Introduzione al Corso di Immunologia Clinica PDF

Argomento: introduzione, ripasso sul sistema immunitario, immunità innata e adattativa, immunodeficienze, malattie autoimmuni...

Argomento: introduzione, ripasso sul sistema immunitario, immunità innata e adattativa, immunodeficienze, malattie autoimmuni Data: 10/10/2024 Sbobinatori: Della Pasqua Federica, Finetti Marika Revisore: Savoia Arianna Docente: Fabbri Elisa Introduzione al corso Informazioni sull’esame: le date degli appelli sono già disponibili; sono 6 appelli e sono distribuiti durante la sessione invernale, estiva e di settembre (2 per sessione). Per quanto riguarda la modalità d’esame: è un esame scritto (quiz a risposta multipla) assieme a reumatologia. Si tratta di 21 domande di reumatologia e 21 domande di immunologia clinica alla quale rispondere in 40 minuti. Se non si supera una delle due materie si può risostenere solo quella all’appello successivo. Per quanto riguarda ematologia (la restante parte del corso integrato) l’esame sarà orale (le date verranno comunicate dal professor Lanza). La docente non consiglia un testo in particolare e afferma che qualsiasi testo di medicina interna può andare bene in quanto qualsiasi testo ha solitamente una parte inerente all’immunologia clinica. La docente precisa poi che, per quanto riguarda la sua parte d’esame, esso verterà solo sugli argomenti trattati a lezione, non vi saranno domande su argomenti non trattati. L’immunologia clinica è una branca della medicina interna che comprende lo studio delle malattie che riguardano una disfunzione del sistema immunitario. Il corso si articola in 16 ore di lezione che ripercorreranno quindi le patologie riguardanti il sistema immunitario. Verranno di seguito ripresi alcuni concetti di base utili allo studio di tali patologie. Sistema immunitario Il sistema immunitario è un sistema fondamentale per quanto riguarda il mantenimento dell’omeostasi dell’organismo. Il compito principale del sistema immunitario è riconoscere dei segnali di pericolo, come possono essere i patogeni (virus, batteri). Una prima funzione importante riguarda infatti la difesa contro le infezioni. Inoltre, il sistema immunitario ha il ruolo importante di riconoscere segnali di pericolo interni quali quelli provenienti da cellule tumorali o danni tissutali. Tale sistema deve, quindi, riconoscere i segnali di pericolo e attuare una risposta contro essi. Le due principali funzioni sono quindi la difesa contro le infezioni e la difesa contro i tumori. La risposta immunitaria si articola tramite due tipi di risposta: innata e adattativa. La risposta innata è quella che si attiva immediatamente ma è aspecifica, quella adattativa, invece, necessita di più tempo per entrare in azione (ore o giorni) ma è caratterizzata da elevata specificità. Sono comunque entrambe fondamentali, in quanto la risposta immunitaria innata, pur essendo aspecifica, entra in azione subito e prepara la strada alla risposta adattativa.  Risposta immunitaria innata La risposta innata è la prima linea di difesa contro gli agenti esterni ed è composta da: Barriere anatomiche e fisiche Cellule (come mastociti, macrofagi, NK cells). Sistema del complemento. Le cellule del sistema immunitario derivano dalla cellula staminale totipotente ematopoietica; che si divide in progenitore comune mieloide e progenitore comune linfoide. Dal progenitore comune mieloide originano poi: granulociti (che si differenziano in neutrofili, basofili ed eosinofili), monociti circolanti (che si differenziano in macrofagi nei tessuti), mastociti e cellule dendritiche. Dal progenitore comune linfoide originano sia linfociti T e B (che sono i principali effettori della risposta immunitaria adattativa) che cellule linfoidi innate (da cui originano le cellule Natural Killer che partecipano alla risposta innata). Le cellule dell’immunità innata originano quindi sia dalla linea mieloide (mastociti, macrofagi) che dalla linea linfoide (NK cells). Le cellule dell’immunità innata hanno una particolare caratteristica: