Séminaire n°3 sur le Suivi Thérapeutique et Pharmacologique (suite) PDF

BAILLY Guillaume MAJBRI Ryan B88 23/10/24 UE2 –Bases moléculaires cellulaires et 10h – 11h tissulaires Dr. Romane FREPPEL Séminaire n°3 sur le Suivi Thérapeutique et Pharmacologique (suite) Plan I. Suivi...

BAILLY Guillaume MAJBRI Ryan B88 23/10/24 UE2 –Bases moléculaires cellulaires et 10h – 11h tissulaires Dr. Romane FREPPEL Séminaire n°3 sur le Suivi Thérapeutique et Pharmacologique (suite) Plan I. Suivi thérapeutique et pharmacologique STP 2 A. Généralités + rappel du dernier cours 2 1. Définition STP: 2. La notion d’intervalle, marge thérapeutique B. Médicament faisant l’objet d’un suivi thérapeutique à priori 6 1. Exemple 2. Caractéristique du STP + Qcm 3. Exemples d’utilisation des concentrations résiduelles (ou Cmin) - les antiépileptiques 4. Exemple d'utilisation de l’ASC: le mycophénolate 5. Nécessité de déterminer les valeurs de référence des concentrations d'intérêt pour utiliser le STP = Intervalle thérapeutique 6. Dosage des médicaments sur quelle matrice? 7. Utilisation des ASC pour prédire l’efficacité d’un traitement 8. Suivi thérapeutique pharmacologique et modélisation PK 9. Exemples de modèle pharmacocinétique 10. Suivi thérapeutique du mycophénolate mofétil II. Cas clinique: traitement immunosuppresseur post-greffe rénale 13 1 III. Conclusion 16 I. Suivi thérapeutique et pharmacologique A. Généralités + Rappel du dernier cours 1. Définition STP STP = Suivi thérapeutique et Pharmacologique : C’est la mesure et l’interprétation des concentrations des médicaments dans les liquides biologiques pour déterminer l'ajustement de la posologie nécessaire pour chaque individu, pour ajuster les posologies aux caractéristiques propre d’un individu L’objectif est d’adapter les traitements médicamenteux en se basant sur la mesure des concentrations circulantes des médicaments. L’objectif de cette mesure de concentration étant chez un individu en particulier, est d’adapter la posologie à ses caractéristiques pharmacologique propre. Donc il y a une notion d’individualisation des traitements 2. La notion d’intervalle, marge thérapeutique La notion d’intervalle thérapeutique ( extrêmement importante ) est défini comme : la zone de concentration sanguine du médicament dans laquelle il est nécessaire de stabiliser la concentration du médicament pour l’équilibre du traitement, c’est à dire éviter d’être 2 dans des zones de concentrations toxiques ou dans des zones de concentrations trop basse et donc inefficace. Les situations où le suivi thérapeutique et pharmacologique est utile ( voir indispensable ) sont : Les médicaments à faible marge thérapeutique Les médicaments qui ont une relation dose-concentration très variable, peu prévisible Les médicaments qui ont une efficacité douteuse Les médicaments où une toxicité peut apparaître Et surtout les médicaments pour lesquels il y a une démonstration d’une correspondance entre la concentration/efficacité ou la concentration/toxicité C’est ce qui est exprimé sur ces graphiques Il existe une grande variabilité inter-individuelle de la relation dose-concentration. A gauche on observe une relation dose-effet c’est à dire qu’on applique une posologie( une dose) et qu’on mesure l’efficacité du traitement. Pour ce médicament pour une dose de 30 mg/kg on voit que la variabilité de l’effet associé est très importante 3 Quand on applique une posologie à un patient on ne sait pas si ça va être efficace ou toxique. Donc il est nécessaire de revenir à la concentration sanguine du médicament qui elle, est très bien corrélée à l’efficacité. C’est donc pour les médicaments qui suivent ces profils là ( de variabilité d’effet) qu’on sera amené à utiliser le suivi thérapeutique. La notion de marge, intervalle thérapeutique ( index thérapeutique) c’est cet écart qui existe entre les concentrations efficaces et les concentrations toxiques , on peut l’exprimer par des courbes effets/concentrations. en bleu ( 1ère courbe ) : effets bénéfiques,thérapeutiques en rouge ( 