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UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGÍA  USO IRRACIONAL DE ANTIBACTERIANOS La OMS estima que aproximadamente el 50% de los antibióticos son administrados innecesariamente....

UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGÍA  USO IRRACIONAL DE ANTIBACTERIANOS La OMS estima que aproximadamente el 50% de los antibióticos son administrados innecesariamente. En la actualidad la pandemia por COVID-19 ha empeorado el uso y abuso de antimicrobianos. En los cinco primeros años de vida se produce la mayor exposición innecesaria a antibióticos de toda la población general. El uso inadecuado de antibióticos: Afecta la salud de los individuos. Afecta la economía de las familias y los servicios de salud. Contribuye al desarrollo de resistencia bacteriana. ES NECESARIO EL USO DE ANTIBACTERIANOS  RESISTENCIA A ANTIBACTERIANOS La resistencia a los antibióticos prolonga la duración de las enfermedades y aumenta el riesgo de muerte. Los médicos pueden contribuir a reducir la aparición de resistencia: – Mejorando la prevención y el control de las infecciones a fin de reducir la necesidad de antibióticos. Educación del paciente (medidas de higiene, acceso al agua potable, vacunación) y control de las infecciones en los centros de salud. – Prescribiendo antibióticos solo cuando sean necesarios. – Prescribiendo los antibióticos adecuados para tratar la enfermedad en cuestión.  GENERALIDADES ANTIBIOTICOS: Sustancias antimicrobianas producidas por diversas especies de microorganismos (bacterias, hongos y actinomicetos) que suprimen el crecimiento de otros microorganismos. Goodman & Gilman, 2006 ANTIMICROBIANOS: Constituyen un grupo de compuestos, con diversas estructuras y mecanismos de acción, activos contra bacterias, virus, hongos y parásitos, destruyéndolos o inhibiendo su crecimiento. Son moléculas cuyos receptores son las proteínas de los microorganismos. a) Antibacterianos Clasificación general de los antimicrobianos: b)Antivirales c)Antimicóticos d)Antiparasitarios Goodman & Gilman, 2011  ESTRUCTURA Y COMPOSICION DE LAS PAREDES BACTERIANAS GRAM POSITIVA GRAM NEGATIVA Proteín Porin Polisacárid Lipopol a o Lípido a i Acido de específic A sacárid Teicoic β Lactamasa a conducto o (LPS) o Membran Capas de Pared celular a Peptidoglica externa no (mureina) Lipoproteín a Capa de Espacio Peptidoglica periplásmic no o β Lactamasa Membran a plasmátic a Fosfolípidos Proteínas de unión a Penicilina Proteína (PBP) s  ANTIBACTERIANO MECANISMOS DE ACCION S 1. Inhibición de la síntesis de pared celular. 2. Alteración de la estructura de la membrana. 3. Inhibición de síntesis proteica (a nivel ribosomal). 4. Interferencia en la síntesis o metabolismo de ácidos nucleicos. 5. Bloqueo de la síntesis de ácido fólico.  ANTIBACTERIANO S CLASIFICACIO N INHIBEN SÍNTESIS DE PARED CELULAR. A. BETALACTÁMICOS: 1. Penicilinas 2. Cefalosporinas 3. Inhibidores de B-lactamasas. 4. Monobactámicos 5. Carbapenémicos B. GLUCOPÉPTIDOS: 1. Vancomicina 2. Teicoplanina. C. LIPOGLUCOPEPTIDOS: 1. Dalbavancina 2. Telavancina D. BACITRACINA. ALTERAN LA ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA. 1. Polimixinas. 2. Daptomicina.  ANTIBACTERIANO S CLASIFICACIO N INHIBIDORES DE SÍNTESIS PROTEICA. 1. IRREVERSIBLES: – Aminoglicósidos. 