sono capaci di compiere fagocitosi, hanno cioè la capacità di endocitare all’interno del citoplasma gli agenti patogeni e di poterli degradare e distruggere. Queste cellule sono infatti chiamate fagociti. Macrofagi I macrofagi sono cellule che si trovano in tutti i tessuti, che originano dai monociti circolanti. I monociti circolanti, infatti, in seguito a segnali specifici penetrano in determinati tessuti bersaglio dove si differenziano in macrofagi. I macrofagi sono dei fagociti, hanno la capacità di inglobare patogeni e distruggerli; hanno poi una particolare capacità di secernere citochine, molecole che fungono da mediatori cellulari e consentono alle cellule di comunicare tra loro. Le citochine secrete dai macrofagi sono citochine pro-infiammatorie che generano infiammazione locale. I macrofagi secernono poi anche particolari citochine, dette chemochine, che vanno a richiamare altre cellule di natura infiammatoria che si accumulano nel tessuto danneggiato (processo della chemiotassi), in modo che si instauri un ciclo perpetuo di promozione dell’infiammazione. Recettori, DAMPs e PAMPs Le cellule del sistema immunitario riconoscono degli specifici pattern molecolari tramite recettori specifici detti pattern recognition receptors (PRRs). Il sistema immunitario riconosce quindi dei pattern specifici sui patogeni, detti PAMPs (pathogen associated molecular patterns). Esistono poi anche i DAMPs (damage associated molecular patterns), pattern che non vengono espressi dai microrganismi patogeni ma vengono rilasciati dalle cellule dell’ospite in seguito ad un danno cellulare. Citochine Le citochine sono molecole proteiche prodotte dalle cellule (non solo dai macrofagi) che fungono da segnali di comunicazione intercellulare. Fungono da mediatori con il compito di propagare e sostenere la risposta immunitaria. Le chemochine sono una sottoclasse di citochine atte a potenziare la risposta immunitaria attirando cellule in un determinato tessuto. Infiammazione La principale conseguenza dell’attivazione dell’immunità innata è una risposta di tipo infiammatorio. L’infiammazione è un meccanismo benigno di difesa, tipico dell’immunità innata, che si instaura in risposta all’azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici, con l’obiettivo di limitare il danno e promuovere la guarigione e la riparazione. Si distinguono infiammazione acuta (reazione transitoria, di breve durata) e cronica (quando l’infiammazione è sostenuta nel tempo). L’infiammazione è un tema molto discusso oggigiorno in correlazione all’invecchiamento; si parla sempre di più di “Inflamaging”: una condizione caratterizzata dall’aumento dei livelli circolanti di citochine infiammatorie che persiste nel tempo e che caratterizza il processo di invecchiamento. Questo fenomeno è rilevabile in tutti i soggetti anziani (anche sani) e risulta correlato con l’insorgenza di numerose patologie croniche età-relate come: malattie cardiovascolari, aterosclerosi, diabete, neoplasie, demenza, osteoporosi, sarcopenia. Si associa anche a una serie di outcome negativi come l’aumento della mortalità e l’insorgenza di disabilità. L’infiammazione quindi sostiene l’invecchiamento. Negli anni si sono fatti tanti tentativi per cercare di spegnere l’infiammazione, il che si è rivelato una grande sfida, essendo appunto l’infiammazione una risposta naturale dell’organismo come meccanismo protettivo. La sfida è quindi cercare di modulare l’infiammazione. Ciò che è solitamente legato a patologia è la presenza di infiammazione cronica (sostenuta nel tempo). Sistema del complemento Anch’esso fa parte della risposta immunitaria innata. È costituito da circa 30 proteine prodotte principalmente dal fegato che circolano nel sangue sotto forma di precursori inattivi e che in seguito a stimoli specifici vengono attivati attraverso un meccanismo di clivaggio a cascata e contribuiscono a generare la risposta immunitaria innata. (Non verranno chieste in sede d’esame le tappe di attivazione del sistema del complemento). Risposta immunitaria