Patofiziologija ščitnice PDF

PATOFIZIOLOGIJA ŠČITNICE Marko Živin 1 Uvod 2 Patofiziologija ščitničnih hormonov Ščitnica je endokrina žleza, ki s...

PATOFIZIOLOGIJA ŠČITNICE Marko Živin 1 Uvod 2 Patofiziologija ščitničnih hormonov Ščitnica je endokrina žleza, ki s sproščanjem ščitničnih hormonov, 2.1 Sinteza ščitničnih hormonov predvsem tiroksina (T4) v kri, prilagaja delovanje številnih orga- Ščitnica sintetizira in v kri sprošča presnovna hormona tiroksin nov in tkiv potrebam organizma. Kadar je glede na presnovne (3,5,3‘5‘-tetrajod-tironin, T4) in trijodtironin (3,5,3‘-trijod-tironin, potrebe koncentracija ščitničnih hormonov v organizmu ravno T3), ki imata v svoji molekulski strukturi vgrajene 4 oziroma 3 ato- pravšnja, pravimo, da je človek v evtiroidnem stanju (sinonima: me joda, po čemer so ju poimenovali. Pomanjkanje joda v hrani evtiroza, evtiroidizem). Ker je sproščanje ščitničnih hormonov ima zato za posledico zmanjšano sintezo ščitničnih hormonov. zelo učinkovito uravnavano preko hipotalamo-hipofizne osi, je Organizem kopenskih sesalcev je prilagojen na relativno poma- lahko pacient z bolezensko spremenjeno ščitnico kljub nekate- njkanje joda v hrani s sposobnostjo tirocitov, da zelo učinkovito rim vzrokom, ki sicer vodijo v povečano ali zmanjšano delovanje črpajo J- preko Na+/J- črpalke (ang. sodium iodide symporter, NIS) ščitnice (glej 4.1.1), v kompenziranem evtiroidnem stanju. v bazalni membrani v citoplazmi tirocitov, pri čemer lahko le-ta Kadar je sinteza ščitničnih hormonov v ščitnici prevelika, nastane ustvari zelo velik elektrokemični gradient. Delovanje te črpalke hipermetabolično stanje, ki mu pravimo hipertiroidizem (sino- poganja Na+/K+-ATPaza (gre za sekundarni aktivni transport). Pri nima: hipertiroza, tirotoksikoza). Povišana raven ščitničnih hor- tem je pomemben zelo velik pretok krvi skozi ščitnico, ki po eni monov ni vedno posledica povečanega sproščanja hormonov strani omogoča velik očistek joda iz krvi v ščitnico, po drugi pa iz ščitnice. Vzroka sta lahko tudi ektopična sinteza in sproščanje tudi zadostno dobavo kisika za intenzivno delovanje transport- ali prevelik vnos ščitničnih hormonov v telo z zdravili (glej 4.3.1). nega mehanizma. Privzem J- pospešuje tirotropin (TSH) iz adeno- Hudo nenadno zvišanje koncentracije ščitničnih hormonov v krvi hipofize. Ta hormon z vezavo na receptorje v plazmalemi tirocita lahko privede celo do smrtno nevarnega stanja, tirotoksične kri- spodbuja adenilat-ciklazo in s tem nastajanje cAMP, ta pa pospe- ze (glej 4.3). šuje prepisovanje genov tiroglobulina in ščitnične peroksidaze, ki Kadar je koncentracija ščitničnih hormonov v krvi znižana ali katalizira oksidacijo J- ter jodiranje tirozilnih ostankov na moleku- kadar pri normalni ali celo povišani koncentraciji ščitničnih hor- li tiroglobulina (organifikacija joda). Temu nato sledi oksidativna monov v krvi izostanejo njihovi učinki, nastane hipometabolično kondenzacija jodiranih tirozilnih ostankov tiroglobulina (mono- stanje, ki mu pravimo hipotiroidizem (sinonim: hipotiroza; žar- jodtirozina-MIT in dijodtirozina-DIT) v jodirane tironine (T3, T4) v gonsko se za to stanje uporablja tudi izraz miksedem). molekuli tiroglobulina. V koloidu ščitničnih foliklov na ta način Preveliki ali premajhni učinki ščitničnih hormonov se izrazijo z lahko obstaja zaloga ščitničnih hormonov, ki za več mesecev pre- motnjami presnove ogljikovih hidratov, lipidov in proteinov. prečuje nastanek hipotiroidizma. TSH pospešuje tudi reabsorpci- Ker ščitnični hormoni učinkujejo na večino celic v organizmu, se jo tiroglobulina iz ščitničnih foliklov, razgradnjo reabsorbiranega zaradi neposrednih učinkov ščitničnih hormonov pri omenje- tiroglobulina v lizosomih in sproščanje hormonov (predvsem T4) nih stanjih spremeni delovanje večine organov in tkiv. Nekateri v kri, pa tudi delovanje tirocitnih dejodaz, ki omogočajo ponovno bolezenski znaki hipo- oziroma hipertiroidizma pa nastanejo uporabo J-, ki se sprosti iz MIT in DIT. tudi posredno (sekundarne motnje), kot na primer prilagoditev Sintezo ščitničnih hormonov zavirajo nekateri monovalentni delovanja kardiovaskularnega in respiratornega sistema na dol- ioni (perkloratni, pertehnetatni, kloratni, nitratni, tiocianatni ion), gotrajno povečanje bazalne presnove. ki zavirajo privzem J- v ščitnico, snovi, ki tekmujejo z J- za veza- Kadar ščitnico kirurško odstranimo (npr. ker proizvaja preveč hor- vo na tirozilne ostanke tiroglobulina (propiltiouracil, metimazol) monov) ali njeno tkivo uničimo z radioterapijo (to je mogoče, ker ter nekatera zdravila, pri katerih antitiroidni mehanizem še ni ščitnica selektivno nakopiči radioaktivni jod), s tem povzročimo pojasnjen (na primer litij, ki se uporablja