la moitié des greffes de foie sont le résultat d’intoxications au paracétamol (4g/j max), ce qui n’est pas en lien avec l’effet sur la douleur. On ne pouvait pas le deviner sur base des propriétés attendues.  Ils ne sont donc pas directement prévisibles (apport de la pharmacovigilance)  La réversibilité est variable (peuvent nécessiter l’arrêt immédiat du traitement) : quand le foie est foutu, il faut faire une greffe.  Ils peuvent être immédiats ou tardifs Exemples : hépatotoxicité du paracétamol, néphrotoxicité des aminoglycosides, tératogénèse avec la thalidomide. G) REGULATION DES CIBLES La régulation des récepteurs est un phénomène physiologique qui s’opère en permanence dans l’organisme. Un équilibre est ainsi établi. L’application prolongée d’un agoniste ou d’un antagoniste entraîne une modification de cet équilibre.  Notre organisme s’adapte à la prise de substances pour contrecarrer l’effet du médicament, il cherche son propre équilibre. Le médicament entraîne un déséquilibre dans le système ➔ le système nerveux s’adapte et contre l’effet (ex : le somnifère fonctionne quelques jours puis l’organisme augmente son éveil et contrecarre l’effet du somnifère) ➔ si on retire la substance, l’adaptation va l’emporter et la situation sera encore pire qu’avant la prise du médicament (ex : encore plus de difficultés à l’endormissement). Exemple : je prends de la drogue pour me sentir mieux ➔ mon organisme s’adapte et je sens moins les effets de la drogue ➔ j’arrête la drogue et je me sens encore plus mal qu’avant d’avoir commencé. MECANISMES : A force de trop stimuler une cible, elle a tendance à disparaître, c’est ce qu’on appelle la down- regulation. Après l’exposition prolongée à un agoniste, le système va se protéger en se régulant et en diminuant les récepteurs. A l’inverse, à force de bloquer des récepteurs, l’organisme va en fabriquer de plus en plus, ce qu’on appelle la up-regulation. Cela se produit après des expositions prolongées à un antagoniste. Cela peut mener à un inconfort ou une obligation de continuer de à consommer la substance. CONSEQUENCES : Tolérance = diminution progressive de la réponse à la substance après son usage répété suite à l’adaptation de la cible pharmacologique (de l’organisme). (= Accoutumance) Chez l’individu naïf, on va parler de satisfaction, l’effet de la substance est important. 20 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain Chez un tolérant, on voit que la réponse positive est faible et qu’il ne reste finalement plus que la descente, accentuée qui plus est. L’individu doit augmenter les doses consommées ou les fréquences d’administration pour retrouver l’effet recherché. Exemples : sédatifs, vasoconstricteur nasal… Tolérance seule : l’effet du médicament diminue, donc on doit augmenter la dose. Ici, le niveau de base reste le même. Tolérance + dépendance : on change son niveau de base ➔ sans le médicament j’ai de plus en plus mal parce qu’il intègre mon équilibre et il devient indispensable de le prendre. Exemple : je dors 4h/nuit ➔ je prends des somnifères ➔ je veux arrêter et je ne dors plus que 2h/nuit ➔ j’en reprends et je dors 4h/nuit avec médicament). H) PLACEBO ET EFFET PLACEBO Le placebo est une substance inerte délivrée dans un contexte thérapeutique dans le but de faire croire à un effet (ex : donner un sucre pour dormir). L’effet placebo est l’écart positif constaté entre le résultat thérapeutique observé et l’effet thérapeutique prévisible en fonction des données strictes de la pharmacologie. Il y a une proportion liée à l’effet de la substance et une proportion liée à l’effet placebo. Le psychologique peut être tellement important qu’il devient somatique.  