adattativa È una risposta più tardiva ma molto specifica; la specificità è legata alla capacità di riconoscere una componente specifica di uno specifico patogeno, detta antigene, in particolare, ciò che viene riconosciuto dalle cellule della risposta adattativa sono delle sequenze amminoacidiche specifiche dell’antigene dette epitopi. Le cellule effettrici della risposta adattativa sono i linfociti B e T; che circolano inizialmente in una condizione di linfociti naive e una volta incontrato l’antigene si trasformano in linfociti effettori. Un concetto importante della risposta adattativa è la capacità di conservare una memoria immunologica, ovvero, dopo un primo incontro con l’antigene, alcuni linfociti T e B si mantengono in uno stato quiescente conservando la specificità per quell’antigene, consentendo, quando si ripresenta l’antigene, di attuare una risposta più efficace e più veloce (meccanismo alla base del concetto della vaccinazione). Linfociti B Dopo il riconoscimento dell’antigene si trasformano in plasmacellule che producono anticorpi. Ciascun linfocita B e tutta la sua discendenza riconoscono uno specifico antigene; questo fenomeno si definisce “restrizione clonale”. Linfociti T Anche i linfociti T dopo il riconoscimento si trasformano in linfociti T effettori che poi si suddividono T citotossici, helper o regolatori. Alcuni linfociti T dopo l’esposizione all’antigene si trasformano in linfociti T della memoria, mantenendosi in uno stato di quiescenza e si riattivano qualora si debba rincontrare l’antigene, generando la risposta immunitaria secondaria. Riassumendo: La risposta immunitaria si divide in innata e adattativa, quella innata è quella che si attiva immediatamente nelle prime ore, è aspecifica e fondamentale in quanto senza essa non si avrebbe una risposta nelle prime ore; è costituita da barriere epiteliali e cellule. L’immunità adattativa si instaura dopo una certa latenza, le cellule effettrici sono linfociti B e linfociti T (che si trasformano in linfociti T effettori). Una quota di linfociti T e B permangono dopo l’infiammazione nell’organismo come cellule di memoria, in modo da consentire una risposta più rapida e intensa in un secondo rincontro dell’antigene. Una capacità importante delle cellule del sistema immunitario è quella di riconoscere ciò che costituisce l’organismo (SELF) e ciò che non ne fa parte (NON-SELF). Questo meccanismo è detto tolleranza verso il SELF. Tramite la tolleranza verso il SELF il sistema immunitario riconosce i tessuti dell’organismo come  propri; se questa tolleranza fallisce le cellule del sistema immunitario finiscono per attaccare i tessuti dell’ospite, con il conseguente instaurarsi di patologie autoimmunitarie. Malattie del sistema immunitario Le patologie a carico del sistema immunitario vedono l’instaurarsi di una risposta immunitaria difettosa e sono di due tipi/classi: 1. In una prima classe di patologie si vede una risposta assente o non efficace; questa riguarda il grande capitolo delle immunodeficienze; 2. in una seconda classe si instaura invece una risposta inappropriata, diretta o contro agenti che per la maggior parte delle persone sono innocui (esempio: allergie, come quella al polline) o verso i tessuti dell’ospite (target sbagliato); ciò determina l’autoimmunità e l’insorgenza di malattie autoimmuni. Immunodeficienze Le immunodeficienze sono un gruppo di patologie caratterizzate da una ridotta funzione del sistema immunitario: la loro principale manifestazione clinica, dal momento che tutto il sistema immunitario è deficitario, è l’aumentato rischio di infezioni e lo sviluppo di neoplasie. Si dividono in: Forme primarie: sono geneticamente determinate cioè sono dovute a mutazioni geniche, per cui si trasmettono per via ereditaria, e possono insorgere in maniera isolata o in maniera concomitante ad una sindrome. Tantissimi geni sono stati associati a problemi di immunodeficienza, ma solo una piccola quota delle immunodeficienze primarie (circa un 20-30%) ha un’eziologia genetica ben definita. In