pri zdravljenju manične hipotirozo. Nezdravljen hipotiroidizem lahko privede do nevar- depresije). Omenjene snovi se zato uporablja kot antitiroidna nih zapletov (miksedemska koma, glej 4.2), ki se lahko končajo zdravila pri zdravljenju hipertiroidizma. s smrtjo bolnika. Vendar zdravljenje hipotiroze z dajanjem nado- Propiltiouracil in metimazol učinkujeta tudi imunosupresivno. mestnih ščitničnih hormonov zagotavlja relativno normalno Imunosupresivno delovanje je poleg zaviranja sinteze ščitničnih delovanje organizma in preživetje tudi v visoko starost. hormonov še dodatna korist pri zdravljenju Bazedowove bolezni, saj je pri tej bolezni povečano sproščanje ščitničnih hormonov Ker so ščitnični hormoni med fetalnim razvojem in/ali med odra- avtoimunsko pogojeno (glej 4.3.2). Pri tem je zanimivo, da tudi ščanjem zelo pomembni za normalno dozorevanje možganov močno zvišana koncentracija J- v krvi lahko za nekaj časa (pri- in za telesno rast, se pomanjkanje ščitničnih hormonov v tem bližno 10 dni) paradoksno zavre sintezo ščitničnih hormonov obdobju izrazi z mentalno zaostalostjo, gluhonemostjo in pritli- (učinek Wolff-Chaikoff), pri čemer pa se prekrvavitev ščitnice, kavostjo. za razliko od učinka ostalih antitiroidnih zdravil, zmanjša. Visoka koncentracija J- v tirocitih zavre ščitnično peroksidazo in s tem sintezo ščitničnih hormonov, zmanjšana prekrvavitev ščitnice pa je najbrž posledica zaviralnega učinka visoke koncentracije 345 060 2019 Farmacija.indd 345 20.9.2019 10:49:32  Pato fiziologija ščit n ice jodida na izražanje žilnih rastnih dejavnikov. Ta učinek izkoriščajo afiniteto, vendar zaradi visoke koncentracije precejšnjo vezavno pri pripravi bolnika na kirurško odstranitev hiperaktivne ščitnice. kapaciteto ima plazemski albumin. Nekatera zdravila ter fizio- Zdravljenje z visokimi odmerki joda pred odstranitvijo ščitnice loška in patofiziološka stanja, ki imajo za posledico spremembo zmanjša nevarnost operativnih zapletov (zmanjšata se velikost koncentracije plazemskih vezavnih beljakovin, lahko pov- krvavitve iz ščitnice ter verjetnost za nastanek tirotoksične krize zročijo prehodni hipertiroidizem oziroma hipotiroidizem. med operativnim posegom). Obratni učinek pa se imenuje uči- Kadar se koncentracija plazemskih vezavnih proteinov zviša, se nek jodbasedow. Gre za hipertirozo, ki nastane, če bolnik z golšo namreč poveča vezava T4 na te beljakovine in se zato zniža kon- zaradi pomanjkanja joda začne uživati hrano z normalno vsebno- centracija prostega T4 (in obratno). Ker v tarčne celice lahko stjo joda, ali kot neželen učinek zdravljenja neščitničnih bolezni prestopa le ščitnični hormon, ki ni vezan na plazemske belja- pri sicer evtiroidnih bolnikih, ki jemljejo učinkovine z visoko vse- kovine, lahko zgoraj omenjena bolezenska stanja spremlja bnostjo joda (antiaritmik amiodaron) ali jim injicirajo kontrastna povečanje ali zmanjšanje učinkov ščitničnih hormonov v tki- sredstva z jodom (v diagnostične namene). vih. Ker adenohipofiza zazna spremembo koncentracije prostih hormonov v plazmi, se prek pospešenega ali zavrtega delovanja Organifikacijo joda in oksidativno kondenzacijo MIT in DIT zavira- hipotalamo-hipofizne zanke koncentracija prostih hormonov čez jo tudi nekatere antitiroidne snovi v rastlinski hrani (na primer čas normalizira. Koncentracija celokupnih ščitničnih hormonov v nekatere stročnice, zelje), ki pri striktni vegetarijanski prehrani plazmi (vezanih + nevezanih na plazemske beljakovine) je zato povečujejo tveganje za nastanek golše (strume, glej 4.1). Zato pri boleznih s povišano koncentracijo vezavnih plazemskih belja- pravimo, da so te snovi strumogene. Manj pogoste so motnje kovin zvišana, pri boleznih z znižano koncentracijo vezavnih pla- sinteze ščitničnih hormonov, ki so dedno pogojene (dedne zemskih beljakovin pa znižana. spremembe jodidne črpalke, tiroglobulina, ščitnične peroksidaze ali dejodaze). 2.4 Presnova T4 v T3 Ščitnica sintetizira in sprošča v kri predvsem T4, vendar pa so učin- 2.2 Uravnavanje sproščanja ščitničnih hormonov ki ščitničnih hormonov predvsem posledica delovanja T3, ki nas- Sproščanje ščitničnih hormonov je pod nadzorom hipotala- taja po vstopu (aktivni transport) T4 v citoplazmo tarčnih celic. T3 mo-hipofizne osi. Sproščanje glikoproteina tirotropina (TSH) nastane z dejodacijo zunanjega tironinskega obroča T4 na mestu iz adenohipofize uravnava hipotalamični tripeptid tiroliberin 5‘. Pri tem pa, v približno enaki meri kot T3, z dejodacijo notranje- (TRH), ki se iz nevronov hipotalamusa sprošča v hipofizni por- ga obroča T4 na mestu 5 nastaja tudi reverzni T3 (3,5,3‘-trijod-l-ti- talni obtok. TRH s pospeševanjem glikozilacije TSH povečuje ronin, rT3), ki ni hormonsko aktiven. Omenjeno