2ème courbe) : les effets indésirables On a ici le cas d’un index thérapeutique étroit c’est à dire que lorsque qu’on est à la moitié de l’ efficacité maximal induite par le médicament, on est déjà au quart de l’intensité de l’effet indésirable. Tandis que dans le cas d’un index thérapeutique large (graphique d’en dessous ) , lorsque le médicament est à concentration efficace on n’est pas dans la concentration toxique. Donc il y a une grande différence entre les concentrations efficaces et toxiques donc moins d’effet indésirable. Donc moins de risque d’effet indésirable 4  La marge thérapeutique est surtout exprimé sur la relation concentrations/temps 5 Voici l’exemple de l’évolution des concentrations d’un traitement pris de façon chronique, avec une stabilisation des concentrations dans une zone avec une oscillation au cours des prises = zone thérapeutique ( augmentation de la courbe après la prise puis rediminution..) La zone thérapeutique, c’est l’intervalle optimal dans lequel on aimerait que cette concentration se stabilise entre le seuil d’efficacité et le seuil de toxicité. Si le médicament se stabilise au dessus de cet intervalle il y a un risque de toxicité, si le médicament se stabilise en dessous de cet intervalle il y a un risque d’inefficacité. B. Médicament faisant l’objet d’un suivi thérapeutique à priori La prof revient sur les familles médicamenteuses qui font l’objet de suivi thérapeutique ( vu au dernier cours ) et demande des exemples aux étudiants. Réponse d’un étudiant : les Anti-vitamines K ( AVK) Prof : Non, pas les AVK car non éligible au suivi thérapeutique parce que on ne dose pas l’AVK mais on mesure l’INR sauf en cas de problème d’équilibre du traitement. De plus on d’autre moyen + efficace de mesurer l’équilibre du traitement. 1. Exemple : Psychotropes : - Anti-convulsivants : Acide valproique, carbamazepine, phénirbabital, phénitoine, lamotrigine, levetiracetam (ont des marges thérapeutiques étroite) - Antipsycothiques ; Clozapine - Antidépresseurs : amitriptyline et nortriptyline, citalopram, venlafaxine Les immunosuppresseurs ( Ciclosporines, sirolimus, tacrolimus, everolimus, mucophénolate mofetil…) -> obligatoire de faire du suivi thérapeutique pour ces traitements Anticancéreux ( méthotrexate , 5-fluro-uracile, imatinib et autres inhibiteurs de tyrosine kinase…) Anti-infectieux (aminosides, glycopeptides, B-lactamines, fluroquinolones, anti-rétroviraux,antifongiques azolés…) 6 Certains anti-biotiques, antifongiques, antiviraux utilisées dans des situations infectieuses graves pour lesquels on à besoin d’être tout de suite efficace, d’être à concentration efficace, et non pas d’attendre des jours avant de tergiverser sur la posologie efficace (on a des valeurs de référence pour mesurer la concentration du médicament pour atteindre cette concentration efficace rapidement )  OH-chloroquine ( utilisé dans plusieurs maladies auto-immunes, peut être toxique par surdosage, médicament pour lequel on mesure les concentrations pour éviter cette toxicité ) La digoxine ( digitalique le plus utilisé en thérapeutique) 2. Caractéristique du STP + QCM : Selon le médicament, le suivi thérapeutique peut être réalisé : (lorsqu’on réalise le dosage d’un médicament il y a des conditions à respecter) A- n’importe quand par rapport à l’administration du médicament B- sur la concentration résiduelle (=juste avant une nouvelle prise du médicament au cours d’un traitement ; sur le schéma d’oscillation des concentrations : c’est le point le plus bas entre chaque oscillation et NON PAS la concentration après 5 à 7 demi-vie qui correspond au temps nécessaire pour éliminer le médicament de l’organisme ) C- sur la concentration maximale D- sur une aire sous courbe tronquée E- A la 6è heure après la prise du traitement Réponse A : Vrai et Faux, ça dépend des médicaments car on peut avoir des modèles pharmacocinétiques qui savent prédire l’équilibre quelque soit le temps de prélèvement après la prise du médicament. Réponse B : Vrai ( la résiduelle peut-être 4h, 