Les suspensions - 16-Suspensions.pdf

Faculté de médecine Département de Pharmacie Laboratoire de Pharmacie Galénique Les suspensions Pr DJEBBAR Mohamed 1 1. Définition 2. Instabilité physique 2.1. Mouillabilité 2.2. Sédimentation 2.3. Croissance de cristaux 3. Formulation...

Faculté de médecine Département de Pharmacie Laboratoire de Pharmacie Galénique Les suspensions Pr DJEBBAR Mohamed 1 1. Définition 2. Instabilité physique 2.1. Mouillabilité 2.2. Sédimentation 2.3. Croissance de cristaux 3. Formulation 3.1. Méthode de Martin 3.2. Méthode de Samyn 3. Préparation 4. Contrôle 6. Avantages 2  1. DEFINITION Une suspension pharmaceutique est une dispersion hétérogène d’un solide finement divisé dans un liquide aqueux ou huileux dans lequel il est insoluble.  Une phase liquide, externe, continue, dispersante.  Une phase solide, interne, discontinue, dispersée. 3  1. DEFINITION Selon le diamètre moyen des particules, on distingue:  Suspensions grossières: 1 et 75 µm;  Suspensions colloïdales : quelques nanomètres à plusieurs centaines de nanomètres. 4  2. INSTABILITE PHYSIQUE 2.1. Mouillabilité Particules très hydrophobes Elles sont recouvertes d’une mince couche d’air, Elles ne sont pas mouillées par le véhicule Tendance à s’agglomérer et à flotter à la surface. 5  2. INSTABILITE PHYSIQUE 2.1. Mouillabilité Rôle de l’agent mouillant Il abaisse la tension superficielle du liquide Il s’adsorbe à l’interface solide/liquide. Meilleur étalement du liquide dispersant à la surface de la poudre NB/ La quantité de mouillant à ajouter dépend de la surface spécifique de la poudre. Exemples: Tween 80, LaurylSulfate Na. 6  2. INSTABILITE PHYSIQUE 2.2. Sédimentation Sous l’influence de la gravité, les particules dispersées finissent toujours par sédimenter. Cela dépend de:  Vitesse avec laquelle les particules sédimentent ;  Nature du sédiment formé. 7  2. INSTABILITE PHYSIQUE  Vitesse de sédimentation Loi de Stockes: V = 2r2 * ∆d * g/9η V : vitesse de sédimentation r : rayon moyen des particules. ∆d: différence de densité entre la phase solide et la phase liquide. g: accélération de la pesanteur η : viscosité du milieu dispersant. 8  2. INSTABILITE PHYSIQUE  Vitesse de sédimentation Pour réduire la vitesse de sédimentation, il est possible de:  Diminuer le rayon des particules par pulvérisation  Augmenter la viscosité du liquide dispersant par l’ajout d’un viscosifiant (ou épaississant). 9  2. INSTABILITE PHYSIQUE  Structure de sédiment Liquide surnageant opalescent: sédimentation lente des petites particules Sédiment peu volumineux, compact Très difficile à redisperser Prise en gâteau /Caking ce qui rend la suspension inutilisable. Sédiment défloculé 10  2. INSTABILITE PHYSIQUE  Structure de sédiment Liquide surnageant limpide: Sédimentation rapide des particules sous forme de flocons. Sédiment très volumineux, très poreux facile à disperser Sédiment floculé 11  2. INSTABILITE PHYSIQUE 2.3. Croissance de cristaux  Il n’y a pas d’insolubilité absolue;  Une légère solubilité favorise la croissance des gros cristaux aux dépens des plus petits qui disparaissent progressivement. 12  2. INSTABILITE PHYSIQUE 2.3. Croissance de cristaux  Principales causes : Changement de température pendant le stockage; Polymorphisme: la présence simultanée de forme cristalline et de forme amorphe Différence importante de la taille des particules Concentration en particules solides de la suspension : plus la concentration est faible, plus les possibilités de dissolution et recristallisation sont grandes. 13  2. INSTABILITE PHYSIQUE 2.3. Croissance de cristaux Le phénomène sera d’autant plus lent que :  La solubilité sera faible;  La viscosité de la phase continue sera élevée. 14  3. FORMULATION 3.1. Méthode de Martin Floculation contrôlée des particules de la phase dispersée Addition d’un agent floculant (électrolyte) de charge opposée Le potentiel électrocinétique zêta : représente la différence de potentiel entre la surface de la particule, recouverte d’ions opposés et solidement fixés, et le point de neutralité 15  3. FORMULATION 3.1. Méthode de Martin Diminution des forces de répulsion par neutralisation des charges opposées Les particules contractent certaines liaisons Formation de sédiment floculé 16  3. FORMULATION 3.1. Méthode de Martin Mesure du potentiel électrocinétique zéta et du volume du sédiment Evaluer la concentration optimale de floculant. Sédiment floculé: valeur maximale du volume du sédiment. 17  3. FORMULATION 3.2. Méthode de Samyn  Elle repose sur la loi de Stockes et sur des considérations rhéologiques.  Ralentir la sédimentation des particules en augmentant la viscosité de la phase dispersante. 18  3. FORMULATION 3.2. Méthode de Samyn  Polymères rhéofluidifiants: thixotropie, Lorsque la suspension est suffisamment agitée, la viscosité diminue. Lorsque l’agitation cesse, la viscosité au repos réapparaît.  Exemples de Polymères rhéofluidifiants: thixotropie,  Carboxyméthylcellulose sodique,  Méthylcellulose,  Gomme xanthane…. 19  4. PREPARATION La préparation des suspensions nécessite :  Broyage du principe actif à suspendre  Ajout de plusieurs excipients: Agent mouillant Agent floculant (électrolytes) Agent viscosifiant. 20  4. PREPARATION  Agent mouillant  Son rôle est de faciliter le mouillage des particules.  Il est choisi pour son faible influence sur la consistance de la forme pharmaceutique à obtenir et son faible pouvoir moussant.  Il ne doit pas présenter d'incompatibilités avec les autres constituants de la suspension.  Il doit être non toxiques. 21  4. PREPARATION  Agent floculant  Son rôle est de régler le potentiel zêta de la formule, mais il peut être incompatible avec certains excipients (méthylcellulose par exemple).  Agent épaississant  Son rôle est de modifier les propriétés rhéologiques du milieu (augmenter la viscosité de la formulation). Il joue aussi le rôle de colloïde protecteur. 22  4. PREPARATION Dispersion par broyage en milieu liquide:  Broyeurs à boulets ou à billes de verre: Les composants sont mis ensemble: le produit solide à disperser, le liquide de suspension et les billes ou boulets. 23  4. PREPARATION Dispersion par broyage à sec:  Microniseur à air comprimé: Ce procédé est préféré pour les poudres à mettre en suspension au moment de l’emploi. 24  5. CONTROLE  Homogénéité/ dosage du PA  Distribution granulométrique  Volume du sédiment  Test de remise en suspension  Etude rhéologique : mesure de la viscosité; rhéogramme  Mesure du pH  Mesure du potentiel Zéta 25  6. AVANTAGES  Diminuer le goût désagréable d’un principe actif ce qui est intéressant en pédiatrie comme en gériatrie.  Eviter les difficultés à la déglutition.  Elaborer des formes retard (exemple : insuline-zinc).  Améliorer la stabilité chimique d’une substance active en particulier avec les antibiotiques. 26