Ne pas confondre les deux ! L’effet nocebo est l’écart négatif constaté entre le résultat thérapeutique observé et l’effet thérapeutique prévisible en fonction des données strictes de la pharmacologie. Ici il y a une perte, le patient est convaincu que ça ne va pas fonctionner et l’efficacité est inférieure à ce qu’on pouvait espérer. L’effet placebo est bien documenté dans le traitement de la douleur, l’insomnie, l’anxiété, la dépression, etc. Il est mesurable sur certains paramètres objectifs tels que l’acidité gastrique, le diamètre pupillaire, la tension artérielle… Il y a quasiment toujours un effet placebo/nocebo, et on va essayer d’être dans le premier cas. Il est intéressant de savoir que cela dépend aussi de la personne : certaines ont tendance à avoir des effets placebo, tandis que d’autres ont tendance à avoir un effet nocebo. La substance allume des régions, mais le placebo aussi ! 21 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain I) DECOUVERTE ET DEVELOPPEMENT Donnée clinique : la notion de NNT (« number needed to treat ») : indique le nombre minimum de patients à traiter pour observer un effet sur un seul patient lié au traitement. La notion s’applique à l’étude de tout type de réponses : effets thérapeutiques ou des effets indésirables. Exemple :  Une pathologie est mortelle dans 60% des cas  Un médicament réduit la mortalité à 40%  Le médicament « sauve » 20%  Le NNT = 1/20% = 5 → il faut traiter 5 patients pour en sauver 1, 2 autres seront sauvés indépendamment du traitement. La connaissance de la valeur NNT des effets bénéfiques et de la valeur NNT pour les effets indésirables permet d’apprécier l’efficacité d’un traitement. Les valeurs NNT sont précieuses pour comparer deux médicaments entre eux. Exemple : évaluation clinique du soulagement de la douleur avec antidépresseur – comparaison substance A (100 patients) et placebo (100 patients) A:  Effet bénéfique : 45 cas  Effet indésirable mineur : 25 cas  Effet indésirable majeur : 5 cas Placebo :  Effet bénéfique : 20 cas  Effet indésirable mineur : 20 cas  Effet indésirable majeur : 3 cas NNT effet bénéfique : 45 – 20 (on soustrait le % lié à l’effet placebo) = 25, soit 25%. NNT = 100/25 = 4 → Il faut traiter 4 patients pour observer un effet antidouleur lié au traitement chez 1. NNT effet indésirable mineur : 25 – 20 = 5, soit 5%. NNT = 100/2 = 20. → En traitant 20 patients, on observera un effet indésirable mineur lié au traitement chez 1. 22 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain NNT effet indésirable majeur : 5 – 3 = 2, soit 2%. NNT = 100/2 = 50. → En traitant 50 patients, on observera un effet indésirable majeur lié au traitement chez 1. Un essai clinique est réalisé avec un nouveau médicament.  1000 patients-volontaires reçoivent le médicament  1000 patients-volontaires reçoivent le placebo  400 patients du groupe médicament répondent positivement  200 patients du groupe placebo répondent positivement  400 – 200 = 200 patients répondent positivement grâce au médicament... et ce sur 1000 !  1000/200 = 5 → Il faut que 5 personnes soient traitées avec le médicament pour que 1 d’entre elles répondent positivement grâce au traitement.  NNT = 5 Au plus le NNT est petit, au plus le médicament montre une bonne efficacité clinique ! NNH (number needed to harm) : on va mettre le NNT et le NNH sur la balance. Si le NNT est élevé mais que le NNH l’est encore bien plus, on a tout intérêt à donner le traitement/vaccin quand même. C’est le cas du vaccin contre la grippe par exemple. Son NNT est d’au moins 3000, ce qui signifie qu’il faut le donner à 3000 personnes pour qu’une seule ne tombe pas malade. Cependant, les risques liés au vaccin sont si faibles que ça vaut la peine de le faire. → Le NNH est tellement énorme comparé au NNT que le vaccin reste bénéfique. On met tellement les patients dans des conditions optimales que l’effet placebo a augmenté de 10% (confiance dans le traitement, etc.) → le groupe placebo va de mieux en mieux, il est donc difficile d’évaluer l’effet du médicament. L’EFFET PLACEBO est en rapport avec :  Le médicament prescrit (couleur, goût, prix...) : un calmant de couleur rouge risque de ne pas être « crédible » comparé à un calmant bleu, parce que ce n’est pas une couleur paisible. De même, au plus un comprimé est gros, au plus on pense que son effet est important. C’est exactement le même principe pour le prix.  