generale la caratteristica principale di queste immunodeficienze è che si manifestano nel corso dell’infanzia e della giovane età adulta, con la comparsa di infezioni ricorrenti come sintomo principale: il 70% dei pazienti all’esordio ha meno di 20 anni, per cui queste patologie sono per lo più di competenza pediatrica. Si possono a loro volta classificare in base al tipo di difetto a carico del sistema immunitario: - Difetti dell’immunità umorale: si ha un difetto a carico dei linfociti B con conseguente deficit anticorpale, ad esempio si può avere un deficit di IgA, che è il deficit più comune; - Difetti dell’immunità cellulare: si ha un difetto a carico dei linfociti T; - Difetti combinati: difetti dell’immunità umorale e cellulare; - Difetti dei fagociti: i fagociti come monociti, macrofagi e granulociti perdono la loro capacità di fagocitare e quindi di uccidere gli agenti patogeni;  - Difetti del complemento: comprendono deficit di fattori del complemento. Sono più rari. Forme secondarie: sono forme acquisite che, a differenza di quelle primarie, dominano in medicina interna. Possono essere secondarie a tantissime condizioni: - Fisiologiche: come la gravidanza o l’età avanzata. I pazienti anziani hanno un’alterata funzione del sistema immunitario, che si traduce in uno stato di immunodeficienza nonché in un’aumentata suscettibilità alle infezioni e in un aumentato rischio di sviluppare neoplasie. - Endocrinologiche: come il diabete mellito; - Gastrointestinali: come l’insufficienza epatica; - Renali: come l’insufficienza renale; - Ematologiche: come aplasia midollare, leucemie, linfomi e mieloma multiplo; - Infettive: come l’infezione da HIV; - Iatrogene: come i farmaci chemioterapici, immunosoppressori, corticosteroidi o la radioterapia e la splenectomia; - Nutrizionali: come la malnutrizione, condizione tipica dell’anziano. A prescindere dalle cause, che possono essere molto diverse fra loro, tutte queste condizioni vanno ad impattare sulla funzione dell’immunità sia innata che adattativa. Sistema immunitario ed invecchiamento L’invecchiamento si caratterizza per una compromissione dell’immunità innata e adattativa, con diversi meccanismi che entrano in gioco: la caratteristica comune è che si instaura un aumento dei livelli dell’infiammazione, in particolare delle citochine pro-infiammatorie. Questa disfunzione del sistema immunitario porta a: Aumentata suscettibilità alle infezioni; Ridotta risposta alle vaccinazioni; Maggiore incidenza di neoplasie; Maggiore rischio di incidenza delle malattie autoimmunitarie;  Danno d’organo, che entra nella fisiopatologia dell’invecchiamento e nella patogenesi delle principali malattie croniche dell’anziano. Esempio emblematico della disfunzione del sistema immunitario nei pazienti anziani è stato il Covid: l’impatto di questo virus in termini di incidenza e di prognosi nei pazienti anziani è stato molto diverso rispetto a ciò che è accaduto nei pazienti più giovani. Malattie autoimmuni Il sistema immunitario per poter funzionare correttamente deve riconoscere il self, cioè deve riconoscere ciò che appartiene all’ospite rispetto a ciò che è estraneo e patogeno: questo meccanismo prende il nome di tolleranza verso il self e se fallisce si ha l’insorgenza di malattie autoimmuni. Le malattie autoimmunitarie sono condizioni patologiche caratterizzate da un’alterazione della risposta immunitaria adattativa, che causa una perdita di tolleranza immunitaria nei confronti dei tessuti dell’ospite e conseguentemente un danno tissutale dovuto ad una risposta immunitaria inappropriata. La loro patogenesi è multifattoriale, data da: Una predisposizione genetica, tanto è vero che nelle malattie autoimmunitarie c’è familiarità (diverso dal concetto di ereditarietà). Proprio per questo motivo durante l’anamnesi con il paziente è importante raccogliere anche l’anamnesi familiare, elemento che spesso si trascura anche se in condizioni come queste è molto importante. Fattori ambientali trigger, quali esposizione ad agenti infettivi/fumo