Piastrinopenie II - Lezioni di EMATOLOGIA - PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA PIASTRINOPENIE Seconda parte Alessandro Broccoli PIASTRINOPEN...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA PIASTRINOPENIE Seconda parte Alessandro Broccoli PIASTRINOPENIA IMMUNE GENERALITÀ (1) La piastrinopenia immune (trombocitopenia immune, TPI) è un disordine autoimmunitario caratterizzato da piastrinopenia e manifestazioni emorragiche muco-cutanee. Si parla di piastrinopenia immune – acuta, se la durata è inferiore ai 6 mesi, con remissioni spontanee; – cronica, se assume una durata media di anni e si manifesta con rare remissioni spontanee e tendenza alla recrudescenza. In base ad una terminologia più recente, la TPI si distingue in: – TPI di nuova diagnosi, quando la durata è inferiore ai 3 mesi; – TPI persistente, quando perdura oltre i 3 mesi dalla diagnosi, fino a 12 mesi; – TPI cronica, quando la sua durata è superiore a 1 anno. La patologia è eterogenea, idiopatica (morbo di Werlhof) nella maggior parte dei casi, ma talora secondaria a malattie ad andamento cronico: – malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, altre connettiviti); – immunodeficienze (immunodeficienza comune variabile, deficit di IgA); – sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS); – disordini linfoproliferativi (leucemia linfatica cronica, linfomi indolenti); – infezioni (HIV, epatite cronica C, Helicobacter pylori); – sindrome da anticorpi anti-fosfolipide; – in associazione ad anemia emolitica autoimmune (sindrome di Evans). GENERALITÀ (2) Cines DB. Blood, 2009; 113: 6511-6521 EZIOPATOGENESI (1) È una patologia correlata alla distruzione anticorpo-mediata delle piastrine, che pertanto presentano una ridotta durata di vita per sequestro extramidollare. Per ragioni ancora non chiarite, le proteine di superficie delle piastrine diventano antigeniche e stimolano il sistema immune a produrre autoanticorpi e linfociti T citotossici. – Sono stati identificati autoanticorpi in grado di riconoscere i complessi glicoproteici IIb/IIIa, Ib/IX, Ia/IIa e le glicoproteine IV e V, oltre a numerosi altri determinanti antigenici piastrinici. – Le piastrine rivestite da anticorpi sono fagocitate dai macrofagi splenici (e in minor misura epatici), mediante interazione con i recettori Fcg presenti sulla propria superficie cellulare. In parallelo, si osserva un’azione T-linfocitaria citotossica diretta verso le piastrine stesse, sia in circolo, sia a livello midollare (esaltata risposta linfocitaria Th0/Th1; deficit di linfociti T-regolatori). Inoltre, appare alterato il processo di maturazione megacariocitario, probabilmente per azione autoanticorpale verso i megacariociti stessi. È inoltre ridotta la risposta dei megacariociti alla trombopoietina, i cui livelli nel plasma sono inadeguati rispetto alla concentrazione piastrinica effettiva (piastrinopoiesi inefficace). Agenti infettivi, quali Helicobacter pylori, possono essere implicati nei meccanismi di insorgenza di malattie autoimmuni, tra cui si annovera anche la piastrinopenia immune. EZIOPATOGENESI (2) Alterata risposta alla trombopoietina Aumentata distruzione piastrinica Alterata produzione piastrinica Linfociti T Anticorpi e linfociti B esaltata risposta Th0/Th1 accelerano la distruzione piastrinica deficit di Treg interferiscono con la produzione aumentata azione linfociti T citotossici alterano la funzione piastrinica (?) attivazione dei linfociti T nel midollo EZIOPATOGENESI (3) CLINICA (1) Le manifestazioni emorragiche possono essere assenti, lievi e localizzate oppure gravi e diffuse a tutto l’ambito cutaneo, alle mucose e agli organi interni. A volte l’esordio è insidioso e progressivo, ma più spesso acuto, talora in occasione di piccoli interventi chirurgici, estrazioni dentarie o episodi infettivi ricorrenti. Le manifestazioni emorragiche cutanee (petecchie, porpora) si riscontrano nel 70-80% dei casi, seguite dalle emorragie mucose (epistassi, gengivorragia), nel 20-30% dei casi. Più raramente compaiono metrorragia (10-15% dei casi), emorragie retiniche (1-4% dei casi) o a carico degli organi interni. Occasionalmente può aversi ematuria (1-2% dei casi) o un’emorragia cerebrale (< 1% dei casi). CLINICA (2) Due e ben distinte sono le forme cliniche sotto cui si può presentare la TPI: Forma acuta, tipica dell’età pediatrica, ha un’insorgenza o recrudescenza stagionale (primavera-autunno), generalmente in rapporto ad infezioni virali (malattie esantematiche, pertosse, mononucleosi infettiva, parotite, infezioni delle prime vie aeree). – La conta piastrinica tende ad essere severamente ridotta (< 30.000/mmc), in associazione ad una clinica emorragica ad esordio improvviso e con manifestazioni muco-cutanee frequenti e ben evidenti. – La patologia è autolimitantesi in oltre l’80% dei casi, con durata variabile tra le 2 e le 6 settimane circa. – La prognosi è ottima, e il ritorno della conta piastrinica ai valori normali è la regola. Forma cronica, tipica dell’età adulta, riconosce un picco di incidenza massima tra i 20 e i 40 anni, con prevalenza del sesso femminile (1:4 il rapporto