12h après la première prise 24h… selon le schéma de l’administration ( 1fois/jour….)) Réponse C : Vrai Réponse D : Vrai (Aire sous courbe tronquée = paramètre qui peut-être utilisé pour vérifier la bonne exposition au médicament et la période sur laquelle est mesuré cette aire sous la courbe dépend du médicament. Aire sous la courbe tronquée = mesure de surface sous la courbe jusqu’à l’arrêt de cette courbe) 7 Réponse E : Vrai La mise en œuvre thérapeutique dépend donc du médicament !!! Chaque médicament a une pharmacocinétique lui est propre, une demi-vie, une pente d’élimination, un niveau d’absorption, une cinétique d’augmentation des concentrations jusqu’au pique , fréquence d’administration…. Donc savoir à quel moment faire le prévelevement pour vérifier l’équilibre d’un traitement ça dépend du médicament, ce n’est donc pas à savoir par cœur c’est des choses à savoir retrouver sur des catalogues d’analyse : le laboratoire de pharmacologie du CHU qui dose les médicaments, propose un catalogue d’analyse comme tous les laboratoires de biologie du CHU, sur lequel les protocoles de prélèvements sont décrits pour réaliser cette vérification des concentrations dans de bonne condition. Pour certains médicaments, on utilise la concentration résiduelle qu’on appelle également concentration vallée ou concentration C0, ces trois intitulés veulent dire la même chose, c’est la concentration juste avant nouvelle prise. La concentration maximale Cmax, il y a des antibiotiques dont l’efficacité n’est proportionnel qu’à leur concentration maximale et non pas à leur concentration résiduelle. C’est souvent pour les anti infectieux qu’on utilise cette concentration maximale qui est proportionnel à l’ efficacité Parfois encore pour les anti- infectieux, on utilise une concentration intermédiaire Ci. 8 Des études ont montré que cette concentration intermédiaire était proportionnel à l’exposition au médicament et à son efficacité, que c’était un bon paramètre. C’est le cas pour la Rifampicine dont on mesure la concentration trois heures après la prise Il y a des médicaments pour lesquels aucune concentration unique ne reflète correctement l’exposition au médicament. Donc dans ces cas-là, il faut calculer l’air sous la courbe entre deux administrations ( AUC: Area Under the Curve = aire sous la courbe ). 3. Exemples d’utilisation des concentrations résiduelles (ou Cmin) - les antiépileptiques On utilise la concentration minimale ou résiduelle pour suivre les médicaments à faible marge thérapeutique comme les antiépileptiques: Phénytoïne (10-20mg/l, tox>25mg/l) Carbamazépine (4-12mg/l, tox>15mg/l) Phénobarbital (14-40mg/l, tox>60mg/l) Ils ont une très bonne corrélation établie entre Cmin et l'efficacité ou toxicité du médicament. Ce sont des intervalles très étroits, ainsi chez les patients prenant ces traitements, il est important de suivre les concentrations. 4. Exemple d'utilisation de l’ASC: le mycophénolate Mycophénolate est un antidépresseur pour éviter le rejet de greffe. Pour ce traitement, on ne va pas mesurer Cmin et Cmax mais l’aire sous la courbe. Des études ont montré que c’est le seul paramètre corrélé à l’absence de rejet de greffe. Dans cette étude, ils ont mis en avant la corrélation entre l'acide mycophénolique (mycophénolate) et deux groupes de patients qui ont subi ou non un rejet de greffe. On peut voir que l’ASC est le bon paramètre pour vérifier l’efficacité du traitement car il y a une différence notable de niveaux (premier graph). Alors que les autres paramètres tels que Cmin, Cmax,... on ne trouve pas de réelle différence. 