2. REVERSIBLES: Macrólidos Cetólidos Lincosamidas Estreptograminas Cloranfenicol Oxazolidinonas Tetraciclinas Glicilciclinas  ANTIBACTERIAN OS CLASIFICACIO N INTERFERENCIA EN LA SÍNTESIS O METABOLISMO DE ÁCIDOS NUCLEICOS: 1. Inhibidores de ADN girasas: Fluoroquinolonas. 2. Inhibidores de síntesis de RNA: Rifamicinas. 3. Otros: Metronidazol ANTIMETABOLITOS QUE BLOQUEAN SÍNTESIS DE ÁCIDO FÓLICO: – Sulfonamidas – Trimetoprim INHIBEN SÍNTESIS DE INHIBEN SÍNTESIS DE INHIBEN SÍNTESIS DE PARED CELULAR ACIDO FOLICO ACIDOS NUCLEICOS Betalactámicos: Sulfonamid Inhiben ADN girasa: Penicilinas: as Quinolonas Naturales Trimetoprim Producción de radicales Antiestafilocóccic libres que dañan el ADN: as Metronidaz Aminopenicilinas ol Antipseudomona THF s DHF Cefalosporinas PABA Inhiben ARN Carbapenémic polimerasa: os Aztreonam Rifamicina s Glucopéptidos: Vancomicina CITOPLASMA 50 Teicoplanina S 50S 30 Macrólidos Lipoglucopéptidos: S Telavancina Cetólido Dalvavancina Clindamicina Estreptogramin Bacitracina 30S as ALTERAN LA MEMBRANA CELULAR Aminoglicósid Cloranfenicol os Linezolid Polimixinas Tetraciclinas INHIBEN SÍNTESIS DE Daptomici PROTEINAS  FARMACODINAMIA ANTIBACTERIANA La farmacodinamia antibacteriana se clasifica en dos grupos: BACTERICIDA: Produce muerte de la bacteria. BACTERIOSTATICO: Inhibe el crecimiento y la replicación bacteriana. BACTERICIDAS BACTERIOSTATICOS Beta-lactámicos Tetraciclinas Aminoglicósidos Cloranfenicol Rifampicina Macrólidos Vancomicina Clindamicina Polimixinas Sulfonamidas Quinolonas Tigeciclina Metronidazol Daptomicina Trimetoprim TMP-SMZ (Trimetoprim sulfametoxazol).  FARMACODINAMIA ANTIBACTERIANA CONCENTRACIÓN INHIBITORIA MÍNIMA, CIM: (Minimal inhibitory concentration, MIC) Menor concentración del antibacteriano capaz de inhibir el crecimiento de 103 bacterias en 1ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación. CONCENTRACIÓN BACTERICIDA MÍNIMA, CBM: (Minimal bactericidal concentration, MBC) Menor concentración del antibacteriano capaz de destruir o matar 103 bacterias en 1ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación. FARMACODINAMIA ANTIBACTERIANA VALORACION DE LA SUSCEPTIBILIDAD A Técnicas de difusión en ANTIBACTERIANOS disco: cualitativa y semicuantitativa.  FARMACODINAMIA ANTIBACTERIANA ACCIÓN DEPENDIENTE DE CONCENTRACIÓN: (Aminoglicósidos, Quinolonas, Metronidazol) Su mayor actividad bactericida se obtiene cuando se alcanzan concentraciones superiores a la concentración inhibitoria mínima en el lugar de infección. A mayor concentración mayor actividad bactericida. ACCIÓN DEPENDIENTE DE TIEMPO: (Betalactámicos, Glucopéptidos) La concentración del fármaco en el sitio de infección debe superar la concentración inhibitoria mínima durante al menos la mitad del intervalo de administración. Efecto bactericida saturable: concentraciones muy altas no aumentan la acción bactericida.  FARMACODINAMIA ANTIBACTERIANA DEFINICIÓN EFECTO POSTANTIBIOTICO (postantibiotic Supresión persistente de la effect, proliferación bacteriana después de la PAE) exposición limitada a un fármaco antimicrobiano. Refleja el tiempo necesario para que las bacterias reestablezcan su crecimiento. La duración del PAE in vivo puede ser modificada por varios factores: - Tamaño del inóculo. - pH del sitio de acción. - Tiempo de exposición al antibiótico. - Concentración del antibiótico en el sitio de infección. MECANISMOS PROPUESTOS: Recuperación lenta después de la lesión no letal de estructuras celulares. Persistencia del fármaco en un sitio de fijación o en el espacio FARMACODINAMIA ANTIBACTERIANA EFECTO POSTANTIBIOTICO (postantibiotic effect, PAE)  TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO TRATAMIENTO EMPIRICO (más utilizado): Empleo de antimicrobianos antes que se conozca el agente etiológico y la susceptibilidad de éste a un antimicrobiano específico. Indicado cuando hay riesgo importante de complicaciones (p. e. paciente en UCI con sepsis). Selección del antimicrobiano: Tener en cuenta el posible agente etiológico según la localización (microbiota e infecciones más comunes). TRATAMIENTO DEFINITIVO: Empleo de antimicrobianos cuando se conoce el microorganismo patógeno que interviene en la enfermedad (cultivo, PCR).  TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO TRATAMIENTO PROFILACTICO: Empleo de antimicrobianos para prevenir las infecciones (no existe infección evidente, pero hay riesgo). Se emplea en circunstancias en las que se ha demostrado eficacia y en donde los beneficios superan los riesgos. Indicado en: – Pacientes con mala respuesta inmunitaria. – Intervenciones quirúrgicas. – Procedimiento odontológicos. – Profilaxia post-exposición (VIH, meningitis).  PROFILAXIS ANTIMICROBIANA EN CIRUGIA Bratzler D y col. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health-Syst Pharm.  PROFILAXIS ANTIMICROBIANA EN CIRUGIA Bratzler D y col. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health-Syst Pharm. 2013; 70:195-283  PROFILAXIS ANTIMICROBIANA EN CIRUGIA Bratzler D y col. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health-Syst Pharm. 2013; 70:195-283  PROFILAXIS ANTIMICROBIANA EN CIRUGIA American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) Infectious Diseases Society of America (IDSA) Surgical Infection Society (SIS) Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) Bratzler D y col. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health-Syst Pharm. 2013; 70:195-283  SELECCIÓN DE UN ANTIBACTERIANO 1. Identificación etiológica: microorganismo responsable (principal).  Datos clínicos.  Estudios bacteriológicos.  Perfil de susceptibilidad (ya están descritos en libros). 2. Sitio de la infección: en ciertos sitios llega más fácil y rápido. 3. Edad del paciente: los microorganismos implicados no son los mismos. 4. Embarazo y lactancia: algunos antimicrobianos pueden ser riesgosos. 5. Función renal (paciente con nefropatías): los que son excretados por el riñón deben ajustarse o, de otro modo, no se podrían utilizar. 6. Función hepática (paciente con hepatopatía): algunos antimicrobianos son metabolizados en el hígado, deben  SELECCIÓN DE UN 1. ANTIBACTERIANO Uso previo de antibióticos (tipo, dosis, duración): si un paciente tiene antecedentes del uso de determinado fármaco, debe no usarse o ajustar la dosis del mismo medicamento. 2. Coexistencia de enfermedad de base: los microorganismos no son los mismos que en pacientes sin antecedentes. 3. Factores farmacológicos: vía de administración, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco, eficacia y seguridad, interacciones farmacológicas, espectro. 4. Disponibilidad: está en el país. 5. Costo. OTROS FACTORES: a) Pus o tejido necrótico, hematomas. b) Procesos obstructivos (litiasis renal o biliar). c) Cuerpos extraños (catéteres, sondas, prótesis). d) Microorganismos intracelulares.  