presnovo katali- tudi njegovo biološko aktivnost. Fiziološki dražljaji, ki vplivajo zirajo dejodaze (poznani so trije tkivno specifični izoencimi), ki na sproščanje TRH pri odraslem, so psihofizični stres (zavira) ter imajo v svoji molekuli namesto žvepla redek element selen, ki je močne emocije (spodbujajo ali zavirajo), pri majhnih otrocih pa nujen za njihovo encimsko aktivnost (selenoproteini). Pomanjka- tudi izpostavljenost mrazu (spodbuja) ali vročini (zavira). Na nje selena, nekatera zdravila, glukokortikoidi, sistemske bolezni sproščanje TRH lahko vplivamo z zdravili, ki vplivajo na dopa- (opekline, travmatske poškodbe, rak v napredovalem stanju, jetr- minske receptorje v hipotalamusu. Pri tem dopaminski agoni- na ciroza, ledvična odpoved, miokardni infarkt) povzročijo pre- sti (npr. nekatera antiparkinsonska zdravila) zavirajo, dopaminski hodni hipotiroidizem s tem, da zmanjšajo aktivnost dejodaz, antagonisti (npr. nevroleptiki) pa pospešujejo sproščanje TRH. kar ima za posledico zmanjšano nastajanje T3 in povečano nasta- Sproščanje TRH in TSH je sicer uravnavano predvsem preko janje rT3 v tkivih (pomanjkanje dejodaz ima namreč poleg manj- negativne povratne zanke, pri kateri zvišanje koncentracije ščit- še razgradnje T4 za posledico tudi manjšo razgradnjo rT3, zato se ničnih hormonov v krvi zavira, znižanje pa pospešuje delovanje začne rT3 kopičiti). Med rekonvalescenco se dejodazna aktivnost tirotropnega dela hipotalamo-hipofizne osi. Kadar se v področju normalizira. hipotalamusa ali hipofize razvijejo hormonsko aktivni tumorji, ki Podoben učinek se pojavi tudi fiziološko med stradanjem. Pla- proizvajajo TSH ali TRH, se razvijeta t. i. sekundarni (avtonomni zemska koncentracija T3 se v 24 urah po začetku stradanja zniža tumor v hipofizi) ali terciarni hipertiroidizem (avtonomni tumor za 10–20 %, po enem tednu pa za 50 %, koncentracija rT3 pa se v hipotalamusu). Na podoben način lahko hormonsko neaktivni zviša za približno enak odstotek. Pri dolgotrajnem stradanju se tumorji, ki z razraščanjem v hipofizi in/ali v hipotalamusu povzro- koncentracija rT3 zniža na normalno vrednost, koncentracija T3 pa čajo njuno uničenje, zmanjšajo sproščanje TSH oziroma TRH in na ostane na znižani ravni. To ima za posledico zmanjšanje bazalne ta način povzročajo sekundarni oziroma terciarni hipotiroidi- presnove in razgradnjo proteinov med stradanjem. Dolgoročno zem. Pogosto imajo bolniki s tako okvarjeno hipotalamo-hipofiz- prevelik vnos hrane ima obratne učinke (glej tudi poglavji Stra- no osjo še druge hormonske motnje. danje in Debelost). 2.3 Prenos ščitničnih hormonov do tkiv 2.5 Učinki T3 v celicah Ščitnična hormona sta v krvi slabo topna in se prenašata Receptorje za ščitnične hormone tako kot receptorje za steroidne vezana na nekatere plazemske beljakovine. To prispeva k hormone uvrščamo v skupino hormonsko aktiviranih transkri- vzdrževanju zaloge ščitničnih hormonov ter k enakomernej- pcijskih dejavnikov. Za razliko od receptorjev za steroidne hor- ši razporeditvi hormonov po celotnem organizmu (sicer bi bila mone, so v odsotnosti hormona ti receptorji vezani na DNA, kar v prednosti tkiva, ki so bolj prekrvljena). Visoko afiniteto do T4 prepreči prepisovanje s T3 uravnavanih genov. Vezava ščitničnih imata plazemski beljakovini vezavni globulin za tiroksin (ang. hormonov na receptor T3 navadno sproži prepisovanje urav- thyroxin binding globulin, TBG) ter prealbumin transtiretin. Nižjo navanih genov. Pri uravnavanju prepisovanja genov receptorji 346 060 2019 Farmacija.indd 346 20.9.2019 10:49:32  Pato f i z iologi j a šč i tni ce za ščitnične hormone pogosto interagirajo z receptorji za dru- lizem, saj ščitnični hormoni zavirajo sintezo in sproščanje TSH. ge ligande (npr. za steroidne receptorje, retinoično kislino) in z Kalorigeni učinki ščitničnih hormonov so predvsem posledica drugimi transkripcijskimi dejavniki. Poznana sta dva tipa jedrnih pospešene presnove prostih maščobnih kislin, pospešenega receptorjev za tiroidne hormone (hTR-α in hTR-β). S heterogeno celičnega dihanja v mitohondrijih ter povečanega delovanja lokalizacijo omenjenih dveh tipov receptorjev in z njihovo inte- Na+/K+-ATPaze v številnih tkivih. rakcijo z drugimi transkripcijskimi dejavniki lahko razložimo raz- lično odzivnost posameznih organov na ščitnične hormone, kot 3.2.2 Posredni učinki tudi selektivno prizadetost posameznih organov pri nekaterih Hipertiroidizem boleznih rezistence na ščitnične hormone. Pospešena presnova in kalorigeni učinki ščitničnih hormonov imajo za posledico sekundarne učinke, kot so pospešeno odda- 3 Patofiziološki učinki ščitničnih hormonov janje toplote, pospešen krvni obtok in pospešeno dihanje. Patofiziološke učinke zaradi spremembe