Le médecin (personnalité, attention, complaisance...) : si le médecin annonce d’emblée qu’il n’est pas convaincu par le médicament (« bon bah on va essayer ça mais bon », c’est mal parti.  Le patient : certains présentent plus d’effets placebo, d’autres nocebo.  La maladie 23 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain L’effet placebo n’est jamais négligeable (30%) ! Il est présent y compris pour les médicaments contenant un principe actif, d’où le fait de faire la différence entre placebo et effet placebo. Cependant, il est difficile à évaluer. Imaginons que des parents participent à une étude portant sur des médicaments contre la diarrhée. Ils vont se mettre à faire plus attention à l’hygiène, l’alimentation, etc. → Cela ne fait partie de l’effet placebo mais risque d’être compté dedans par mégarde. L’effet placebo présente une « pharmaco »-cinétique : on demande aux gens s’ils encore mal 2, 3, 10 minutes, 1 heure... après avoir pris un anti-douleur. Les gens peuvent dire aller mieux alors qu’on sait très bien que le médicament n’est pas encore dans le sang. → La pharmacocinétique de l’effet placebo est rapide, survient plus vite, mais dure moins longtemps. → Pour mesurer la pharmacocinétique du médicament, il faudrait soustraire celle du placebo. PRINCIPALES ETAPES :  7 – 15 ans avant d’être sur le marché  Essais cliniques : on commence à tester la substance sur des patients (et plus sur des rongeurs et autres) Phase clinique de développement : essais cliniques (c’est-à-dire chez l’humain, sur des volontaires et de patients). Aspects éthiques :  Information complète et honnête (risques éventuels, contrainte)  Consentement (+ parental pour mineurs)  Indemnisation  Assurance obligatoire Divisé en 4 phases :  Phase I : volontaires sains, toxicité, pharmacocinétique sous monitoring permanent, aux soins intensifs  Phase II : patients, mise au point de protocoles de traitement → tester plusieurs doses et voir si on observe des effets (en comparant à un placebo)  Phase III (plus large et plus chère) : médicament final (exactement comme il sera vendu : boîte, etc.) patients, contrôlé, comparaison avec une substance de référence ou un placebo (il y a des cas, comme pour les médicaments anti-cancéreux, où on ne peut pas laisser les patients sans traitement → comparer à une molécule qui existe déjà).  Phase IV : après mise sur le marché, suivi. AMM = Autorisation de Mise sur le Marché → la société peut commercialiser son médicament. NB : plus l’effet placebo est important, moins le NTT est bon. 24 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain 25 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain CHAPITRE 2 : LES ANXIOLYTIQUES, SEDATIFS ET HYPNOTIQUES 1. ANXIETE PATHOLOGIQUE On utilise souvent les mêmes médicaments pour les troubles du sommeil et l’anxiété en raison de leur effet sédatif, raison pour laquelle ils sont rassemblés dans un même chapitre. Dans les années 50, environ 50% des femmes consommaient du Valium. Anxiété pathologique = exagération sans motif réel des réactions émotionnelles et somatiques de peur/appréhension qui se développent d’ordinaire face à une menace. Ces réactions affectent alors la vie (affective, professionnelle...) de l’individu et de son entourage. Si l’anxiété de la personne la boost et qu’elle le vient bien, on ne va pas la traiter. Manifestations de l’anxiété :  Plaintes verbales  Le patient indique qu’il est impatient, nerveux, énervé  Effets somatiques et autonomes : agitation, tachycardie, transpiration, troubles gastro-intestinaux  Effets sociaux : perturbations de l’activité quotidienne et des relations Causes secondaires de l’anxiété :  Secondaire à une affection respiratoire, endocrinienne, cardiovasculaire, métabolique, neurologique  Secondaire à des traitements pharmacologiques : sympathomimétiques, anticholinergiques, antihistaminiques, dopaminergiques  Secondaire à