MICROBIOTA El cuerpo humano está habitado por muchos microorganismos diferentes, que, en un individuo sano, son inofensivos e incluso pueden ser beneficiosos: Dichos microorganismos se conocían como comensales y actualmente como microbiota. Secundariamente van a morir o disminuir con el uso de antimicrobianos. Es de gran importancia conocer los tipos y la distribución de los microorganismos residentes dominantes, ya que permite conocer los posibles agentes etiológicos de infecciones que resultan de lesiones MICROBIOTA Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) MICROBIOTA Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) MICROBIOTA  CATEGORIAS DE ANTIBACTERIANO Aminoglicósidos CATEGORIA D RIESGO DURANTE Betalactámicos B A:EL EMBARAZO Cloranfenicol C Estudios en embarazadas, sin Fluoroquinolonas C Clindamicina C riesgo. B Daptomicina Linezolid C B: Estudios en animales sin riesgo, Macrólidos: no hay estudios controlados en Eritrominina/Azitromic B C humanos. También puede haber ina Claritromicina Metronidazol B toxicidad en animales, pero sin B Nitrofurantoina riesgo en humanos. Polimixina B C Quinupristina/ B C: Estudios en animales muestran Dalfopristina Rifaximina C toxicidad, estudios en humanos Sulfonamidas/ C inadecuados (el beneficio de su uso Trimetoprim puede superar los riesgos). Telavancina C Telitromicina C Tetraciclinas, D D: Evidencia de riesgo en humanos Tigeciclina (pero los beneficios pueden ser Vancomicina C mayores).  TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO La respuesta debe vigilarse mediante: – Signos clínicos: curva térmica, signos y síntomas específicos de la enfermedad infecciosa. – Recuento leucocitario (leucograma). – Análisis microbiológico. La duración del tratamiento depende: del microorganismo, del lugar de la infección y del estado inmunológico del hospedero. RESISTENCIA A ANTIBACTERIANOS  RESISTENCIA A ANTIBACTERIANOS MECANISMOS a) Disminución de la concentración intracelular del fármaco: disminución de la captación o activación de bombas de flujo. b) Modificación del sitio de acción. c) Sobreproducción de la proteína diana: se necesita mayor cantidad del fármaco. d) Inactivación del fármaco. e) Desarrollo de vías alternas a las inhibidas por el fármaco. f) Alteración de las proteínas que transforman profármacos en metabolitos activos.  RESISTENCIA A ANTIBACTERIANOS TRANSFERENCIA HORIZONTAL DE GENES DE RESISTENCIA  FARMACODINAMIA ASOCIACIONES DE ANTIBACTERIANOS ANTIBACTERIANA SINERGIA: la acción combinada es mayor que la suma de ambos cuando se administran por separado. EJEMPLO: bactrón (trimetoprim sulfametoxazol) + sulfonamidas. ANTAGONISMO: La acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se emplea solo. EJEMPLO: antimicrobianos con el mismo sitio de unión. Se justifica la combinación de antimicrobianos en las siguientes situaciones: - Como terapia inicial en infecciones graves. - En infecciones mixtas (p. e. sospecha de anaerobios + enterobacterias). - Producción de sinergias. Desventajas: - Mayor riesgo de efectos adversos. - Erradica la microbiota del hospedador.  FARMACODINAMIA ANTIBACTERIANA ASOCIACIONES DE ANTIBACTERIANOS MECANISMOS PRINCIPALES DE SINERGIA ANTIBACTERIANA: Bloqueo de pasos sucesivos en una vía metabólica (TMP- SMX o Bactrón → inhibe pasos sucesivos de la síntesis de ácido fólico). Inhibición de la inactivación enzimática (Ampicilina + Sulbactam). Aumento de la penetración del fármaco antimicrobiano (Penicilinas + aminoglicósidos). MECANISMOS PRINCIPALES DEL ANTAGONISMO ANTIBACTERIANO: Inhibición de la actividad bactericida por bacteriostáticos. Inducción de la inactivación enzimática. AG: Aminoglicósidos