ravni ščitničnih hormo- Preko povečane sinteze 2,3-bisfosfoglicerata je pri hipertiroidi- nov lahko razdelimo na razvojne, presnovne ter na posredne zmu olajšano oddajanje kisika s hemoglobina v tkivih. Če se učinke, ki nastanejo kot odgovor na spremembo bazalne presno- pri bolniku s hipertiroidizmom ne poveča vnos hrane, pospeše- ve (za podrobnejšo razlago fizioloških učinkov ščitničnih hormo- na poraba ogljikovih hidratov, lipoliza in proteoliza privedejo do nov glej učbenik fiziologije). izgube telesne mase in negativne bilance dušika. Zaradi pove- čane potrebe po vitaminih se pri pospešeni presnovi lahko raz- 3.1 Rast in razvoj vijejo hipovitaminoze. Ker ščitnični hormoni hkrati s spodbuja- Zaradi svojih učinkov na izražanje genov med embrionalnim njem oksidativnega metabolizma zavirajo prepisovanje gena za razvojem sta ščitnična hormona zelo pomembna za nor- superoksid-dismutazo, lahko nekatere škodljive sistemske učinke malno rast in razvoj možganov. Menijo, da med drugim vpli- hipertiroidizma morda pripišemo tudi okvaram, ki jih povzroča vata na razvoj celic glije ter na potek mielinizacije v možganih. povečano nastajanje reaktivnih kisikovih zvrsti. Pomanjkanje ščitničnih hormonov še posebej prizadene razvoj možganske skorje in bazalnih ganglijev. Prizadet je tudi raz- Učinki ščitničnih hormonov se prepletajo z adrenergičnimi učin- voj notranjega ušesa. Omenjene razvojne motnje se pri otrocih ki. Obe vrsti hormonov pospešujeta presnovo in stimulirata pokažejo kot mentalna zaostalost, motorična zavrtost, rigidnost živčni sistem in srce. Ščitnična hormona povečujeta učinke in gluhonemost. Pomanjkanje ščitničnih hormonov prizadene kateholaminov, ker pospešujeta prepisovanje gena za adrener- tudi rast in razvoj okostja, rast kosti in zakostenevanje epifiz sta gične receptorje β. upočasnjena. Razvojno bolezen, ki nastane zaradi pomanjkanja ščitničnih hormonov med embrionalnim razvojem in v zgodnjem Hipotiroidizem otroštvu, imenujemo kretenizem. Znan je pojav endemskega Hudo pomanjkanje hormonov lahko povzroči hipoventila- kretenizma zaradi pomanjkanja joda v hrani (glej 4.1.1). cijo ker ščitnična hormona vzdržujeta delovanje dihalnega Kadar je med razvojem hormonov preveč, pa je učinek na rast centra. Ščitnična hormona pospešujeta pretvorbo karotena β v kosti hitrejši. Paradoksno pa ima tudi to lahko za posledico pri- vitamin A, zato se pri dolgotrajnem pomanjkanju ščitničnih hor- tlikavost, ker je elongacija kosti sicer pospešena, vendar pa pride monov lahko pojavi karotenemija β, ki ima za posledico rumen- do hitrejšega zakostenevanja epifiz, kar skrajša obdobje kostne kasto obarvanje kože (psevdoikterus). Ščitnična hormona v koži rasti. pospešujeta razgradnjo različnih beljakovinskih kompleksov s polisaharidi (hialuronsko kislino, hondroitinsulfatom). Kronično 3.2 Presnova pomanjkanje ščitničnih hormonov ima zato za posledico podko- Ščitnična hormona pospešujeta bazalno presnovo in s tem pora- žno kopičenje omenjenih mukopolisaharidnih kompleksov. bo O2 v celicah večine metabolično aktivnih tkiv in organov Ker ti kompleksi nase vežejo precejšnjo količino vode, nastane (kalorigeni učinki). Pospešen metabolizem in kalorigeni učinki posebna oblika podkožnega edema (miksedem), ki ga za razliko ščitničnih hormonov imajo za posledico sekundarne učinke. od drugih oblik edemov (na primer edema pri popuščanju srca) s pritiskom ne moremo iztisniti iz pritisnjenega področja kože, ker 3.2.1 Bazalna presnova je bolj elastičen (ob pritisku ne nastane jamica). Izraz miksedem Ob maksimalnem sproščanju ščitničnih hormonov je bazalna se včasih uporablja celo kot sinonim za hipotiroidizem. Ščitnična presnova lahko povečana tudi za 100 %, pri popolnem pomanj- hormona pospešujeta sintezo receptorjev LDL v jetrih in s tem kanju pa se prepolovi. Učinek ščitničnih hormonov na bazalno izločanje holesterola iz telesa. Nekateri bolezenski zapleti pri kro- presnovo nastopi relativno počasi. Po injiciranju odmerka T4 se ničnem pomanjkanju ščitničnih hormonov so zato povezani z merljivi učinki pojavijo šele po nekaj urni latenci in dosežejo vrh zapleti, ki jih povzroča kronična hiperholesterolemija. šele čez približno en teden. 3.3 Organski sistemi Ščitnična hormona pospešujeta sintezo in razgradnjo proteinov, Ščitnična hormona imata številne kompleksne, neposredne in lipolizo, glikogenezo, glukoneogenezo in absorpcijo glukoze v posredne učinke na delovanje večine organov in organskih siste- prebavilih. Največji vpliv imajo ščitnični hormoni na presnovno mov (za obširnejši opis glej učbenik fiziologije). Na tem mestu jih aktivna tkiva in organe, kot so skeletne mišice, jetra in ledvice. bomo navedli le nekaj, za pomoč pri razumevanju nekaterih sim- Izjema so možgani pri odraslem človeku, testisi, uterus, bezgavke ptomov, ki so posledica spremenjene ravni ščitničnih hormonov in vranica. V adenohipofizi pa je učinek celo zmanjšan metabo- v organizmu. 