CAR-T Cell Therapy PDF

15.2 Biologia molecolare 5/12/2023 CAR-T CELL THERAPY QUALI SONO LE SUE CARATTERISTICHE? È un tipo di trattamento che va sfruttare l’immunità endogena presente all’interno delle cellule dell’organismo. Qual è la procedura che st...

15.2 Biologia molecolare 5/12/2023 CAR-T CELL THERAPY QUALI SONO LE SUE CARATTERISTICHE? È un tipo di trattamento che va sfruttare l’immunità endogena presente all’interno delle cellule dell’organismo. Qual è la procedura che sta alla base di questo trattamento? Quello che deve essere sfruttato per stimolare in maniera specifica una risposta immunitaria cellulare nei confronti della cellula neoplastica è la capacità dei linfociti T di coordinare l’allerta immunologica che segue alla insorgenza di antigeni nuovi che non sono propri dell’organismo. La classe di linfociti che viene manipolata e sulla quale si concentra l’attenzione è quella dei linfociti T, che appartengono a diverse sottocategorie: i principali vengono chiamati T-helper e sono dei linfociti che aiutano a coordinare l’allerta immunologica in seguito alla formazione di una neoformazione cellulare. Un’altra categoria importante che entra in azione è quella dei linfociti T- citotossici, che una volta venuti a contatto con la cellula anomala innescano un attacco coordinato a livello di altri tipi cellulari presenti nel sistema immunitario, tra cui per esempio le cellule dendritiche o i macrofagi, in maniera tale da riconoscere con precisione la cellula trasformata e distruggerla. In particolar modo poi le cellule detritiche fagociteranno parte degli antigeni proteici che derivano dalla distruzione della cellula neoplastica, li esporranno sulla propria superficie in maniera tale da creare una memoria nell’organismo di quelli che sono particolari elementi proteici tipici solo della cellula neoplastica. Se noi andiamo ad allertare e ci vogliamo focalizzare su quelli che sono genericamente i linfociti T riusciamo ad indirizzare tutta questa allerta immunologica a livello cellulare solo e soltanto nei confronti dell’antigene tumorale. Dal paziente vengono dunque estratte le cellule T che vengono rimaneggiate in laboratorio trasferendo al loro interno quello che è l’antigene tipico del tumore, preso ed elaborato molecolarmente in forma di una molecola recettoriale che questo antigene espone sulla superficie, in modo da guidare la risposta immunitaria da parte dei colleghi che fanno parte della risposta immunologica solo e soltanto nei confronti di questo antigene chimerico. Chimerico perché deriva dalla fusione effettuata in laboratorio tra una porzione del recettore, che normalmente i linfociti T esprimono sulla propria superficie, (in modo tale da guidare la risposta immunitaria e renderla efficace) e l’antigene specifico della cellula tumorale. Fondamentalmente siccome il linfocita T, esponendo sulla superfice questa porzione del recettore, immunizza la risposta immunitaria solo nei confronti della molecola recettoriale, allora io nel recettore inglobo parte dell’antigene tumorale, in modo che anche le altre cellule del sistema immunitario vengano allertate. Sbobinatore: Sofia Petris Revisore: Maria Francesca Cariolato 15.2 Biologia molecolare 5/12/2023 COME VIENE INGEGNERIZZATO L’ANTIGENE CHIMERICO ALL’INTERNO DEL LINFOCITA T? I ricercatori utilizzano un vettore virale, più in particolare un retrovirus, che è in grado di inserire materiale codificante all’interno della cellula ospite. Le cellule vengono ingegnerizzate con un vettore retrovirale inserendo nel genoma un recettore chimerico, queste vengono poi espanse in vitro fino ad avere una quantità tale da poter essere reinfuse nel paziente nel quale si scatenerà una reazione immunitaria coordinata specialmente a livello citotossico nei confronti delle molecole tumorali. Sono 10 anni che il trattamento del primo paziente con questo tipo di strategia è stato effettuato e ha avuto successo. La percentuale di remissione, ossia la completa guarigione dalla malattia, è strabiliante. Chiaramente anche in questo caso si parla di personalizzazione del trattamento terapeutico perché le cellule devono essere estratte dal paziente e sono dunque proprie solo del paziente dal momento che ciascuna nostra cellula esprime degli antigeni tipici solo e soltanto del nostro organismo (antigeni di istocompatibilità). I linfociti T sono personalizzati a seconda del paziente e per questo il trattamento non può essere esteso ad una coorte di pazienti reclutati, ciascun paziente deve avere l’elaborazione di tutto il ciclo terapeutico solo per sé. Non tutti i centri clinici possono affrontare