9 Pour cette molécule, on ne sait équilibrer le traitement efficacement qu’en se basant sur l’ASC.  5. Nécessité de déterminer les valeurs de référence des concentrations d'intérêt pour utiliser le STP = Intervalle thérapeutique Pour les immunosuppresseurs, il existe des intervalles thérapeutiques de référence. Lorsqu’on fait du suivi thérapeutique, il est important de pouvoir comparer nos valeurs mesurées à des valeurs de référence. Concentrations cibles: Mycophénolate, ASC= 30-60 mg/h.L Ciclosporine, C0 (ou Cmin)= 150-350 μg/L Everolimus, C0 (Cmin)= 3-8μg/L Tacrolimus, C0 (Cmin)= 5)15μg/L 6. Dosage des médicaments sur quelle matrice? une matrice: outil d’analyse (plasma, sang total…) Extrait du RCP 'Données de distribution du tacrolimus': “Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la a-1-glycoprotéine acide.” Ainsi, contrairement à de nombreux médicaments, le tacrolimus, la ciclosporine… sont mesurés à partir de sang total. Il est important de bien choisir sa matrice. Le choix repose sur la distribution du médicament. 7. Utilisation des ASC pour prédire l’efficacité d’un traitement °comment calculer une ASC? A- Par plusieurs prélèvement sanguins 5’, 10’, 20’, 40’,1H, 3H, 6H, 12H après la prise du traitement B- Par la technique de calcul des aires des trapèzes C- En utilisant un modèle mathématique D- A partir de la mesure de 3 concentrations (phase d’absorption: pic: phase d'élimination) Réponse A. Cela est réalisable mais c’est une méthode trop invasive, trop longue. On le fait le moins possible et si vraiment on n’a pas le choix. Réponse B. La méthode des trapèzes nécessite de tracer quasiment à la main la courbe (il faut une courbe). Ainsi, il faut réaliser un grand nombre de prélèvements. Réponse C. On peut utiliser une intégrale mais il faut aussi avoir une courbe. 10 Réponse D. C’est possible aussi. Réponses ABCD Il faut trouver un équilibre entre la praticabilité de l’examen et pouvoir calculer une valeur la plus juste possible. Il y a des modèles mathématiques qui sont développés avec peu de prelevement parfois 1 ou 3. Le premier, en phase précoce, permet de caractériser la phase d'absorption. Le deuxième, au niveau du pic, pour obtenir Cmax. Le dernier, en phase tardive, pour la phase d’élimination. 8. Suivi thérapeutique pharmacologique et modélisation PK Ce fonctionnement nécessite que l’on administre un médicament, afin de mesurer les concentrations circulantes pour adapter la posologie. Le suivi ne peut pas s’appliquer à des traitements qui sont d'emblés toxiques. Pour les médicaments “sans risque”, le suivi se base sur les premiers dosages, les concentrations observées. La plupart du temps, maintenant, on fait des modèles pharmacocinétiques où l’on inclut des paramètres propres au patient (âge, poids…) , à sa pathologie, afin de calculer l’ASC. On a donc une valeur mesurée que l’on va comparer aux valeurs de référence pour revenir à des niveaux de concentrations souhaités. 11  9. Exemples de modèle pharmacocinétique Ce modèle inclut les paramètres cinétiques du médicaments, ainsi que des co-variables identifiées: posologie, traitement associés, poids, âge, pathologie. Ce modèle nous permet de calculer l’air sous la courbe et les paramètres cinétiques du patient (clairance…) On peut voir sur le graph que la courbe a été tracée grâce à de nombreuses mesures. (il y a un exemple de formule sur le diapo mais elle n’en parle même pas. C’est ASC= A.v + B.Cl +KA(t) -234age) Ici, c’est également un modèle permettant de calculer l’ASC mais avec moins de mesures. 12 10. Suivi thérapeutique du mycophénolate mofétil C’est un immunosuppresseur utilisé en prévention de rejet de greffe. Il nécessite des calculs d’ASC. On a comme valeurs de référence: 30-60mg/h.L-¹ Le modèle qui permet ce calcul inclut: - 3 concentrations: 20min, 1h, 3h après la prise - covariables greffe: type de greffe, délai depuis la greffe - covariables patient: âge, sexe - covariables traitements: posologie, traitements associés II. Cas clinique: traitement immunosuppresseur post-greffe rénale Mr P. greffé rénal: Traitement initial: mycophénolate mofetil (mmf) (1000mg X2 /jour) + ciclosporine (200mg x 2/jour) MMF= pro-médicament, inactif, bonne absorption orale, limitée par l'action des P-glycoprotéines, métabolisé par les estérases intestinales et hépatiques en acide mycophénolique (AMP), le métabolite actif. L'AMP est métabolisé les UDP-glucuronosy/transférases. Élimination biliaire des glucuroconjugués avec cycle