347 060 2019 Farmacija.indd 347 20.9.2019 10:49:32  Pato fiziologija ščit n ice 3.3.1 Srčno-žilni sistem 4 Patofiziologija ščitnice in tiroidnih stanj Hipertiroidizem zaradi močno povečane presnove spremlja dvig Bolezni ščitnice lahko klinično opredelimo s pojavom golše, telesne temperature. Zaradi selektivne dilatacije arteriol v koži, hipertiroidizma, hipotiroidizma, ščitničnih nodulov (vozli- ki je posledica aktivacije termolize, se zmanjša periferni upor. čev), kot posledice rasti benignih ali malignih neoplazem v ščit- Povečata se retenca Na+ in vode v ledvicah, kar poveča volumen nici ali pa z nenormalnimi rezultati ščitničnih testov (tudi pri krvi, venski priliv, minutni volumen srca, pulzni tlak in srčno evtiroidnem bolniku). frekvenco. Ščitnična hormona imata pozitiven kronotropni in Etiopatogeneza najpogostejših bolezni ščitnice (Hašimotov inotropni učinek na srce. T3 v srčni mišici pospešuje prepisova- tiroiditis, Bazedowova bolezen) je povezana z avtoimunskimi nje genov težke verige α-miozina (le-ta ima višjo ATPazno aktiv- procesi, ki jih sprožijo eksogeni dejavniki (virusne in bakterijske nost in je bolj učinkovita kot težka veriga β-miozina), G protei- infekcije, prevelik vnos joda v organizem) in dedni dejavniki (npr. nov, Na+/K+-ATPaze in nekaterih kalijevih kanalčkov, inhibira pa z okvaro supresorskih limfocitov T). Pri teh bolnikih najpogoste- na primer prepisovanje težke verige miozina in nekaterih drugih je najdemo avtoimunska protitelesa proti tiroglobulinu, tiroidni kardiomiocitnih proteinov. Z omenjenimi učinki na prepisovanje peroksidazi ter receptorju za TSH. Avtoimunske bolezni ščitnice genov lahko razložimo prej omenjene pozitivne inotropne in kro- lahko nastopajo tudi v okviru drugih avtoimunskih endokrinih ali notropne učinke T3 na srce. neendokrinih bolezni (npr. pri sladkorni bolezni, revmatoidnem artritisu, miasteniji gravis, sistemskem lupusu, primarni biliarni Nekateri učinki ščitničnih hormonov na srce se prepletajo z učin- cirozi itd.). ki kateholaminov adrenalina in noradrenalina. Ščitnični hormoni pospešijo sintezo adrenergičnih receptorjev β v srčni mišici, kar 4.1 Golša povzroči povečano občutljivost srca na učinke kateholami- Golša (struma) je difuzno (enakomerno) ali nodozno (neenako- nov. Zato so pri zdravljenju zastrupitve s ščitničnimi hormoni merno) povečanje ščitnice. Golša je lahko evtirotična, hipotiro- (tiroidna nevihta, glej 4.3), pa tudi sicer pri zdravljenju hiperti- tična ali hipertirotična. roidizma, uporabljajo snovi, ki zavirajo delovanje adrenergičnih Difuzno povečanje je najpogosteje posledica hiperplazije in receptorjev β. Pomanjkanje ščitničnih hormonov ima ravno hipertrofije ščitnice, ki nastane zaradi pretiranega spodbuja- nasprotne učinke na izražanje omenjenih genov, s čimer upočas- nja receptorjev za TSH s TSH ali z avtoimunskimi protitelesi, ni in oslabi delovanje srca. Po drugi strani pa lahko dolgotrajno ki privede do povišane koncentracije cAMP v folikulnih celicah. spodbujanje srca s ščitničnimi hormoni privede do srčne odpo- Če je stimulacija s TSH dolgotrajna, se difuzna hiperplazija prevesi vedi. V volumsko preobremenjenem srcu je namreč povečan v fokalno hiperplazijo, ki jo spremljajo nekroza, krvavitve, brazgo- katabolizem nekaterih proteinov, kar oslabi delovanje srčne tinjenje in nastanek vozličev (nodulov). Na začetku je sproščanje mišice (srčna odpoved z velikim minutnim volumnom). ščitničnih hormonov iz nodulov še uravnavano s TSH, kasneje pa lahko noduli proizvajajo ščitnične hormone neodvisno od spod- 3.3.2 Skeletne mišice bujanja s TSH (avtonomni noduli). Vzrok za to je lahko mutacija Pri dolgotrajni stimulaciji s ščitničnima hormonoma se razvije gena gsp, ki je pogostejša, kadar se tirociti intenzivno delijo. Ta tirotoksična miopatija. Mehanizem njenega nastanka še ni do mutacija privede do trajne aktivacije proteinov G in s tem do traj- konca raziskan. Ugotovili pa so, da jo spremljajo zapletene spre- nega povišanja koncentracije cAMP v potomkah folikulnih celic membe, ki nastanejo zaradi spremenjenega prepisovanja neka- z mutacijo gsp. terih genov (na primer težkih verig miozina) in prevladovanja katabolnih učinkov ščitničnih hormonov na beljakovine v miši- 4.1.1 Evtirotična/hipotirotična golša cah. Dolgotrajno pomanjkanje ščitničnih hormonov povzroča Včasih je bil pogost vzrok za nastanek evtirotične/hipotirotične tudi mišično oslabelost in funkcijske motnje (rigidnost mišic in golše pomanjkanje joda v prehrani (endemska golšavost – mišični krči). pogostnost