Hépatite Auto-immune (HAI) - Document PDF

***Hépatite auto-immune*** **[I/Introduction :]** **Définition :** **Intérêt de la question :** **[II/ Epidémiologie :]** **[III/ Etiopathogénie :]** **1. Facteurs environnementaux :** **2. Facteur génétique :** **3.Facteur immunologique :** **[IV/ Anatomopatholgie :]** **[V/ Etude cliniqu...

***Hépatite auto-immune*** **[I/Introduction :]** **Définition :** **Intérêt de la question :** **[II/ Epidémiologie :]** **[III/ Etiopathogénie :]** **1. Facteurs environnementaux :** **2. Facteur génétique :** **3.Facteur immunologique :** **[IV/ Anatomopatholgie :]** **[V/ Etude clinique:]** **CDD *:*** **Biologie :** **=\>Bilan standard :** **=\>Bilan d'auto**-**immunité :** **HAI type I :** **HAI type II :** **=\>Test génétique ** **Histologie :** **« Typique » ** **« Compatible » ** **« Atypique » ** **Morphologie :** **[VI/ Formes cliniques :]** **1-Formes typologiques :** **2. Formes atypiques :** **\*HAI séronégative** **\*Syndrome de chevauchement** **\*HAI et hépatite C** **\*HAI avec des anti mitochondrie +** **3. Formes évolutives :** **4. Selon le terrain :** **enfant** **femme enceinte** **[VII/ Diagnostic :]** **A/Diagnostic positif ** - **Score simplifié de 2008 :** - **Score international d'HAI de 1999 :** **B/Diagnostic différentiel :** **-*Forme aigue*** **- *Forme chronique***  **[VIII/ Traitement:]** **1-Buts:** **2-Moyens :** **A/TRT médical :** **B/ TRT Chirurgical :** **3-Modalités :** **[Selon AASLD 2019 :]** **Traitement de 1ere ligne :** **schéma :** **Durée du traitement et son arrêt :** - **Rémission (Réponse) complète :** **Rechute :** **Traitement du 2eme ligne :** - **La réponse partielle (incomplète) :** - **La non -- réponse ( échec) :** **Traitement du 3eme ligne :** **Selon les recommandations EASL :** a. **induction de la rémission :** **-Durée ** **b/Maintien de la rémission :** **C ) Evolution sous traitement :** - **Rémission (Réponse) complète :** - **La réponse partielle (incomplète) :** - **La non -- réponse ( échec) :** - **Rechute :** **[Traitement des formes particulières :]** **[-] HAI sévère ** **-*HAI forme grave /fulminante* ** -***Déficit en TPMT***  ***Femme enceinte***  **-*Sujet âgé***  **4.Indications :** **5. Surveillance :** **[VIII/ Pronostic :]** **[IX/Conclusion :]** **[I/Introduction :]** **Définition :** Hépatopathie dysimmunitaire chronique, de cause inconnue, caractérisée par des lésions **hépatocytaires nécrotico-inflammatoires**, la présence d'auto-anticorps particuliers et une **grande sensibilité au traitement corticoïde.** **Intérêt de la question :** -Affection rare -Diagnostic difficile : Polymorphisme Clinique et l'absence de signe pathognomonique (intérêt des scores diagnostic) -Traitement efficace dans la plus part des cas. -La rechute à l'arrêt du traitement est la règle (80 % des cas) **[II/ Epidémiologie :]** - Prevalence 15-25/100.000 H en Europe - Incidence: 0.8-1.9/100.000 habitants /an - Age : 2 pics : autour de la puberté - 30-60 ans - Sex-Ratio H/F : 1-4 - HAI type 1 la plus fréq 80% **[III/ Etiopathogénie :]** Mal connue, multifactorielle, impliquant des *facteurs génétiques*, immunologiques et *environnementaux* à l'origine de l'activation des cellules auto réactives dirigées contre les Ag- foie : **1. Facteurs environnementaux :** -**Agents infectieux :** VHC, VHE, CMV,EBV -**Agents médicamenteux :** antibiotique, statine, anti-TNF, Interferon alpha, diclofenac... **2. Facteur génétique :** La prédisposition génétique est actuellement bien établie et que les gènes du **HLA -- DR3 et DR4** ont été identifiés comme des FDR de **survenue et de sévérité de la maladie.