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Etiología del cáncer y carcinogénesis José Luis Fírvida Pérez, Mercedes Salgado Fernández y María Eva Pérez López Capítulo 2 Introducción Carcinogénesis La existencia del cáncer se conoce desde la an- El desarrollo de un tumor maligno requiere tigüedad y ya se menciona en el papiro descubier- interacciones complejas entre factores exógenos to por Ebers (1500 a.C.). Hipócrates (460-375 a.C.) y endógenos, y se produce a través de múltiples lo denomina karkinoma o karkinos (cangrejo) y estadios. El cáncer se debe a la acción de agen- propone la teoría de los cuatro humores (san- tes externos que alteran los genes, o a fallos en gre, moco, bilis amarilla y bilis negra) de cuyo los procesos celulares intrínsecos. Los carcinó- equilibrio se establecería la salud o eucrasia, genos son agentes que causan mutaciones en mientras que su desequilibrio produciría la en- protooncogenes, genes supresores y genes repa- fermedad o discrasia; Galeno (131-203 a.C.) po- radores del ADN. siblemente fue el primero en proponer una teoría En la actualidad se aceptan, al menos, tres sobre la carcinogénesis al considerar el cáncer etapas en el proceso de carcinogénesis: inicia- como un desequilibrio entre los humores con un ción, promoción y progresión tumoral. exceso de bilis negra en el organismo. Paracelso (1493-1541) modificó la teoría galénica de la carcinogénesis, considerando que los tumores se producían por acumulación de agentes exógenos en el organismo. En el siglo XVIII, P. Pott (1713-1788) Iniciación descubrió la asociación entre el cáncer de escro- to y el oficio de deshollinador. A principios del En esta fase, el carcinógeno se une de forma siglo XX, Yamagiwa H e Ichikawa O consiguie- irreversible al ADN, y se produce una mutación, ron la primera evidencia experimental de la car- lo que conlleva la activación de un oncogén o cinogénesis química al comprobar la aparición la inactivación de un gen supresor. Es un pro- de tumores cutáneos en la oreja del ratón tras ceso irreversible y con memoria, que parece de- aplicaciones de alquitrán. pender de la dosis del carcinógeno, aunque no Fue en 1914 cuando T. Boveri enuncia el prin- se ha podido demostrar la existencia de un um- cipio básico de la carcinogénesis al reconocer que bral; en el proceso de iniciación pueden ser ne- el defecto fundamental que conduce al desarrollo cesarias varias divisiones celulares. El resultado del cáncer reside en el material genético de la cé- de la mutación es la adquisición de una venta- lula. El cáncer es una enfermedad genética provo- ja selectiva en el desarrollo de la célula y su cada por la alteración en la expresión de los genes descendencia, ventaja conseguida mediante fe- de la célula de forma acumulativa y secuencial; nómenos de resistencia a la apoptosis o menor las células transformadas crecen sin control, y ad- sensibilidad a los factores inhibidores del creci- quieren capacidad para invadir y metastatizar. miento. 15  Etiología y bases moleculares del cáncer Promoción con el ADN) y epigenéticos (facilitan el crecimiento celular e intervienen en la promoción tumoral). El Se caracteriza por la expansión reversible de la riesgo cancerígeno de los agentes químicos se deter- población clonal de la célula previamente iniciada. mina periódicamente por la International Agency for Por lo tanto, a diferencia de la fase de iniciación, Research on Cancer (IARC) estableciendo cuatro gru- es reversible, y presenta dosis umbral y respuesta pos: grupo 1 (carcinógenos reconocidos para el ser máxima. No requiere necesariamente la exposi- humano); grupo 2A (alta probabilidad) y 2B (baja ción al agente carcinógeno, pero sí a un segundo probabilidad); grupo 3 (no pueden considerarse agente denominado promotor, que puede ser muy cancerígenos), y grupo 4 (no cancerígenos). Entre específico de un determinado tejido. Al ser una fase las sustancias cancerígenas se encuentran los hidro- Sección B reversible, resulta interesante el estudio desde el carburos policíclicos; aminas aromáticas y nitrosa- punto de vista de la prevención, con la finalidad minas; colorantes azoicos; la aflatoxina B (hepato- de frenar el proceso de la carcinogénesis y mante- carcinógeno derivado del hongo Aspergillus flavus) y ner a la célula en la fase previa. diversos compuestos inorgánicos (arsénico, cadmio, El mecanismo de acción de los agentes promo- cobalto, cromo, níquel, etc.). tores es poco conocido, aunque parecen actuar no En la carcinogénesis física destaca el papel de directamente sobre el ADN sino por unión a re- las radiaciones ionizantes, las radiaciones ultravio- ceptores de membrana (acción epigenética). leta, las fibras minerales y los cuerpos extraños. En el caso de la radiación electromagnética o el calor, no se ha podido demostrar su actividad canceríge- na. La carcinogénesis por radiación ionizante tiene Progresión dos características: presenta un periodo de latencia y es un fenómeno estocástico (carece de umbral y En esta etapa, las células ya malignizadas de la gravedad del efecto no depende de la dosis). Su forma irreversible acumulan nuevas mutaciones acción puede ser directa o indirecta (mediante la que le confieren características más agresivas, producción de radicales libres) y producirá lesiones como la invasión, la capacidad metastásica y la en el ADN con activación de oncogenes o supresión resistencia farmacológica. Se considera que la ac- de antioncogenes. La radiación ultravioleta (RU) ción