M:F). Non è riconosciuta un’incidenza stagionale, ed infrequente l’associazione con episodi infettivi recenti. – La conta piastrinica è variabile, generalmente non severamente ridotta (30-130.000/mmc); la clinica emorragica può essere assente oppure modesta ed esacerbata da episodi traumatici (tuttavia anche lievi), ad esordio graduale. – La remissione spontanea è occasionale, mentre è possibile a seguito di adeguata terapia; il decorso è cronico, costellato di remissioni post-terapia e riesacerbazioni (queste favorite da cause esogene, quali infezioni, esposizione a tossici, deficit nutrizionali). – La prognosi è per definizione riservata. CLINICA (3) L’incidenza della piastrinopenia immune in gravidanza è di 1-2 casi ogni 1.000 gravidanze; essa rappresenta il 3% circa di tutte le cause di piastrinopenia al momento del parto. – In caso di piastrinopenia comparsa in corso di gravidanza è indicato lo stesso iter diagnostico valido per la TPI, anche se in circa il 70% dei casi la piastrinopenia è di tipo gestazionale, di media entità e non comporta alcun rischio sia per la madre che per il figlio. In questo caso la piastrinopenia rientra dopo il parto. – Nel caso invece che si ponga diagnosi di TPI o che la paziente con PTI abbia una gravidanza, si consiglia di mantenere sotto stretto monitoraggio la paziente per tutta la gravidanza, iniziando il trattamento se le piastrine scendono al disotto delle 30.000/mmc, continuandolo per tutta la durata della gravidanza fino al parto (mantenendola attorno alle 50.000/mmc in caso di parto naturale e attorno alle 70-80.000/mmc in caso di necessità di parto cesareo). La trombocitopenia neonatale da madre affetta da TPI in gravidanza insorge a seguito del passaggio transplacentare degli anticorpi anti-piastrinici materni. – Il 10% dei neonati presenta alla nascita e nei primi giorni di vita livelli piastrinici inferiori a 50.000/mmc, ma solo nel 4% dei casi circa la conta scende al disotto delle 20.000/mmc. – Il rischio di complicanze emorragiche intracraniche è inferiore all’1% e non sembra essere aumentato dal parto cesareo. LABORATORIO L’esame emocromocitometrico mette in evidenza una piastrinopenia isolata, non correlata ad alterazioni della serie eritrocitaria e dei leucociti (che possono tuttavia comparire in presenza di manifestazioni emorragiche cospicue o infezioni acute). Il volume piastrinico medio appare aumentato (aumento delle piastrine reticolate), segno di compenso midollare. – La piastrinopenia è confermata eseguendo la conta piastrinica in EDTA e con antiaggreganti alternativi (sodio-citrato ed eparina). – Normali, per definizione, i test emocoagulativi, il dosaggio del fibrinogeno e dei fattori plasmatici. Il midollo osseo è caratterizzato da iperplasia della linea megacariocitaria, a scopo compensatorio, con prevalenza di elementi giovani e immaturi e riscontro di cariocinesi megacariocitaria. – Assenti alterazioni in senso displastico della megacariocitopoiesi e delle altre filiere emopoietiche; non evidenza di addensamento della trama reticolinica. – Possibile aumento della componente linfoplasmacellulare di accompagnamento (indice di patologia autoimmune attiva) e della quota eritroblastica (in caso di manifestazioni emorragiche severe). Utile ai fini diagnostici la ricerca degli anticorpi antipiastrine: tale test non è tuttavia dirimente (la sua negatività non esclude la diagnoi), e non distingue le forme primarie da quelle secondarie, le forme acute da quelle croniche. DIAGNOSI È clinica e di esclusione delle possibili diagnosi differenziali, basandosi sui seguenti criteri: – Piastrinopenia isolata; – Assenza di linfoadenopatie e splenomegalia; – Manifestazioni emorragiche di entità variabile, spesso assenti; – Esclusione di altre cause di piastrinopenia (vedi “diagnosi differenziale”); – Iperplasia della componente megacariocitaria midollare, senza note patologiche delle altre filiere emopoietiche; – Positività della ricerca di anticorpi anti-piastrine (non corroborante); – Risposta al trattamento con steroidi, con immunoglobuline endovena o dopo splenectomia. Diagnosi differenziale: devono essere escluse altre cause di piastrinopenia: – Piastrinopenie acquisite da farmaci (anamnesi farmacologica); – Piastrinopenie correlate a malattie del connettivo o ad altre patologie autoimmuni (screening autoimmunitario, ricerca di anticorpi anti-fosfolipide, manifestazioni cliniche articolari, renali, endocrine); – Piastrinopenie da consumo (piastrinopenia non isolata, alterazioni emocoagulative); – Piastrinopenie congenite (assenza di megacariociti nel midollo osseo); – Piastrinopenia in gravidanza: attenzione ad escludere una gestosi ed una sindrome HELLP (hypertension, elevated liver enzymes, low platelets). TERAPIA (1) piastrine < 20-30.000/mmc prednisone 1 mg/kg/die metilprednisolone 1 mg/kg/die oppure per almeno 30 giorni piastrine > 20-30.000/mmc con Se risposta: riduzione delle dosi elevato rischio emorragico nei successivi 2 mesi desametasone 40 mg/die x 4 gg Ghanima W. Blood, 2012; 120: 960-969 TERAPIA (2) Risposta completa (CR): piastrine  100.000/mmc Risposta (R): piastrine  30.000 ma