** **3.Facteur immunologique :** Existence d'auto AC Prédominance féminine comme dans les pathologies AI Association à d'autres pathologies auto immunes **[IV/ Anatomopatholgie :]** -La PBH avec examen anapath permet : diagnostic positif -- diagnostic différentiel - pronostic deux périodes ou l'indication de la PBH doit être posée systématiquement : **o *au moment de la révélation de la maladie*** **o *au cours du suivi, en cas de résistance au traitement*.** \- les aspects histologiques classiques évocateurs de HAI sont : ***Hépatite d'interface*** : **« piece-meal necrosis »** : correspond à de la nécrose et/ou la présence d'un infiltrat lymphocytaire au niveau de la lame bordante hépatocytaire (hépatocytes au contact d'un espace porte ). **Aspect en rosette** : correspond à la disposition circulaire de quelques hépatocytes autour du canalicule biliaire dilaté qui peut contenir de la bile ou pas. **Empéripolèse :** est la pénétration et la traversée d'un lymphocyte à travers le cytoplasme d'une hépatocyte. **[V/ Etude clinique:]** **CDD *:*** ***- asymptomatique dans 12 % à 35 % des cas*** -Tableau Hépatite aigue dans **25 %** des cas mais rarement une Hépatite grave -Tableau hépatite chronique : asthénie -- Ictère -- douleurs abdominales -- arthralgie -Tableau de cirrhose **30%** : signes **IHC et/ou une HTP** avec ou sans complications (VO, EH...) -manifestations extra-hépatiques auto-immune **50%:(**dysthyroïdie-RCH-syndrome sec- PR-vitiligo...) **Biologie :** **=\>Bilan standard :** **NFS** : normale ou hypersplénisme si http **EFH : -** Cytolyse : d'intensité très variable **/** Hyper bilirubinémie possible IHC en cas de cirrhose ou HAG **EPP :** hypergammaglobulinémie type IgG. **=\>Bilan d'auto**-**immunité :** **HAI type I :** **AAN** : seuil de positivité est de 1/40. ( Se 70%) **Ac anti AML** : spécificité anti actine , leur seuil de positivité est de **1/40 ;** Se 85% Sp 80% **Ac anti SLA/LP** (anti-soluble liver antigen) Se 30% Sp 99% **HAI type II :** **anti-LKM1 :** Anti microsomes de type 1 : seuil de positivité **1/40** **Se 85%** **anti-LC1 :** Anti cytosol : leurs seuils de positivité **1/40** Anti microsomes de type 3 (**anti-LKM3)** rares **=\>Test génétique **: non demandé en 1^ère^ intention (HLA DR 3, DR4) **Histologie :** L'histologie est dite : **« Typique » **: association : d'hépatite d'interface + aspect en rosettes + d'empéripolèse **« Compatible » **: présence de lésions d'hépatite d'interface **« Atypique » :** s'il existe des aspects morphologiques en faveur d'un autre diagnostic **Morphologie :** -Pas d'intérêt diagnostic -**Échographie-doppler hépatique :** MEE d'une dysmorphie hépatique associée à des signes d'HTP [ ] **[VI/ Formes cliniques :]** **1-Formes typologiques :** **2. Formes atypiques :** **\*HAI séronégative : 10%** -Présence des critères diagnostiques d'une HAI mais sans auto-anticorps identifies. -Ces formes d'HAI s'apparentent aux HAI de type 1 avec une bonne réponse au traitement IS -Les auto-anticorps peuvent apparaître au cours de l'évolution. **\*Syndrome de chevauchement : « Overlap syndrome »** -une HAI peut précéder, accompagner ou compliquer CBP ou une CSP. *-HAI+CBP  / HAI+CSP* : 2 critères de chacune : **HAI :** 1\) une élévation de l'activité des transaminases \> 5 N 2\) une élévation des IgG \> 1,5 N -2N (\>20 gr ) [ou] Ac AML de spécificité anti actine 1/80 3\) une hépatite d'interface d'intensité intermédiaire ou sévère. **CBP :** 1\) PAL \>2 N , GGT \> 5 N 2\) Ac anti mitochondrie  \> 1/40 3)cholangite lymphocytaire destructrice non suppurée **CSP :** 1\) PAL \>1.5N , GGT \>3N [ ] 2)anomalies caractéristiques à l'IRM 3)cholangite fibrosante et oblitérante 4)association à une MICI **\*HAI et hépatite C : 2 situations** **HAI post TRT par interféron pour HVC (un BAI doit être demandé avant d'entamer le ttt par AAD , et à chaque fois qu'une cytolyse non liée à une augmentation de la CV )** **- Les Ac de l'HAI au cours de l'HVC :** \- Les Ac de HAI ne sont pas spécifiques et peuvent se voir fréquemment dans l'HVC \- Si l'HVC( +) avec