L'Hypothyroïdie PDF

L’HYPOTHYROIDIE Laetitia Jaillardon. DV, PhD, Dip ECVCP. Maître de Conférences en Pathologie Clinique Responsable LabOniris - Oniris, 101 route de Gachet CS50707 44307 Nantes cedex 3 [email protected]...

L’HYPOTHYROIDIE Laetitia Jaillardon. DV, PhD, Dip ECVCP. Maître de Conférences en Pathologie Clinique Responsable LabOniris - Oniris, 101 route de Gachet CS50707 44307 Nantes cedex 3 [email protected] ² ² Hist opat hologie Animal e Biologie Clinique ² Dermat ologie, Prévent ologie et Mycologie ² Pat hologie de la Reproduct ion ² Parasit ologie des Animaux d’Élevage Introduction L’hypothyroïdie est causée par une insuffisance de production ou un défaut d’activité des hormones thyroïdiennes. Cette dysendocrinie est fréquemment diagnostiquée chez le Chien, même si son incidence reste faible (seuls 12% des chiens testés diagnostiqués à LabOniris sont confirmés après une suspicion clinique d’hypothyroïdie). Elle peut être primaire, avec lésion de la glande thyroïde ou secondaire (hypothyroïdie fonctionnelle) en réponse à de nombreuses maladies déprimant la fonction thyroïdienne. Son diagnostic repose sur la mise en évidence d’une hypothyroxinémie. Le challenge pour le vétérinaire est de différencier les hypothyroïdies primaires des fonctionnelles. L’enjeu de ce diagnostic différentiel réside dans la problématique de traitement et de suivi adin de mesurer les bénéfices et les risques d’une thérapeutique aux analogues thyroïdiennes pour l’animal. I) Rappels et généralités 1) Le système thyroïdien Les hormones thyroïdiennes ont des rôles multiples et variés et stimulent toutes les activités organiques et le métabolisme basal. L’expression de leurs récepteurs est ubiquitaire, c’est pourquoi l’expression clinique d’un défaut ou d’un excès d’hormones thyroïdiennes est polymorphe. La triiodothyronine (T3) est la principale hormone active, mais sa production étant essentiellement intracellulaire, on ne peut y accéder par un prélèvement sanguin. La thyroxine (T4) révèle mieux que T3 la sécrétion thyroïdienne dans toutes les espèces. Mais ce dosage n'explore pas l'efficacité de l'hormone thyroïdienne sur les cellules (car la production de T3 est majoritairement intracellulaire). La T4 totale (fixée aux protéines transporteurs et libre) ne révèle pas la disponibilité pour les cellules cibles. La T4 libre est plus intéressante, car elle renseigne sur l’imprégnation des cellules cibles mais n'est dosable que par des laboratoires vétérinaires spécialisés, contrairement à la T4 totale qui peut être mesurée sur certains automates vétérinaires au cabinet. Les hormones thyroïdiennes ont des rôles multiples, par exemple : Effets cardiovasculaires : elles ont un effet inotrope et chronotrope positifs et augmentent la pression artérielle Système nerveux central : Elles agissent sur l’humeur, l’éveil, la vigilance et la mémoire Muscles : Elles augmentent l’activité et le catabolisme protéique Intestin : Elles stimulent les sécrétions et le péristaltisme intestinal Fonction reproduction : elles stimulent la libido Développement fœtal : dans la vie fœtale, elles sont indispensable au développement du système nerveux central, des os, des dents et des poumons. Laetitia JAILLARDON – CES Hématologie et Biochimie Cliniques 2022  La régulation de la fonction thyroïdienne est complexe, car elle dépend de nombreux stimuli endogènes et exogènes et des autres systèmes endocriniens, comme le système somatotrope (Figure 1). HORMONES THYROIDIENNES STIMULI ENDOGENES SNC ET EXOGENES IL1, IL6, TNFα + CRH - (cytokines) + + HYPOTHALAMUS - GHIH - TRH - dopamine