golše v preiskovani populaciji je nad 10 %). Posebej so bile izpostavljene populacije ljudi, ki so živele stran od mor- 3.3.3 Živčevje ja (v morski hrani je namreč obilo joda). Pri otrocih je bil na teh Spodbujanje možganov s ščitničnima hormonoma povzroča področjih pogost pojav endemskega kretenizma. Endemsko zmanjšano osredotočenost, nemir in razdražljivost, čustveno golšavost in kretenizem uspešno preprečujemo z dodajanjem nestabilnost, manijo ali celo paranoidno psihozo, pomanjkanje kalijevega jodida v jedilno sol. Drugi etiološki dejavniki, ki spod- spodbujanja pa upočasnjeno mišljenje. Pri tem je zanimivo, da bujajo nastanek golše, so: antitiroidna zdravila (tirostatiki, psi- ostaneta v obeh primerih pri odraslem celokupna možganska hosedativ litijev karbonat), prevelik vnos joda (paradoksni stru- poraba kisika in glukoze v normalnih mejah. Pri hipertiroidizmu mogeni učinek joda: učinek Wolf-Chaikoff ), strumogene snovi se tudi v možganih lahko razvije povečana občutljivost na v hrani (striktno vegetarijansko prehranjevanje), dedne motnje kateholamine (na primer v retikularni formaciji), s čimer razlaga- pri sintezi ščitničnih hormonov (dedne spremembe jodidne jo nekatere učinke ščitničnih hormonov na vedenje. Senzitizacija črpalke, tiroglobulina, peroksidaze, tirocitne dejodaze), rezisten- na kateholamine prizadene tudi delovanje avtonomnega živče- ca hipofize na zaviralne učinke T3 (okvara receptorjev T3), pove- vja (simpatikusa). Ščitnični hormoni tudi povečujejo odzivnost čana potreba po ščitničnih hormonih (puberteta, nosečnost, refleksa na nateg. Mišični tremor, ki je značilen za hipertiroidizem, dojenje), podnebni vplivi (dolgotrajna izpostavljenost mrazu, razlagajo s hiperaktivnostjo sinaps v hrbtenjači. bivanje v visokogorju). 348 060 2019 Farmacija.indd 348 20.9.2019 10:49:32  Pato f i z iologi j a šč i tni ce Ker je sproščanje ščitničnih hormonov zelo natančno in učinkovi- zadrževanju vode v organizmu in drugih. Nezdravljen hipoti- to uravnavano preko hipotalamo-hipofizne osi, je lahko pacient roidizem lahko preide v miksedemsko komo. Prizadeti bolniki z bolezensko spremenjeno ščitnico kljub nekaterim vzrokom, ki imajo generaliziran miksedem, bradikardijo, hipotermijo, hipo- vodijo v povečano ali zmanjšano delovanje ščitnice (na primer ventilacijo, somnolentnost, ki se prevesi v komo. Miksedemsko pri pomanjkanju joda ali prisotnosti antitiroidnih snovi v hrani), komo lahko sprožijo akutne bolezni, kot sta srčni ali možgan- v kompenziranem evtiroidnem stanju. Kompenzirano stanje ski infarkt (možen zaplet ateroskleroze kot posledice kronične lahko nastane takrat, ko je masa relativno neprizadetih ščitničnih hiperholesterolemije, ki spremlja hipotirozo), akutne infekcijske foliklov še dovolj velika, da se v njih prek povečanega delovanja bolezni ali zdravljenje s sedativi. Potrebno je takojšnje zdravljenje TSH v zadostni meri pospešita sinteza in sproščanje ščitničnih s ščitničnimi hormoni, sicer bolnik zagotovo umre. hormonov (razpredelnica 1). Kadar pa se iz okvarjene ščitnice, kljub omenjenemu kompenzacijskemu mehanizmu ne sprošča 4.2.1 Etiološki dejavniki dovolj hormonov, pa nastane hipotiroidno stanje. Najpogostejša bolezen, ki povzroča hipotiroidizem, je Hašimo- tov tiroiditis (glej 4.2.2). Hipotiroidizem lahko povzročimo tudi s 4.1.2 Hipertirotična golša kirurško odstranitvijo ščitnice, oziroma z uničenjem ščitnice z Najpogostejši vzroki so: avtoimunska protitelesa, ki spodbujajo radionuklidi pri zdravljenju hipertiroidizma. Hipotiroidizem lah- receptorje TSH, povečanje ščitnice zaradi razraščanja avtonom- ko povzročijo benigni ali maligni tumorji, motnje uravnavanja nih ščitničnih nodulov, spodbujanje receptorjev TSH s horion- delovanja ščitnice preko hipotalamo-hipofizne osi (supratiroi- skim gonadotropinom (ki se sprošča iz tumorjev zarodnih celic), dni vzroki – sekundarni in terciarni hipotiroidizem), zmanjšana adenom hipofize, ki izloča TSH, tiroiditis (limfocitna infiltraci- sinteza ščitničnih hormonov pri premajhnem kot tudi pri pre- ja, edem ščitnice), ki povzroči prehodno povečano sproščanje velikem vnosu joda, vnos antitiroidnih snovi s hrano, kontami- hormonov iz poškodovanih ščitničnih foliklov. nirano vodo ali po zaužitju prevelikega odmerka antitiroidnih zdravil ali litija (ekstratiroidni hipotiroidizem). Prirojeni vzroki 4.2 Hipotiroidizem hipotiroidizma pa so dedne napake pri sintezi hormonov, apla- Hipotiroidizem prepoznamo po tipičnih simptomih in zna- zija ali hipoplazija ščitnice (atirotični kretenizem), prehajanje kih, ki so posledica pomanjkanja učinkov ščitničnih hormo- materinih antitiroidnih protiteles preko placente (če ima mati nov: po upočasnjeni miselni dejavnosti, letargiji, depresiji, hladni, Hašimotovo