questo tipo di patologia ma di fatto ci cono dei casi di patologie elettive per questo tipo di trattamento e ciascuno di noi può fare riferimento ad uno dei centri che attuano questi tipo di patologia. QUALI SONO I TIPI DI PATOLOGIE CHE POSSONO ESSERE TRATTATE CON QUESTO TIPO DI TRATTAMENTO? Patologie ematologiche, che devono avere dei requisiti importanti come quello di non essere arginabili con un altro tipo di terapia convenzionale, come leucemia linfoblastica di tipo B e alcune forme particolarmente aggressive di linfoma. Perché soltanto questo tipo di patologie? Sorgono in età giovanile e i pazienti trattati sono persone forti e sane che per molti aspetti non possono attingere al trapianto di midollo o altro trattamento e l’arruolamento nel trattamento a cellule T è condizionato dalla velocità della progressione della patologia. La selezione dei pazienti deve tenere conto di più aspetti personalizzati del tipo di patologia che colpisce la persona. Chi subisce questo tipo di trattamento può sperare in una remissione completa e duratura. Perché si può pensare di fare un follow up dei pazienti congelando i linfociti ingegnerizzati e conservandoli tenendoli propri per successivi trattamenti? Questo approccio esiste perché il paziente ha la propria banca cellulare all’interno della struttura che si è presa carico della sua terapia. L’efficacia è elevata e una volta che il sistema immunitario è allertato va a scovare cellule con caratteristiche antigeniche. Sbobinatore: Sofia Petris Revisore: Maria Francesca Cariolato 15.2 Biologia molecolare 5/12/2023 In caso di recidive le caratteristiche superficiali antigeniche delle cellule possono andare in contro a cambiamento; quindi, c’è da tenere conto del rischio che le caratteristiche delle recidive non siano le stesse delle cellule del primo tumore manifestato nel paziente. Il problema rilevante è quello dei costi, sono infatti trattamenti onerosi con base tecnologica pesante. Ad oggi in Italia non ce la possibilità di avere un trattamento di cloni cellulari con particelle retrovirali in house; dunque, ogni centro di riferimento spedisce i linfociti in centri specializzati negli stati uniti che ingegnerizzano e rispediscono indietro questi ultimi. L’espansione viene rifatta in casa. Se dal punto di vista legislativo riuscissimo a superare la barriera della manipolazione di cloni cellulari a scopo terapeutico i costi si abbasserebbero e anche i tempi impiegati per ingegnerizzare le cellule. Al bambin Gesù di Roma questo trattamento è routinario e il gruppo di lavoro è leader nell’ingegnerizzazione delle cellule T, soprattutto nei pazienti pediatrici. Ad oggi, il trattamento a cellule T è riservato solo alle malattie ematologiche ma l’ambizione è quella di ingegnerizzare i linfociti T al fine di trattare i tumori. Ad aprile è stato pubblicato su focus la notizia che stati ottenuti risultati incoraggianti con il trattamento a base di CAR-T del neuroblastoma, un tumore a carico del sistema nervoso simpatico che colpisce i neuroblasti, presenti a livello centrale e del surrene che durante lo sviluppo embrionale migrano a colonizzare distretti diversi. Non è un tumore solo cerebrale ma può estendersi in modo aggressivo, disseminato in tutti gli organi colonizzati da questi neuroblasti. Bersaglio principale sono i bambini, è uno tra i tumori neuronali extracranici più devastasti che colpisce in età pediatrica sotto i 2 anni e ha un alto tasso di mortalità. Sono stati ottimizzati i trattamenti rendendo possibile una personalizzazione infantile dotando le cellule di un interruttore di sicurezza. Infatti, quando innesco una risposta immunitaria, molto spesso i sintomi più forti sono determinati dalla tempesta di fattori solubili delle cellule del sistema immunitario che si scatena in seguito all’attivazione di un particolare antigene (sidocain storm). Nelle cellule più deboli questo stravolgimento chimico scatena reazioni più gravi della malattia principale. La stessa cosa può succedere nel trattamento con CAR-T. Si è potuto indurre le cellule al suicidio qualora insorgessero degli eventi avversi per il paziente e questo rappresenta un avanzamento tecnologico importante per decretare un innescamento della scomparsa di cellule ingegnerizzate. Ad oggi il neuroblastoma è affrontabile con cellule CAR-T nei pazienti adulti. Un aspetto che non va sottovalutato è dunque che questo tipo di trattamento lo troviamo a disposizione nostra perché il Veneto è in Italia la regione più nota per il trattamento delle patologie ematologiche con CAR-T. Sbobinatore: Sofia Petris Revisore: Maria Francesca Cariolato