THYROIDES + - HYPOPHYSE + TSH HORMONES LIBRES T4 Protéines de SANG T3 transport IL1, IL6, TNFα glucocorticoïdes T3 - T4 T4 T3 FOIE TARGET CELL THYRONINES INACTIVES Action Deiodation= [ rT3 ] Inactivation 3 Figure 1 : Le système thyroïdien. La TRH hypothalamique stimule la TSH hypophysaire, qui à son tour stimule la production d’hormones thyroïdiennes par la glande thyroïde (T4 majoritairement). Les hormones thyroïdiennes sont transportées dans le sang par diverses protéines de transport (albumine, Thyroxin Binding Globulin, Transthyretin notamment) jusqu’aux cellules cibles. La T4, inactive, y est transformée en T3 (active) grâce à l’action d’une désiodase. La T3 et la T4 peuvent aussi être transformées en thyronines inactives (rT3). Tout stress organique à l’origine d’une augmentation de CRH inhibe la TRH et la TSH. Les glucocorticoïdes et les cytokines inflammatoires inhibent la transformation de T4 en T3. CRH Cortisol releasing Hormone. GHIH Growth Hormone Inhibiting Hormone ou somatostatine. IL Interleukine. SNC Système Nerveux Central. T3 Triiodothyronine. T4 Thyroxine. TNFα Tumor Necrosis Factor α. TRH Thyroid Releasing Hormone. TSH Thyroid Stimulating Hormone. La TSH (Thyroid Stimulating Hormone) qui stimule la synthèse des hormones thyroïdiennes, est inhibée par la somatostatine (ou GHIH Growth Hormone Inhibiting Hormone), elle même stimulée par la CRH (Cortisol Releasing Hormone). La somatostatine inhibe à la fois la TRH (Thyroid Releasing Hormone) et la TSH. Les glucocorticoïdes et les cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6 et TNFα) inhibent l’activité de la 5’ desiodase qui permet la conversion de T4 en T3 dans les tissus périphériques. Tout stress organique provoque l’activation de CRH et des glucocorticoïdes et déprime ainsi la fonction thyroïdienne, entraînant une hypothyroïdie fonctionnelle. 2) Étiologie de l’hypothyroïdie On distingue les hypothyroïdies primaires, secondaires et tertiaires. A) Hypothyroïdie primaire Elle correspond à une lésion primaire de la glande thyroïde. Elle peut être congénitale, touchant de très jeunes animaux. Cette affection est rare, mais probablement sous diagnostiquée car l’espérance de vie des animaux atteints est faible. Laetitia JAILLARDON – CES Hématologie et Biochimie Cliniques 2022  Les formes acquises sont beaucoup plus fréquentes : - Thyroïdite lympho-plasmocytaire Cette affection est caractérisée par une infiltration lymphocytaire, plasmocytaire et de macrophages entrainant une destruction progressive des follicules thyroïdiens et un remplacement du tissu fonctionnel par un tissu conjonctif fibreux. La thyroïdite est à médiation immune. Les auto- anticorps les plus fréquemment mis en cause sont dirigés contre deux antigènes thyroïdiens : la thyroglobuline (les plus fréquents chez le Chien) et la thyroperoxydase. La thyroglobuline compose la substance colloïde. La thyroperoxydase se situe sur les membranes des cellules folliculaires et fixe l’iode sur la thyroglobuline permettant la synthèse des hormones thyroïdiennes. La thyroïdite lympho- plasmocytaire évolue après plusieurs années vers une atrophie de la glande thyroïde. - Atrophie de la thyroïde Cette affection est la deuxième cause d’hypothyroïdie primaire la plus fréquente après la thyroïdite. Le tissu thyroïdien fonctionnel est remplacé progressivement par un tissu conjonctif et adipeux. Aucune cellule inflammatoire n’est présente. L’hypothèse la plus probable est que cette atrophie non inflammatoire serait le dernier stade de la thyroïdite lympho-plasmocytaire. La différence entre l’atrophie idiopathique et