l’arrêt d’un traitement pharmacologique : benzodiazépine, barbiturique, narcotique, autre sédatif (alcool...) Si les symptômes sont trop importants, on va parfois commencer par les calmer ; même si on sait que l’anxiété n’est pas la cause ultime et qu’elle est elle-même induite par quelque chose. Evaluation des propriétés anxiolytiques : On retrouve plusieurs types d’anxiété pathologique :  Trouble anxieux généralisé : symptômes présents de manière continue pendant une période prolongée (voir critères DSM-IV)  Phobies anxieuses : Crainte exagérée  exemple : phobie sociale (crainte d’être gêné en public) 26 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain  exemple : anorexie mentale (crainte de prendre du poids)  exemple : hypocondrie (crainte d’avoir une maladie)  Troubles Paniques: Symptômes aigus de peur, crainte d’être pris de panique  Comportement obsessionnel et compulsif : idées répétitives (obsessions; exemple crainte d’être contaminé) et comportements répétitifs (compulsions)  Stress post-traumatique Ces personnes répondent mal aux traitements médicamenteux, on va favoriser les TCC. Critères diagnostiques de l’anxiété généralisée (DSM-IV) (extraits) A. Anxiété et soucis excessifs survenant la plupart du temps durant au moins six mois B. La personne éprouve des difficultés à contrôler cette préoccupation C. L’anxiété et les soucis sont associés à au moins trois des symptômes suivants :  *agitation ou sensation d’être survolté ou à bout  *fatigabilité  *difficultés de concentration ou trous de mémoire  *irritabilité  *tension musculaire  *perturbation du sommeil D. Se distingue des autres types de troubles anxieux (voir suite) E. L’anxiété et les soucis entraînent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel… F. La perturbation n’est pas due aux effets physiologiques directs d’une substance ou d’une affection médicale générale 2. TROUBLES DU SOMMEIL Les difficultés peuvent se situer à différents niveaux :  Troubles de l’endormissement (latence prolongée du premier sommeil)  Troubles du maintien de l’état de sommeil (interruptions fréquentes ou trop longues du sommeil par des états d’éveils)  Réveils précoces Classification des insomnies :  Primaires : trouble physiopathologique du sommeil (ex : la glande produisant la mélatonine a tendance à se calcifier chez les personnes âgées, ce qui entraîne des troubles du sommeil)  Secondaires :  à un trouble psychiatrique (anxiété, dépression...) : il est courant que les troubles du sommeil soient causés par une dépression par exemple, le traitement sera alors des antidépresseurs  à un traitement ou abus d’une substance  à un état médical, une douleur, un trouble respiratoire  à un non-respect du rythme circadien (voyage) 27 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain 3. RELATION ENTRE ANXIOLYTIQUES, SEDATIFS ET HYPNOTIQUES Evolution :  18ème S : Opium  1832 : Hydrate de chloral  1850 : Sels de brome (Bromures)  1903 : Véronal  1912 : Phénobarbital  1950 : Méprobamate (Pertranquil)  1951 : Chlorpromazine (Largactil)  1960 : Chlordiazépoxide (Librium)  1963 : Diazépam (Valium)  1965 : Oxazépam (Seresta)  1960-2000 : 40aine de benzodiazépines  2003 : Zolpidem (Stilnoct) Les barbituriques ne sont plus du tout commercialisés car ils présentaient un risque trop important. Les nouveaux médicaments ont une fenêtre thérapeutique énorme ce qui fait qu’ils sont très peu toxiques. 3.1. LA PLACE DES ANTIHISTAMINIQUES (ANTI -H1) DANS LA PRISE EN CHARGE DES TROUBLES DU SOMMEIL Dans le système nerveux, l’histamine a un rôle important à jouer sur l’éveil. De manière prévisible, les antihistaminiques vont provoquer l’endormissement, on va donc essayer d’avoir des anti-allergiques qui ne passent pas la barrière hémato-encéphalique. Sauf bien sûr, si on recherche cet effet sédatif. RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) de ATARAX (Hydroxyzine dichlorhydrate) :  Sa demi-vie est de 14h, rallongée chez les personnes âgées à 29h !  