di sigaretta/raggi ultravioletti. La cosa importante è che ci deve essere una combinazione di questi due elementi: la predisposizione genetica è la “condicio sine qua non”, ovvero senza di essa non ci può essere l’insorgenza della malattia autoimmune, ma da sola non è una condizione sufficiente, infatti, non tutti i soggetti geneticamente predisposti sviluppano poi la malattia autoimmune: questa si sviluppa in soggetti geneticamente predisposti in seguito all’esposizione a fattori ambientali trigger. In tali soggetti si ha una risposta inappropriata contro i tessuti dell’organismo, che è mediata dalle cellule B e T autoreattive ed è responsabile delle manifestazioni cliniche, diverse a seconda della patologia. Le malattie autoimmuni sono tantissime patologie diverse, con manifestazioni cliniche varie che interessano vari distretti dell’organismo: possono essere comprese in un range di patologie che vanno dalle malattie autoimmuni organo-specifiche (es. tiroidite di Hashimoto) alle malattie autoimmuni sistemiche, in cui il danno è esteso a più organi o tessuti (es. lupus eritematoso sistemico). Malattie autoimmuni organo specifiche Tiroidite di Hashimoto Un esempio di malattia autoimmune organo specifica è la tiroidite di Hashimoto: la sua patogenesi è legata ad una perdita di immunotolleranza, che determina l’insorgenza di questa malattia infiammatoria cronica della tiroide molto comune (è la principale causa di ipotiroidismo nei paesi industrializzati). Alla base di questa patologia c’è una risposta immunitaria inadeguata mediata da auto-anticorpi diretti contro le cellule tiroidee: ciò porta alla distruzione del tessuto tiroideo, che viene sostituito da fibrosi, e conseguentemente ad un’ipofunzione della ghiandola (ipotiroidismo). Per la sua insorgenza servono: Predisposizione genetica; Fattori ambientali, come fumo di sigaretta/infezioni/esposizione a composti chimici/cambiamenti nel microbiota intestinale. La combinazione di questi due elementi porta alla perdita di tolleranza immunologica nei confronti delle cellule tiroidee, e alla produzione di anticorpi anti-tireoperossidasi (TPO) diretti contro il tessuto tiroideo: come conseguenza si ha una distruzione del tessuto e un’ipo-funzione ghiandolare. Quest’ultima si manifesta prima con una fase di compenso in cui il paziente rimane eutiroideo, poi con l’ipotiroidismo sub-clinico fino ad arrivare all’ipotiroidismo conclamato, che si presenta a livello laboratoristico con elevati livelli di TSH e ridotti livelli di T4. La tiroidite di Hashimoto, come molte delle patologie autoimmuni, colpisce prevalentemente le donne giovani con età d’esordio solitamente compresa fra i 30-50 anni. È una patologia autoimmune organo specifica perché il suo organo bersaglio è la tiroide e la risposta immunitaria è diretta specificatamente contro questo tessuto, tuttavia, la riduzione della funzione tiroidea porta alla comparsa di una serie di sintomi con manifestazioni sistemiche, dal momento che gli ormoni tiroidei hanno funzioni sistemiche. Le malattie autoimmunitarie si caratterizzano per: Presenza di familiarità: significa che nella stessa famiglia più soggetti sviluppano nell’arco della loro vita una specifica malattia autoimmune; Tendenza delle malattie autoimmuni ad associarsi nello stesso soggetto: un paziente che presenta una malattia autoimmune organo specifica nell’arco della sua vita ha un rischio aumentato di sviluppare un’altra patologia autoimmune. Esempio: secondo i dati della letteratura scientifica una paziente con tiroidite di Hashimoto ha un rischio aumentato di sviluppare nell’arco della sua vita l’anemia perniciosa o gastrite cronica atrofica autoimmune. Anemia perniciosa (o gastrite cronica atrofica autoimmune) L’anemia perniciosa è una delle cause più frequenti di deficit di vitamina B12: è una patologia autoimmunitaria dovuta alla produzione di auto-anticorpi diretti contro le cellule parietali gastriche e il fattore intrinseco, che quindi porta ad un malassorbimento di vitamina B12. Anche in questo caso colpisce