l’atrophie secondaire à un défaut de TSH ne peut être faite que par analyse histologique (les cellules folliculaires étant de petite taille et sans aucun signe de dégénérescence). - Néoplasie Les tumeurs malignes de la glande thyroïde (adénocarcinome thyroïdien) sont généralement non sécrétantes (ou seulement au tout début de la maladie). Une hypothyroïdie s’installe progressivement secondairement à la destruction du tissu thyroïdien par la tumeur. La TSH est hypersécrétée pour pallier cette diminution de sécrétion d’hormones thyroïdiennes, avec pour conséquence un effet trophique qui aggrave la tumeur. B) Hypothyroïdie fonctionnelle Toute maladie sévère et chronique peut déprimer la fonction thyroïdienne et être à l’origine d’une hypothyroïdie fonctionnelle. On distingue les hypothyroïdies fonctionnelles à TSH basse (encore appelées « euthyroid sick syndrome ») et celles à TSH élevée. - Les hypothyroïdies fonctionnelles à TSH basse sont dues à une inhibition de la TSH qui stimule normalement la synthèse des hormones thyroïdiennes. Les causes sont multiples : o Hypercortisolisme endogène (maladie de Cushing ou hypercortisolisme fonctionnel) ou exogène : la CRH inhibe la TRH et la TSH notamment via la GHIH (cf supra). o Hypersécrétion d’IGF1, par exemple lors d’obésité : l’IGF-1 stimule la somatostatine (GHIH) qui à son tour inhibe la TSH. o Hyperoestrogénisme (tumeur testiculaire, activité gonadique femelle, lactation) o Processus inflammatoire (dont obésité) : les cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6 et TNFα notamment) inhibent la TSH (indirectement via la stimulation de la CRH) et inhibe la 5’ desiodase qui permet de convertir la T4 en T3 dans les tissus périphériques. L’hyperactivation du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien déprime également la fonction thyroïdienne en inhibant la TSH. o Agonistes dopaminergiques (dérivés de l’ergot de seigle, cabergoline par exemple) et modulateurs centraux Laetitia JAILLARDON – CES Hématologie et Biochimie Cliniques 2022  o β-bloquants o Sénescence : la thyroxinémie diminue avec l’âge. - Les hypothyroïdies fonctionnelles à TSH élevée sont liées à un défaut d’hormones thyroïdiennes associée à une stimulation centrale insuffisante : o Lors de protéinurie, d’affection hépatique ou intestinale, la thyroxine fuit avec les protéines transporteuses (albumine et TBG Thyroxin Binding Globulin). o Les médicaments inducteurs hépatiques sont capables de stimuler le catabolisme des hormones thyroïdiennes (par exemple les anti-épileptiques). II) Diagnostic de l’hypothyroïdie : différencier une hypothyroïdie primaire d’une hypothyroïdie fonctionnelle 1) Clinique L’hypothyroïdie est une maladie générale, avec, dans la majorité des cas, une fatigabilité et un surpoids comme seules manifestations. Les atteintes cutanées, type alopécie, sont fréquentes mais loin d’être systématiques. D’autres signes, comme des signes nerveux et un hypogonadisme peuvent également être observés. Ces signes cliniques peuvent être présents lors d’hypothyroïdie primaire ou fonctionnelle. Néanmoins, les signes cliniques en rapport avec la maladie initiale déprimant le système thyroïdien (polyuro-polydypsie dans le cas d’atteinte hépatique primaire par exemple) peuvent être observés et faire suspecter l’origine secondaire de l’hypothyroïdie. Chez le Chat, mise à part les hypothyroïdies congénitales dont le signe clinique majeur sera un retard de croissance, la majorité des hypothyroïdies sont fonctionnelles, en particulier chez les chats obèses et dans toute maladie grave et sévère (insuffisance rénale en particulier). 