Atarax est indiqué pour ses propriétés sédatives, tranquillisantes et antihistaminiques dans :  Le traitement symptomatique de l’anxiété chez l’adulte  Le traitement symptomatique du prurit (démangeaison) d’origine allergique RCP de NUSTASIUM (chlorhydrate de diphénhydramine)  Sa demi-vie est de 32h !  Nustasium est indiqué comme aide temporaire ou occasionnelle à l’endormissement Ces antihistaminiques ont une indication officielle pour les troubles du sommeil, mais ils comportent 2 problèmes :  Leur demi-vie (14 → 29 et 32h) est bien trop longue, ça va poser problème le lendemain car la personne sera somnolente en pleine journée.  Ils ont tous des effets anticholinergiques ! Le but était d’aller bloquer les récepteurs de l’histamine pour calmer les réactions allergiques (ou diminuer l’éveil), mais la substance bloque aussi les récepteurs de l’acétylcholine (récepteurs muscariniques) → manque de sélectivité. Effets anticholinergiques (« bloquent tout ce qui coule ») : sécheresse buccale, troubles de l’accommodation, constipation, rétention urinaire, confusion mentale ou excitation chez les sujets âgés. → TUYAU : énormément de médicaments ont des effets anticholinergiques. Comme nous ne verrons, il y a beaucoup de psychotropes qui ont des effets anticholinergiques comme les anxiolytiques, antidépresseurs, antipsychotiques.... 28 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain Contre-indications : Si c’est pour une nuit, ce n’est pas bien grave, sauf chez les personnes âgées (ne savent pas parler tellement elles ont la bouche sèche, sont très constipées...), les patients qui ont un glaucome (troubles oculaires), les personnes atteintes d’Alzheimer (cette maladie étant associée à un manque de transmission d’acétylcholine, on ne va pas donner ça à une personne déjà atteinte ou cognitivement déficiente), etc. Pour toutes ces raisons, ces médicaments sont peu utilisés. 3.2. LES BENZODIAZEPINES Terminologie « zépam » = benzodiazépines A) FONCTIONNEMENT Les benzodiazépines sont des modulateurs allostériques du GABA (Acide Gamma Amino Butyrique). Quand nos fibres nerveuses sont excitées, c’est parce qu’on fait rentrer du sodium (dépolarisation : faire rentrer des charges positives). Le GABA a pour cible un canal ionique qui laisse passer du chlorure (charges négatives). Si on fait entrer du chlorure, on fait entrer des charges négatives qui vont s’opposer aux charges positives du sodium → le neurone devient hyperpolarisé, résistant à l’excitation. Les benzodiazépines peuvent se fixer dans le canal et aider le GABA pour avoir une réponse inhibitrice plus importante.  Les benzodiazépines modulent de manière allostérique (= quand on se fixe ailleurs ; propriété de certaines protéines enzymatiques ou non qui peuvent changer de structure spatiale lorsqu’elles sont liées à un effecteur qui peut être le ligand lui-même, un activateur, ou un inhibiteur) : seules, elles ne sont pas capables d’ouvrir le canal puisque la clé est le GABA → elles servent d’huile, facilitent l’ouverture par la clé. En agissant ailleurs, elle va aider le GABA mais ne va pas faire comme le GABA. L’huile n’ouvre pas mieux la porte que la clé. Elles ne vont pas plus loin que l’effet maximal du GABA.  Et c’est une bonne chose parce que sinon l’effet inhibiteur serait trop important, comme pour les barbituriques, et il y aurait un risque de dépression respiratoire. 29 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain B) DISTRIBUTION DES SOUS-UNITES DES RECEPTEURS GABA-A On a pu démontrer que la protéine complète était composée de différentes sous-unités. Selon les sous-unités qui les composent, les protéines ne sont pas les mêmes (diversité d’assemblages possibles). Quand on a des serrures différentes, on se dit qu’on peut avoir des clés qui auront chacune leur job. Les benzodiazépines agissent surtout sur la sous-unité α, mais celles-ci comprend des α1 et des α2, qui n’ont pas la même distribution anatomique et les mêmes rôles.  α1 se trouve surtout au niveau du colliculus : zones qui interviennent dans l’éveil et le sommeil.  