AAN ≤1/80 et AML non anti actine (ac anti vimentine) et d'absence d'Ac anti LC1 et Ac anti LKM1 avec signe histologique non spécifique d'HAI =\> Il s'agit d'Ac en rapport avec l'HCV \- Si association vraie HVC-HAI : AAN\> 1 /80 et AC AML + de spécificité anti actine et on peut retrouver la présence d'AC anti LC1 en cas d'HAI type 2. **\*HAI avec des anti mitochondrie + : 5%** Dans le HAI on peut trouver des ACAM 2 sans cholestase biologique ni de signes histologique de cholangite destructrice ,cela ne témoigne pas d'un chevauchement avec une CBP **3. Formes évolutives :** -Hépatite fulminante : (5%) , l'évolution se fait vers le décès en l'absence d'une TH -Hépatite aigue 25% -Hépatite chronique \- Cirrhose 30% **4. Selon le terrain :** **\*Hépatites auto-immunes de l'enfant :** -Les HAI de l'enfant sont particulières par leur agressivité (aboutissant à une cirrhose en l'absence de traitement précoce) \- Prévalence élevée des formes de type 2 \- l'association fréquente à une CSP : faire une bili IRM systématiquement **\*Hépatites auto-immunes chez la femme enceinte :** -Poussées rares durant la Gsse : La morbidité fœtale augmente lors des poussée d'HAI durant la grossesse. -Réactivation fréquente après l'accouchement (transaminases / mois jusqu\'à M6 post partum) -Accouchement prématuré **dans 25% des cas**. **5. Formes compliquées :** Cirrhose et ses complications **[VII/ Diagnostic :]** **A/Diagnostic positif :** en utilisant des scores dg - **Score simplifié de 2008 :** - **Score international d'HAI de 1999 :** -Utilisé pour les cas difficiles ( plus de paramètres) Diagnostic certain : =\> 15 avant TRT =\> 17 après TRT Diagnostic probable : =\>10 avant TRT  =\>12 après TRT **B/Diagnostic différentiel :** **-*Forme aigue* :**Hépatite A , B, B-D ,C , E , CMV EBV herpès simplex, médicamenteuses ,Mdie Wilson **- *Forme chronique*** :Hépatite B ,B et D ;C ,NASH ,MW ,HC ,alcoolisme chronique, CBP, CSP **[VIII/ Traitement:]** **1-Buts:** \- Obtention d'une rémission complète clinique, biologique et idéalement histologique ; \- avec le moins d'effets indésirables possibles \- Prévention des rechutes ultérieures \- Prévention de la survenue de la cirrhose et ses complications **2-Moyens :** **A/TRT médical :** -Corticoïdes : Prednisone et Prednisolone-budésonide -Immunosuppresseurs : AZA (Imurel ®) : 50 -150 mg par jour -ciclosporine : 2-5 mg/ kg /jr -Tacrolimus : 1- 6 mg /jr **EI : Inhibiteurs de calcineurine : hypertension, insuffisance rénale, diabète sucré, hyperlipidémie et troubles neurologiques** **ainsi qu\'un risque accru de malignité à long terme pour les deux médicaments.** -Mycophénolate Mofétil(MMF) : 2gr par jour ; **CI femme enceinte** , EI : leucopénie ; diarrhée , tératogénicité Infliximab -- cétuximab **B/ TRT Chirurgical :** TH ( cirrhose décompensée -- HAI fulminante en échec aux CTC en IV). **3-Modalités :** **[Selon AASLD 2019 :]** **Traitement de 1ere ligne :** **Buts : induire une rémission et la maintenir** Améliorer les symptômes, contrôler l\'inflammation hépatique, prévenir la progression de la maladie et de favoriser la régression de la fibrose avec le risque le plus faible de complications médicamenteuse **indication :** tout les malades avec une HAI active sur le plan biologique ou histologique **schéma :** prédnisone seul 40-60 mg par jour ou prédnisone 20- 40 mg / jr + AZT (50-150 mg ) / jr il faut attendre 2 semaines pour introduire l'azathioprine ; pour évaluer la réponse au corticoïdes et exclure une probable toxicité hépatique de l'azathioprine Une fois la réponse biochimique est obtenue (baisse des ALAT de plus de 25% à S2), **un traitement guidé par la réponse est préconisé**. La dose de prednisone ou de prednisolone est réduite progressivement jusqu\'à 20 mg par jour ou une dose suffisante pour obtenir une rémission biochimique, tout en surveillant