2) Biologie Une hypercholestérolémie (> 3 g/L) est un signe d’appel fréquent lors d’hypothyroïdie, qu’elle soit primaire ou fonctionnelle, en particulier si elle est secondaire à une atteinte hépatique. La thyroxinémie est très variable au cours de la journée. Une seule prise de sang ne suffit pas pour évaluer le fonctionnement thyroïdien (Figure 2). L’idéal est d’effectuer deux prises de sang à 45 minutes – 1 heure d’intervalle. Sécrétion hormonale HYPER SAIN HYPO Temps Figure 2 : Illustration du rythme circadien de la thyroxinémie. Il est impossible de distinguer une valeur basse d’hypersécrétion, d’une valeur haute normale tout comme il est impossible de distinguer une valeur forte d’hyposécrétion d’une valeur basse normale. Laetitia JAILLARDON – CES Hématologie et Biochimie Cliniques 2022  Chez le Chien, la mesure de la T4 libre peut être plus intéressante que celle de la T4 totale. La concentration en T4 totale étant directement liée à celle des protéines de transport, il s’agira de nuancer un résultat de T4 totale bas en présence d’une hypoprotéinémie ou en présence d’anticorps anti-thyroglobuline. La T4 libre est moins sensible aux variations que la T4 totale en raison de la loi d’action des masses régissant la réaction : anticorps + hormone -> anticorps-hormone. De ce fait, le dosage de la T4 libre est un test plus adapté que la T4 totale au diagnostic de chiens hypothyroïdiens et surtout au suivi des traitements. Chez le Chat, la mesure de la T4 totale lors de recherche d’hypothyroïdie est souvent plus intéressante, en particulier dans un contexte d’obésité qui est la principale cause d’hypothyroïdie chez cette espèce. En effet, lors d’hypertriglycéridémie (fréquent lors d’obésité) et particulièrement en présence d’héparine, il y a compétition entre les acides gras libres et la thyroxine pour la liaison sur les protéines. Ainsi, la T4 libre sera faussement élevée à l’inverse de la T4 totale qui renseignera mieux sur le statut réel en hormones thyroïdiennes. Chez le Chien, la mesure de la TSHémie ne pourra être discriminante entre une hypothyroïdie primaire et fonctionnelle qu’en début d’évolution de la maladie. En effet, lors d’hypothyroïdie primaire liée à une thyroïdite à médiation immune (le plus fréquent chez le Chien), la thyroxinémie et la TSHémie varie selon la phase de la thyroïdite (Figure 3). - Dans les premiers stades de la maladie (entre 3 et 5 ans environ), on observe une phase subclinique, pendant laquelle une infiltration de la glande par des lymphocytes et plasmocytes altère progressivement les follicules. Les anticorps sont présents, mais la TSHémie et la thyroxinémie se maintiennent à des niveaux physiologiques. Ça n’est qu’à partir du moment où la glande est détruite au 2/3 que la TSHémie augmente, stimulant la partie encore fonctionnelle de la thyroïde, permettant de conserver une synthèse correcte d’hormones thyroïdiennes. Cette phase s’accompagne toutefois de manifestations cliniques frustes (surpoids par exemple, baisse de forme). - S’ensuit une phase d’hypothyroïdie clinique pendant laquelle le processus immun est toujours actif (présence d’anticorps anti-thyroglobuline) et le tissu fonctionnel est quasiment entièrement remplacé par du tissu conjonctif entraînant un effondrement de la thyroxinémie avec persistance d’hyperTSHémie (cette phase peut durer plusieurs années). - Enfin, Le dernier stade est celui de l’hypothyroïdie atrophique non inflammatoire. Le processus immun est terminé (plus d’anticorps anti-thyroglobuline et disparition de l’infiltrat lympho-plasmocytaire) et la