α2 se trouve surtout dans l’hippocampe : l’activité inhibitrice du GABA va diminuer la mémoire. GABA-A-R BDZ specific pharmacology : The past decade has seen an emerging understanding of the specific GABA-A-R subtypes responsible for mediating the diverse spectrum of BDZ pharmacological effects. For example, the sedative actions are known to be mediated by α1-containing GABA-A- R, whereas the anxiolytic actions are mediated by α2-containing GABA-A-R.  α1 : sédation, addictions, un peu mémoire, effet anti-convulsif  α2 : anxiété, relaxation musculaire Effet hypnotique : l’effet hypnotique est obtenu en agissant plutôt sur les α1, dont l’expression est élevée dans le VLPO (noyau préoptique ventrolatéral). Celui-ci est responsable du sommeil, en balance avec le TMN (noyau tubéromammilaire), centre de l’éveil libérant de l’histamine dans le SNC. Effet anxiolytique : l’effet anxiolytique est obtenu en agissant plutôt sur les α2, dont l’expression est élevée dans l’amygdale (les benzodiazépines vont l’inhiber). Or, l’amygdale est en lien avec l’hippocampe, qui a un rôle important dans la mémorisation des stress et traumatismes et génèrent des réponses de peur lors du renouvellement des expériences négatives. Les monoamines activent l’amygdale, provoquant l’anxiété, les tremblements, la transpiration, les cauchemars…  L’anxiété c’est se rappeler des événements négatifs et les appréhender (mémorisation des stress et des traumatismes). Le GABA agit sur tout, or on aimerait pouvoir agir sur l’anxiété en évitant un effet somnifère (ex : un chauffeur de taxi anxieux ne doit pas s’endormir au volant à cause de son anxiolytique). L’idéal serait d’agir uniquement sur les α2 pour éviter l’effet sédatif, mais on ne peut malheureusement pas choisir d’agir exclusivement sur les α 1 ou 2. Néanmoins, il est possible d’agir plus sur l’une que l’autre. 30 | P a g e Léna Massart & Nathan Cattelain Dans une pharmacologie idéale : C) ACTIONS DES BENZODIAZÉPINES ET USAGES CLINIQUES Effet anxiolytique : usage dans l’anxiété aiguë (elles ne sont PAS adéquates pour un usage chronique en raison d’une forte dépendance et tolérance). Effet hypnotique et sédatif : usage dans les troubles du sommeil pour des traitements courts, mais aussi pour une sédation ponctuelle (ex : petite chirurgie). Effet anticonvulsivant : usage dans le traitement de l’épilepsie (diazépam injecté en cas d’état de mal épileptique, crise majeure). Effet myorelaxant (central) : usage dans le traitement des spasmes musculaires/contractures (ex : lumbago). Effet amnéisant (amnésie antérograde, hippocampe) : usage dans les chirurgies mineures (idéal s’il faudra le refaire et qu’on veut éviter que le patient ne veuille plus), surtout pas en période d’apprentissage important. Usage dans la prise en charge de l’alcoolisme : l’alcool a un effet sédatif ce qui fait que lors du sevrage, la personne est complètement excitée. Pour éviter le délirium tremens, on va donner des benzodiazépones (elles ont les mêmes effets mais sont moins toxiques). Au boit de 3 semaines – 1 mois, on devient tolérant/dépendant, il faut y faire très attention. D) MÉTABOLISME DES BENZODIAZÉPINES L’organisme, et plus précisément le foie, convertit les benzodiazépines en divers analogues qui sont plus hydrophiles. Le diazépam (Valium) change dans le foie pour devenir du nordazépam, de l’oxazépam… (Ceux qui sont indiqués en mauve sont ceux qui restent actifs une fois que le foie a fait son job.) On a une suite de différents composés qui vont agir chacun à leur tour, ce qui fait qu’on pourrait très bien avoir une activité totale de plus de 200 heures. Même si on connaît mieux les benzodiazépines aujourd’hui, on ne peut pas prévoir les effets selon le foie de chacun (personnes âgées, alcooliques, etc.) et on risque de donner une nouvelle dose alors que la précéden

Synthèse 2.0 - Psychopharmacologie (LPSP304) - 2023-2024 - UCL

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