bolezen), fetalna disgeneza adenohipofize. suhi, bledi koži, generaliziranem miksedemu (glej 3.2.2; prepoz- Pri vseh zgoraj omenjenih primerih bomo v krvi našli znižano kon- namo ga po periorbitalni oteklini, zabuhlosti obraza in oteklini centracijo ščitničnih hormonov. Raven TSH je zvišana pri primar- drugih delov telesa), izgubi las, lomljivih nohtih in laseh, hrapa- nem hipotiroidizmu, pri sekundarnem je znižana (glej razpredel- vem glasu, zaprtju, slabem prenašanju mraza, zmanjšanem libi- nico 1). Pri diferencialni diagnozi nam lahko pomaga tudi t. i. test du, močnejših menstrualnih krvavitvah, upočasnjenem gibanju, TRH. Pri bolnikih s primarnim hipotiroidizmom injekcija eksoge- mišični šibkosti, dilatiranem srcu, bradikardiji, pridobivanju teže, nega TRH povzroči takojšnje povišanje ravni endogenega TSH. Razpredelnica 1. Primeri ščitničnih testov, ki kažejo na spremembe pri nezdravljenih motnjah tiroidnega stanja. Podrobnejše razlage so v besedilu. plazemska plazemska plazemska plazemska velikost koncentracija koncentracija koncentracija koncentracija ščitnice prostega T4 vezanega T4 TBG TSH primarni hipertiroidizem ↑ ↑ N ↓ ↑ (mb. Bazedow, toksični adenom) sekundarni hipertiroidizem ↑ ↑ N ↑ ↑ (npr. adenom hipofize, ki sprošča TSH) primarni hipotiroidizem ↓ ↓ N ↑ ↑ (mb. Hašimoto, antitiroidne snovi, pomanjkanja joda) sekundarni hipotiroidizem ↓ ↓ N ↓ ↓ (npr. tumor z okvaro hipotalamusa) zvišana koncentracija plazemskih beljakovin N ↑ ↑ N N (nosečnost, jemanje estrogenov) znižana koncentracija plazemskih beljakovin N ↓ ↓ N N (npr. ciroza jeter) evtiroidna golša N N N ↑ ↑ 349 060 2019 Farmacija.indd 349 20.9.2019 10:49:32  Pato fiziologija ščit n ice 4.2.2 Hašimotov tiroiditis je lahko vzrok za sekundarni hipertiroidizem izolirana rezisten- Hipotiroidizem pri Hašimotovem tiroiditisu je posledica avto- ca receptorja za ščitnični hormon v hipofizi, tako da zvišana imunskih protiteles proti različnim ščitničnim antigenom koncentracija ščitničnih hormonov ne more zavreti sproščanja (tiroglobulinu, tirocitni peroksidazi, receptorjem za TSH /če gre TSH iz hipofize. Pri takih bolnikih najdemo zvišano raven ščitnič- za nestimulirajoča protitelesa/, itd.), kar povzroči avtoimunsko nih hormonov v plazmi ob normalni ravni TSH. Hipertiroidizem vnetje in postopno uničenje ščitničnih foliklov. Predispozi- lahko povzročajo tudi tumorji zarodnih celic, ki sproščajo hori- cijo za razvoj te bolezni imajo nosilci histokompatibilnostnega onski gonadotropin. Velike količine le-tega namreč spodbujajo gena HLA-5DR, ki je povezan s celo vrsto avtoimunskih bolezni. receptorje za TSH na tirocitih. Bolezen lahko na začetku spremlja tudi prehodni hipertiroidizem Hipertiroidizem lahko nastane tudi brez povečanega sproščanja zaradi ščitničnih hormonov, ki se sproščajo iz zalog v okvarjenih ščitničnih hormonov iz ščitnice, oziroma je sproščanje hormo- ščitničnih foliklih, ali evtiroidizem, dokler je še dovolj neokvarje- nov iz ščitnice lahko celo zavrto preko hipotalamo-hipofizne osi nih foliklov. Kasneje, ko v ščitnici prevladujejo procesi brazgoti- (ekstratiroidni hipertiroidizem). Do tega lahko pride pri zdrav- njenja v uničenih predelih, se bolezen prevesi v manifestni hipo- ljenju hipotiroidizma s prevelikimi odmerki ščitničnih hormo- tiroidizem. Klinična slika pri tej bolezni je odsev pomanjkanja nov (medikamentozna tirotoksikoza), po nehotenem zaužitju učinkov ščitničnih hormonov. Poleg golše in že opisanih klinič- ščitničnih hormonov s hrano – hyperthyreosis factitia (opisan no izraženih znakov hiportiroidizma je pri teh bolnikih navadno je primer epidemije hipertiroidizma zaradi nevestnega ravnanja dobro vidna tudi zabuhlost obraza, ki jo povzroča sicer generali- mesarjev, ko je v hamburgerje zašla večja količina zmletega gove- zirani miksedem. Stanje je še posebej nevarno pri starejših bol- jega ščitničnega tkiva), zaradi ektopične sinteze in sproščanja nikih zaradi možnosti razvoja že opisane miksedematozne kome. ščitničnih hormonov (na primer iz teratoma, ki ga sestavlja ekto- pično ščitnično tkivo v področju ovarijev – struma ovarijev, ali 4.3 Hipertiroidizem iz metastaz ščitničnega karcinoma). Prehodna hipertireoza Hipertiroidizem prepoznamo po tipičnih simptomih in zna- lahko nastane tudi pri boleznih, ki jih spremlja destrukcija ščitni- kih, ki so posledica prevelikih učinkov ščitničnih hormonov, ce (npr. z avtoimunskimi protitelesi – Hašimotov tiroiditis, glej po hujšanju, kljub povečanemu teku in uživanju večjih količin 4.2.2), zaradi sproščanja koloida iz poškodovanih foliklov v kri. hrane, pospešenem srčnem utripu (tahikardija), nerednih ali močnejših utripih srca (palpitacije), ritmičnemu drhtenju rok Pri vseh zgoraj omenjenih