più frequentemente il sesso femminile, però la sua incidenza aumenta con l’avanzare dell’età. Dal punto di vista delle manifestazioni cliniche si caratterizza per la presenza di: Glossite con ipotrofia della lingua; Afte; Cheilite angolare; Sintomi legati al malassorbimento; Anemia megaloblastica o macrocitica: è causata sia dal deficit di vitamina B12 che di acido folico. La caratteristica del deficit di vitamina B12 è che, oltre a determinare l’anemia, può anche causare importanti disturbi neurologici: quando un paziente presenta anemia macrocitica si devono sempre dosare sia la vitamina B12 che l’acido folico, perché, se il deficit di vitamina B12 non viene corretto, porta a disturbi neurologici a carico della sfera neuropsichiatrica. Malattie autoimmuni sistemiche Le malattie autoimmuni sistemiche sono sempre malattie autoimmunitarie, cioè dovute ad una risposta inappropriata dell’immunità adattativa contro i tessuti dell’ospite (viene meno la tolleranza verso il self), ma in questo caso gli organi bersaglio sono molteplici, motivo per cui le manifestazioni cliniche sono a carico di diversi organi/apparati. Un caso esemplificativo di queste patologie è il LES. Lupus eritematoso sistemico (LES) Il LES è una malattia autoimmune dovuta alla produzione di auto-anticorpi, che porta alla comparsa di un danno tissutale, il quale si traduce in manifestazioni cliniche a livello: Cutaneo; Renale; Articolare; Cardiaco; Neurologico; Polmonare. I meccanismi patogenetici di base sono sempre caratterizzati dal fatto che su una predisposizione genetica agiscono dei trigger ambientali, quali agenti infettivi/fumo di sigaretta/radiazioni ultraviolette/sostanze chimiche. Auto-immunità vs malattia autoimmune Il concetto di malattia autoimmune e di auto-immunità non sono sinonimi:  Auto-immunità: comprende le manifestazioni legate alla presenza di auto-anticorpi circolanti; Malattia autoimmune: è quando l’auto-immunità genera un danno tissutale, responsabile delle manifestazioni cliniche. Grafico (il grafico non è presente perché ancora non sono state caricate le slide della seconda parte della lezione): Prima riga: assenza di auto-immunità; Seconda riga: presenza di auto-immunità sierica e di malattia autoimmune. Si può avere un soggetto senza malattia autoimmune ma anche senza auto-anticorpi (si possono dosare nel sangue), così come si può avere un soggetto con positività auto-anticorpale e con o senza la malattia autoimmune: questi sono tutti i possibili fenotipi. Un soggetto senza una predisposizione genetica (linea verde continua), anche in risposta a svariati trigger ambientali, nell’arco della sua vita non sviluppa né l’auto-immunità sierica né la malattia autoimmune. Al contrario, un soggetto con una predisposizione genetica (linea verde tratteggiata) in seguito all’esposizione ad alcuni trigger ambientali sviluppa l’auto-immunità, cioè gli auto-anticorpi circolanti sono positivi ma non c’è alcuna manifestazione clinica di malattia. I soggetti più esposti ai trigger ambientali poi andranno incontro allo sviluppo della malattia autoimmune, mentre gli altri non svilupperanno mai la malattia autoimmune mantenendo solo l’auto-immunità sierica. L’auto-immunità sierica rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia autoimmune, ma i due concetti non sono sinonimi: se un paziente ricoverato in seguito a dosaggio di auto-anticorpi mostra una positività per gli auto-anticorpi del lupus (ANA positivi) ma non presenta le manifestazioni cliniche del lupus, allora non ha il lupus bensì solo l’auto-immunità. Invece un paziente che presenta ANA positivi, ma anche nefrite, sierosite, artrite e manifestazioni cutanee caratteristiche allora ha il lupus. Domanda e risposta: Supponiamo che uno studente superi immunologia ma non reumatologia, per quanto tempo vale il voto di immunologia? In teoria il voto rimane valido all’interno della stessa sessione, ma siccome è il professor Lanza a verbalizzare il voto è lui che stabilisce per quanto tempo tenere attiva la votazione conseguita.