entéro-hépatique. La ciclosporine a une biodisponibilité orale de 20 à 50%, elle est fortement métabolisée au niveau hépatique principalement par le CYP3A4 et éliminée essentiellement par voie biliaire. C'est également un inhibiteur du CYP3A4 et des protéines d'efflux telles que MRP-2. Le laboratoire de pharmacologie reçoit le jour de la visite à J30 post-greffe: 3 tubes de sang étiquetés 'dosage mycophénolate' Sur chaque tube: date et heure de prélèvement Des infos complémentaires: Posologie du mycophénolate, Date de la greffe, Traitements associées Une prescription indiquant: Mesure de l'ASC de mycophénolate Quelle information indispensable pour la bonne utilisation des résultats de dosages de mycophénolate est manquante? 13 Réponse d’un étudiant: le nom, prénom, sexe, âge,... Ce sont des données que nous avons déjà. Il manque le moment où est pris le traitement, mais surtout la date de la dernière prise. (La date et le moment sont deux choses différentes, moment= période, date=instant précis) Les dates et heures sont absolument indispensables pour faire les dosages. A J30, J50, J65, nous pouvons voir que nous sommes sous l’intervalle et à partir de J80, les concentrations se stabilisent dans l’intervalle thérapeutique. (Rappel des caractéristiques cinétiques de MPA) A. Le patient est à risque de rejet de greffe à J30 B. La ciclosporine diminue l’absorption intestinale du MPA C. La ciclosporine potentialise l’activité des UGT D. La ciclosporine inhibe le cycle entéro-hépatique du MPA E. La posologie du mycophénolate a été de nouveau augmentée à J120 14 A j30, le patient est sous exposé au mycophénolate, donc risque de rejet de greffe. Il y a eu une modification de la dose de ciclosporine, on est passé de 200 x2 à 175 x2. J50, toujours trop bas, le MPA est augmenté. J65, ciclosporine arrêtée et remplacée par l'évérolimus. Qu’est-ce qu’il peut expliquer que le mycophénolate était trop bas (malgré une posologie habituelle), et pourquoi la ciclosporine à été diminuée puis remplacée? Les raisons sont pharmacocinétiques. Réponse étudiant: à cause du cycle entéro-hépatique, ce qui entraîne un métabolisme trop important d’un des médicaments: MPA Le MPA est associé à la ciclosporine. On sait que la ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et des protéines d’efflux. Le MPA est métabolisé par prodrogues, estérases puis UGT (glucuroconjugaison). Donc éliminé par voie biliaire. Ainsi, le fait qu’elle soit inhibitrice du 3A4 n’a pas d’impact sur le métabolisme du MPA. Dans ce cas, quand il y a des problèmes de sous exposition au MPA, cela peut être dû à une inhibition du cycle entéro-hépatique car le cycle à pour but d’augmenter l’exposition. Réponse: AD Résumé de la correction en un schéma 15 Il y a une élimination mixte: biliaire ou urinaire. Au niveau de l'intestin, il peut y avoir une déconjugaison de la bile avec une libération de novo de MPA, qui va pouvoir être réabsorbé, passer dans le sang…. La ciclosporine va venir inhiber des protéines d’efflux qui facilitent le passage des glucuroconjugués dans la bile, au niveau hépato-biliaire. Ainsi, ce blocage diminue l’exposition à cette molécule. J80, 100, 120: Quelles modifications du traitement par évérolimus ? Diminution de posologie Augmentation de posologie Maintien de la posologie en place Réponse: Maintien car on a des concentrations qui sont dans l’intervalle. III. Conclusion Le STP consiste à utiliser le dosage du médicament, résiduelle, maximale, ASC. Ces dosages ont pour but d’adapter individuellement la posologie. Le suivi thérapeutique n’est pas systématique, il est adapté à certaines familles médicamenteuses pour lesquelles il existe relation Concentrations/effets du médicament Il se base sur des modèles pharmacocinétiques et sur la définition d’un intervalle de concentrations thérapeutiques. Il nécessite le respect des conditions indispensables à la bonne interprétation des dosages Délai depuis le début du traitement (stabilisé ou non?) Utiliser le bon paramètre PK (concentration résiduelle, pic, ASC?) 16