les tests de laboratoire toutes les 2 semaines. Par la suite, une diminution progressive est recommandée (2,5 à 5 mg toutes les 2 à 4 semaines) pour atteindre une dose plus faible de 5 à 10 mg par jour qui maintient la rémission biochimique. Les corticoïdes peuvent alors être complètement arrêtées , le patient ne recevant plus que de l\'AZA. **Budésonide :** 9 mg / jr , puis réduit à 3 mg / jr lorsque une rémission est obtenue , est une alternative au prednisolone pour pallier au effets secondaires , CI sont cirrhose ou hépatite sévère **MMF** :est indiqué si intolérance à **l'azathioprine , CI : grossesse** **Durée du traitement et son arrêt :** **Au moins 2 ans après la normalisation biologique ( transaminases +IgG) =\>** faire **PBH** si l'activité histologique est absente ou minime **(score HAI \< 4) =\>** prévoir un arrêt progressif du TRT ; avec un control serré dans l'année qui suit l'arrêt du traitement ; puis une fois par an à vie  si l'activité histologique est persistante **(HAI \> 3)** **=\>** TRT doit être maintenu au long cours. **L'AASLD ; propose qu'on peut s'en passer de la PBH si ALAT \< 50 % LSN et IgG \< 12 mg / L** - **Rémission (Réponse) complète :** Définie par la normalisation des TA , gammaglobulines ,et des lésions histologiques. La réponse clinico-biologique est en générale rapide (6mois) , alors que la réponse histologique est retardée (6-12 mois) **Rechute :** Définie par une élévation des ALAT ˃ 3N (sans cause ) ***et /ou*** une élévation des IgG 50%-87% des adultes vont rechuter après l'arrêt du ttt\ 50 % des rechutes , vont apparaitre durant les 3 premiers mois après l'arrêt du traitement\ la fréquence des rechutes décroît après la première année\ La rechute nécessite la reprise rapide du traitement initial jusqu\'à la rémission biochimique, puis le passage à un **traitement d\'entretien à long terme.** - **La réponse partielle (incomplète) :** Définie par une amélioration clinique, biologique ou histologique mais sans atteindre les critères de rémission complète (cytolyse \< 2N et /ou hépatite d'interface ) - **La non -- réponse ( échec) :** Définie par l'absence d'une réduction de plus de **25% des TA à 2 semaines de traitement** (vérifie l'observance du traitement ; la tolérance ; revoir le diagnostic ; rechercher une CBP ; une maladie cœliaque , hypothyroïdie ) **Traitement du 2eme ligne :** Est indiqué en cas d'échec à la première ligne ou , réponse incomplète , ou intolérance Molécules utilisées : **MMF (CELCEPT) :** est plus efficace en cas d'intolérance à l'azathioprine qu'en cas d'échec à ce dernier. **Inhibiteurs de calcineurine : tacrolimus**  **Traitement du 3eme ligne :** **Les anti-TNF** et les **anti-CD20** sont des thérapies alternatives possibles après l\'échec des traitements de première et de deuxième intention, mais les données à l\'appui de leur utilisation sont limitées.  **Selon les recommandations EASL :** a. **induction de la rémission :** **-Durée :protocole de 9 semaines** **-[CTC] (**Prednisolone, Prednisone) : **(0,5 à 1 mg/kg/j)** avec réduction progressive sur 9 semaines (par paliers hebdomadaire de 10 mg/j jusqu\'à 30mg/j ,puis par paliers hebdomadaire de 5 mg/j jusqu\'à 10mg ) ,lors de la normalisation des transaminases **= \>** réduction à 7.5mg/j **=\>** si transaminases tjrs normales à 3 mois = **passer à 5 mg/j.