primerih bomo v krvi našli povišano (tremor), topli in vlažni koži zaradi čezmernega znojenja, slabem raven ščitničnih hormonov. Koncentracija TSH bo znižana pri pri- prenašanju povišane temperature okolja, pogostejšem odva- marnem hipertiroidizmu, pri sekundarnem oziroma terciarnem janju blata (pospešena peristaltika), mišični šibkosti, nerednih pa bo povišana (glej razpredelnico 1). Pri diferencialni diagnozi menstruacijah pri ženskah, izbuljenosti oči (če gre za Bazedo- nam lahko pomaga tudi t. i. test TRH. Pri bolnikih s primarnim vowo bolezen, glej 4.3.2). Bolniki navajajo tudi občutke tesnobe hipertiroidizmom injekcija eksogenega TRH ne povzroči povi- in nespečnost, so nemirni, nervozni, ne morejo se koncentrirati. šanja ravni endogenega TSH. Nezdravljen hipertiroidizem lahko eksacerbira v tiroidno nevi- hto (tirotoksična kriza). Prizadeti bolniki so agitirani, psihotični, 4.3.2 Bazedowova bolezen tahikardni, nemirni, imajo slabost, bruhajo in imajo drisko. Tiro- Hipertiroidizem pri Bazedowovi bolezni je posledica avtoimun- idno nevihto navadno sproži kakšna pridružena akutna bolezen skih protiteles, ki stimulirajo receptorje za TSH na tirocitih. Poleg ali pa kirurški poseg. Še posebej pogosto je nastopala pri kirurški golše in že opisanih klinično izraženih znakov hipertiroidizma odstranitvi hiperaktivne ščitnice. Zato danes bolnike na operacijo je pri teh bolnikih navadno izražen tudi eksoftalmus (izbuljena najprej pripravljajo z antitiroidnimi zdravili, na koncu pa še z viso- očesna zrkla), kar je posledica retroorbitalnega vnetnega infil- kimi odmerki joda (glej 2.1). trata. Povzročajo ga citotoksična navzkrižna protitelesa proti receptorjem za TSH in proti nekaterim antigenom v retroor- 4.3.1 Etiološki dejavniki bitalnem vezivu in očesnih mišicah. Eksoftalmus je lahko neva- Najpogostejša bolezen, ki povzroča hipertiroidizem, je Bazedo- ren zaplet, saj lahko zaradi nategnitve optičnega živca pride do wova (ang. Gravesova) bolezen (glej 4.3.2). Hipertiroidizem lah- okvare vida. Zaradi nezmožnosti zapiranja vek se lahko izsušijo ko povzročimo z nekaterimi zdravili, ki vsebujejo veliko joda in vnamejo tudi očesna zrkla. Pri nekaterih bolnikih nastopa tudi (npr. antiaritmik amiodaron), posebno pri bolnikih z multino- avtoimunska dermopatija v obliki lokaliziranega pretibialnega dularno golšo ali pri golšavih bolnikih na področjih, kjer sicer miksedema. Po novejših spoznanjih je predispozicija za nasta- primanjkuje joda v prehrani. Pri bolnikih z multinodularno nek avtoimunskih protiteles pri Bazedowovi bolezni povezana z golšo se lahko razvijejo noduli, ki sproščajo ščitnične hormone, obstojem defektnih supresorskih celic T. pri čemer le-ti postanejo sčasoma neodvisni od TSH (avtonomni noduli, glej 4.1). Pri nekaterih bolnikih povzroča hipertiroidizem 5 Izpitne teme solitarni benigni avtonomni nodul (toksični adenom). Hormoni, Opredeli vzroke za hipertiroidizem in tirotoksikozo ter razloži ki jih v kri sprošča adenom, zavrejo sproščanje TSH iz adenohi- simptome in znake pri hipertiroidizmu zaradi imunogene strume pofize. Zaradi pomanjkanja spodbude s TSH je zato v preostalem (mb. Basedow)! delu ščitnice sinteza hormonov popolnoma zavrta. Hipertiroidi- Opredeli vzroke za hipotiroidizem ter razloži simptome in znake zem lahko povzroča tudi adenom hipofize (redkeje hipotala- hipotiroidizma pri otrocih in odraslih! musa), ki nekontrolirano sprošča povečano količino TSH oziroma Razloži mehanizem nastanka golše (strume) ter različne dejavni- TRH (sekundarni oziroma terciarni hipertiroidizem). Redkeje ke, ki spodbujajo njen nastanek! 350 060 2019 Farmacija.indd 350 20.9.2019 10:49:32  Pato f i z iologi j a šč i tni ce Razloži spremembe v ščitnici ter spremembe v koncentraciji ščit- ničnih hormonov, TSH (tirotropina) in TRH (tiroliberina), ki bi jih izmerili pri: –– dolgotrajnem pomanjkanju joda v hrani, –– imunogenem hipertiroidizmu, –– imunogenem hipotiroidizmu, –– toksičnem adenomu ščitnice, –– hipofiznem in hipotalamičnem hipotiroidizmu, –– iatrogeno povzročeni tirotoksikozi, –– jemanju antitiroidnih zdravil, –– znižani koncentraciji prenašalnih beljakovin v plazmi, –– neodzivnosti tkiv na ščitnične hormone, –– motnjah dejodaze tiroksina. 6 Viri Ganong WF. Review of Medical Physiology. The thyroid gland. Mc- Graw-Hill, New York, 2001: 307–21. Guyton AC in Hall JE. The Thyroid Metabolic Hormones. Textbook of medical physiology. Saunders, Philadelphia, 2006: 931–42. McPhee SJ, Bauer DC. Thyroid disease. In: McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF, Lange JD, eds. Pathophysiology of Disease, An Intro- duction to Clinical Medicine. McGraw-Hill, New York, 2006: 576–88. 351 060 2019 Farmacija.indd 351 20.9.2019 10:49:32