stimulation par la TSH est réprimée par le système nerveux central. Durant cette phase, la thyroxinémie est basse avec une TSHémie dans les valeurs de référence. Il est d’ailleurs probable que l’atrophie idiopathique, une autre cause d’hypothyroïdie primaire, ne soit en réalité qu’une étape très avancée de la thyroïdite lympho- plasmocytaire. T4 ➔ T4 ➔ T4  T4  TSH ➔ TSH  TSH  TSH ➔ AATG  AATG  AATG  AATG NEG 3 – 5 ans 7 – 9 ans Temps HYPOTHYROIDIE HYPOTHYROIDIE HYPOTHYROIDIE ATROPHIQUE SUBCLINIQUE CLINIQUE NON INFLAMMATOIRE Figure 3 : Évolution de la thyroxinémie, de la TSHémie et des anticorps anti-thyroglobuline au cours du temps lors de thyroïdite à médiation immune canine Laetitia JAILLARDON – CES Hématologie et Biochimie Cliniques 2022  En ce qui concerne le diagnostic différentiel avec une hypothyroïdie fonctionnelle, il est souvent difficile de faire la différence d’un point de vue biologique avec une thyroïdite lympho-plasmocytaire chez le Chien. Une approche diagnostique systématique doit néanmoins être de mesurer la thyroxinémie, la TSHémie et les anticorps anti-thyroglobuline (cf Tableau 1). Tableau 1 : Causes et conduite à tenir chez le Chien selon les résultats de la thyroxinémie, de la TSHémie et des anticorps anti-thyroglobuline face à une suspicion clinique d’hypothyroïdie. AutoAC : auto-anticorps T4 TSH AATG Cause Conduite à tenir Traitement à évaluer selon la clinique et la biologie classique - Hypothyroïdie fonctionnelle AATG - TSH normale -Traitement (10 µg/kg/j) + (surpoids, baisse de forme, cutané, hypogonadisme, hypercholestérolémie) - Thyroïdite phase 3 contrôle (clinique et biologique) à 2 mois (T4) AATG + Début de la thyroïdite ? A surveiller et recontrôler T4 basse - Traitement à évaluer selon la - Thyroïdite phase 3 ou autre clinique et la biologie classique autoAC - Traitement (10 µg/kg/j) + AATG - TSH élevée Suspicion clinique - Hypothyroïdie fonctionnelle contrôle (clinique et biologique) (perte protéique) à 2 mois (T4-TSH) -Traitement (10 à 20 µg/kg/j) + AATG + Thyroïdite phase 2 contrôle à 2 mois (T4-TSH-AC) Rechercher autre cause de TSH normale AATG - Pas d’hypothyroidie maladie T4 normale -Traitement (10 µg/kg/j) + AATG + Thyroïdite phase 1 contrôle (clinique et biologique) à 2 mois (T4-TSH-AC) TSH élevée Rechercher autre maladie HyperTSHémie fonctionnelle AATG - Traitement ? (défaut de régulation centrale) Contrôle à 2 mois (T4-TSH) III) Enjeu thérapeutique : doit-on traiter une hypothyroïdie fonctionnelle ? Comme nous l’avons vu précedemment, le diagnostic différentiel entre une hypothyroïdie primaire et une hypothyroïdie fonctionnelle peut être difficile établir chez le Chien (Tableau 1). Seul Laetitia JAILLARDON – CES Hématologie et Biochimie Cliniques 2022 un examen clinique approfondi et un bilan biologique complet, associés à la mesure de la thyroxinémie, de la TSHémie et éventuellement des anticorps anti-thyroglobuline avec un suivi biologique, sont en mesure de faire la distinction, même si certains cas restent non diagnostiqués. Toute la problématique réside ensuite dans la conduite à tenir, en particulier dans la mise en place d’un traitement aux analogues thyroïdiens. Chez le Chien, comme chez le Chat, le recours à un traitement aux analogues thyroïdiens doit être raisonné selon l’examen clinique. Toute maladie est susceptible de déprimer la fonction thyroidienne : cette hypothyroïdie permet une préservation de l’organisme à court terme en ralentissant le métabolisme basal, mais entraîne une aggravation du tableau clinique à moyen terme. Il s’agira d’envisager l’ensemble de la clinique pour ne