** **-[AZT] :** introduction à la **3^ème^ semaine ( si une bili \< 60 mg )** avec une dose initiale de **50 mg (**pour différencier aisément une non-réponse d'une éventuelle hépato toxicité de l'azathioprine) , puis augmentation à **1-2mg/kg/j** à partit de S5. si ré augmentation des TA ˃2 N au cours de la période de décroissance justifie un arrêt de la décroissance puis, si l'augmentation persiste après un mois, une reprise de la dose du palier. Autres options pour induire la rémission : **Budésonide 9mg** par jour : surtout si FDR de survenue d'effets secondaires sous prednisolone ; ou apparition d'effet indésirable **MMF** : indiqué si intolérance à l'azathioprine , CI en cas de grossesse **b/Maintien de la rémission :** **-AZA : 2mg/kg/j + CTC progressivement arrêté  : dose minimale efficace pour maintenir des transaminases normales** **Une autre stratégie consiste à administrer de la prednisolone seule à la dose la plus faible possible pour maintenir le taux de transaminases sériques dans les limites de la normale : patient jeun ; intolérant à l'azathioprine\ Les principaux avantages de la prednisolone à faible dose sont d\'éviter un traitement à long terme à l\'azathioprine chez les jeunes adultes fertiles et d\'éliminer les risques théoriques d\'onco- et de tératogénicité** **C ) Evolution sous traitement :** - **Rémission (Réponse) complète :** Définie par la normalisation des TA , gammaglobulines ,et des lésions histologiques ou score HAI \< 4 La réponse clinico-biologique est en générale rapide (6mois) , alors que la réponse histologique est retardée (6-12 mois) - **La réponse partielle (incomplète) :** Définie par une amélioration clinique, biologique ou histologique mais sans atteindre les critères de rémission complète (cytolyse \< 2N et /ou hépatite d'interface ) **CAT :** -Chez les patients traités par Budésonide +AZA : **remplacer Budésonide par Prednisone \> 20 mg / jr.** -Si TRT( CTC + AZA) **: augmenter la dose de l'AZA à 2 mg/Kg /j** **en maintenant 5-10 mg /j de CTC** **-Traitement non conventionnel (traitement de 2eme ligne )..** - **La non -- réponse ( échec) :** Définie par l'absence d'une réduction de plus de **25% des TA à 2 semaines de traitement** (vérifie l'observance du traitement ; la tolérance ; revoir le diagnostic ; rechercher une CBP ; une maladie cœliaque , hypothyroïdie ; NASH ; DILI ; Wilson ) **Une PBH doit être réaliser avant de changer le traitement** CAT : **- Reprendre les CTC 60 mg /j (pdt au moins un mois ) + AZA 2mg/kg/j** -**TRT non conventionnel pour casser la poussée (traitement de 2eme ligne ).** - **Rechute :** Définie par une élévation des **ALAT ˃ 3N** (sans cause ) ***et /ou*** une élévation des IgG Elle survient le plus souvent dans les 12 mois suivant l'arrêt du traitement CAT : reprendre le même schéma thérapeutique. **[Traitement des formes particulières :]** **[-] HAI sévère :** définit par : ictère + INR \> 1.5 : CAT : prednisolone 1 mg /kg/jr iv et évaluation à j7 Si une bonne réponse on peut introduire l'Azathioprine dés que l'ictère disparait Si une mauvaise réponse ; on peut switcher vers tacrolimus et inscrire le malade sur la liste de transplantation hépatique **-*HAI forme grave /fulminante* : =\> TH** -***Déficit en TPMT*** : CTC en monothérapie ou associé le MMF. *-**Femme enceinte*** : CTC +AZA avec surveillance (mensuelle pdt 6M) en PP car risque d'aggravation **-*Sujet âgé*** : budésonide plutôt que les CTC ( risque de diabète- ostéoporose-HTA) **4.Indications :** **-TRT si : patient symptomatique avec HAI active biologiquement et histologiquement** **-Pas de TRT : HAI asymptomatique clini biolo et histo =\>** surveillance /3mois **5. Surveillance :** - Glycémie, FNS, EFH , IgG , bilan rénal : à **j15** , **M1** puis tous les **3 mois** - DMO : chaque 2 ans **[VIII/ Pronostic :]** *-*Survie sans TRT : 80-85% à 10ans -MELD \>12 est prédictif d'une mauvaise réponse au TRT -Risque de CHC plus faible d'en cas des autres hépatopathies =1.1% en cas de cirrhose **[IX/Conclusion :]** \- L'HAI est une maladie complexe, de présentation polymorphe. -le diagnostic doit être évoqué devant toute hépatite non virale. Et il repose sur un ensemble de critères cliniques, biologiques, immunologiques et histologiques et l'exclusion d'autres causes. -le TRT repose sur les CTC et AZA avec une efficacité remarquable mais risque accru de récidive