pas passer à côté de la (ou des) cause(s) primaire(s) : inflammation, atteinte hépatique, rénale, digestive, autre dysendocrinie (hypercorticisme, hyperIGF1, dysendocrinie sexuelle), traitements divers… Il faut ensuite se demander si un éventuel traitement aux analogues thyroidiens est susceptible d’améliorer (et surtout de ne pas aggraver) la clinique : généralement c’est le cas, en particulier dans un contexte d’obésité et/ou gériatrique puisque la sénescence entraîne à elle seule une baisse de la thyroxinémie. Il est en revanche à proscrire dans toutes les situations d’hypercatabolisme (amaigrissement, anorexie, cancer, graves insuffisances cardiaque, rénale, hépatique) et en cas d’hypertension. Une dose d’induction entre 5 et 10 µg/kg/j maximum peut être mise en place. Le plus important est d’effectuer des contrôles réguliers : cela permet de ne pas laisser s’aggraver une situation et/ou de ne pas conserver un traitement qui ne donne aucune réelle efficacité clinique. Il s’agit de réaliser le premier contrôle à 6 semaines (pas avant car le nouvel équilibre de l’organisme et donc l’amélioration des signes cliniques, notamment cutané, ne s’observe généralement pas avant), puis tous les 3 mois. Conclusion Le diagnostic différentiel entre hypothyroidie primaire et fonctionnelle n’est pas toujours facile et demande un examen clinique approfondi et un bilan biologique complet associés à la mesure de la thyroxinémie et de la TSHémie et des anticorps anti-thryoglobuline chez le Chien, si la TSH est élevée. La connaissance de la cause de l’hypothyroïdie est indispensable à la décision thérapeutique. Le traitement de l’hypothyroidie fonctionnelle est une réelle problématique, même si dans la plupart des cas, les analogues thyroïdiens permettent d’améliorer sensiblement la clinique et l’état général de l’animal en particulier dans un contexte d’obésité et/ou gériatrique. Il s’agit évidemment de proscrire la supplémentation en analogues thyroidiens chez des animaux débilités, amaigris, anorexiques et/ou hypertendus. Dans l’hypothyroïdie primaire, le suivi de la TSH et des anticorps anti-thyroglobuline permet d’optimiser le traitement, puisque les doses administrées peuvent être réduites à la fin de la phase immunitaire. Pour en savoir plus… - Bojanic K et coll. Congenital hypothyroidism of dogs and cats: a review. N Z Vet J. 2011; 59(3) : 115-22. - Diaz-Espiñeira MM et coll. Adenohypophyseal function in dogs with primary hypothyroidism and nonthyroidal illness. J Vet Intern Med. 2009; 23(1): 100-7. - Diaz-Espiñeira MM et coll. Functional and morphological changes in the adenohypophysis of dogs with induced primary hypothyroidism: loss of TSH hypersecretion, hypersomatotropism, hypoprolactinemia, and pituitary enlargement with transdifferentiation. Domest Anim Endocrinol. 2008; 35(1): 98-111. - Mooney CT. Canine hypothyroidism: a review of aetiology and diagnosis. N Z Vet J. 2011; 59(3): 105-14. - Nishii N et coll. Risk factors for low plasma thyroxine and high plasma thyroid-stimulating hormone concentrations in dogs with non-thyroidal diseases. J Vet Med Sci. 2019; 81:1097-1103 - Peterson ME et coll. Serum thyroxine and thyrotropin concentrations decrease with severity of nonthyroidal iollness in cats and predict 30-day survival outcome. J Vet Intern Med. 2020; 34:2276-2286 - Randolph JF et coll. Free thyroxine concentrations by equilibrium dialysis and chemiluminescent immunoassays in 13 hypothyroid dogs positive for thyroglobulin antibody. J Vet Intern Med. 2015;29(3) : 877-81. Laetitia JAILLARDON – CES Hématologie et Biochimie Cliniques 2022