de los carcinógenos y la inestabilidad cario- produce lesiones estructurales en el ADN mediante típica serían los responsables de esta fase de pro- la formación de dímeros de pirimidina, con altera- gresión. Entre los genes afectados se encontrarían ción de la expresión del oncogén H-ras y de p53. los reguladores del ciclo celular como p53, trans- La carcinogénesis biológica (virus y bacterias) ductores de señales externas como H-ras y los re- está implicada en el 5-10% de todos los cánceres. paradores del ADN. En contraste con la carcinogénesis química (que Se denomina carcinógeno completo al que es altera la información celular preexistente) los virus capaz de actuar por sí mismo en las tres etapas introducen información en la célula y presentan de la carcinogénesis; algún carcinógeno completo, en su propio genoma versiones mutadas de proto- a dosis bajas, puede ser sólo iniciador (carcinóge- oncogenes celulares. Promueven la activación de no incompleto). protooncogenes del huésped al insertar su secuen- La carcinogénesis química es la más frecuente- cia reguladora y activan la transcripción de genes mente implicada en el desarrollo de tumores ma- de la propia célula fomentando su división. lignos; los carcinógenos químicos en el ser huma- no se han identificado asociados al estilo de vida (tabaco, alcohol, factores dietéticos), a la activi- dad laboral (riesgo profesional) y a diversos mé- Causas del cáncer todos de diagnóstico y tratamiento (fármacos). Según el mecanismo de acción, los carcinógenos Los estudios epidemiológicos demuestran que químicos se clasifican en genotóxicos (interactúan la mayor parte de los cánceres humanos (entre el 16 Tratado de Oncología  Etiología del cáncer y carcinogénesis Tabla 1. Asociación tabaco y cáncer. Niveles de evidencia Segura Probable Posible Improbable Orofaringe Cérvix Senos paranasales Leucemia linfoide Laringe Leucemia mieloide Tiroides Mama Esófago Hígado Vesícula Ovario Pulmón Colorrectal Suprarrenal Testículo Páncreas Próstata Genital Piel Capítulo 2 Estómago Infantil Riñón Vejiga 70-90%) se relacionan con factores exógenos o cáncer nasal. Aunque no se ha identificado com- ambientales potencialmente previsibles. A conti- pletamente la relación molecular causa-efecto que nuación se analizan detalladamente las principa- induce la aparición de cáncer por el tabaco, exis- les causas conocidas de cáncer: exógenas (tabaco, ten suficientes evidencias epidemiológicas que ha- alcohol, dieta, factores ocupacionales, contamina- cen incuestionable esta asociación. El consumo de ción ambiental, radiaciones, fármacos, virus y bac- tabaco es la causa del 90% de CP; además, incre- terias) y endógenas (factores genéticos). menta el riesgo de cáncer de cavidad oral, laringe, faringe, esófago, estómago, páncreas, riñón, veji- ga, cuello uterino y leucemias (Tabla 1). Presenta efecto sinérgico con el alcohol en cán- Tabaco cer de laringe y esófago, y con el asbesto en cán- cer de pulmón. El riesgo de cáncer relacionado con Es el factor exógeno de riesgo de cáncer más el tabaco varía en función de la cantidad y tiem- importante y la primera causa aislada de morta- po de exposición, la edad de inicio, el grado de lidad y morbilidad evitable. Se considera respon- inhalación, el tipo de tabaco, la forma de fumar, sable del 30% de las muertes por cáncer. Según la cantidad de alquitrán y nicotina o el uso de los datos de la Organización Mundial de la Salud cigarrillos con filtro. Por el contrario, el riesgo (OMS), el hábito tabáquico causó 4 millones de disminuye al dejar de fumar, y se estima que un muertes en 1998, estimando que dicha cifra se fumador tarda unos 10-15 años en igualar la es- duplicará en 2020; el tabaquismo está implicado peranza de vida de un no fumador. en el 90% de la mortalidad por cáncer de pulmón El desarrollo de cáncer relacionado con el con- (CP), en el 95% de la mortalidad por EPOC y en sumo de tabaco depende de la susceptibilidad de el 50% de la mortalidad cardiovascular. En EE.UU., los diferentes tejidos y órganos. Así, en la cavidad el tabaco es el responsable del 40% del total de oral, el tabaco produce una intervención etiológi- muertes en el varón, y del 20% en la mujer, sien- ca directa, mientras que el efecto sobre otros ór- do el CP la primera causa en ambos sexos. En ganos (como el pulmón) se relaciona con la par- España, se estima que el 16% de los fallecimientos ticipación de metabolitos activos. El humo del en la población mayor de 35 años es consecuencia tabaco contiene más de 3.000 sustancias, inclu- del consumo de tabaco. yendo carcinógenos, cocarcinógenos (aresol, fe- En 1761, J. Hill describe por primera vez la nol) y sustancias irritantes (óxido nítrico). Los car- asociación entre el hábito de aspirar tabaco y cinógenos más importantes son el 4,4 benzopireno Fundamentos básicos y clínicos del cáncer (Parte 1) 17  Etiología y bases moleculares del cáncer (el primer hidrocarburo cancerígeno, aislado en para proteger la salud de la población; y en se- 1933), las nitrosaminas y las aminas aromáticas. gundo lugar, promover los mecanismos necesarios El mecanismo de carcinogénesis del humo del para la prevención y control del tabaquismo. tabaco implica la activación de los carcinógenos por enzimas específicas; posteriormente, los carci- nógenos activados formarán enlaces covalentes con macromoléculas celulares, fundamentalmen- Alcohol te ADN, y se producirán mutaciones (por activa- ción de oncogenes o inactivación de genes su- Se considera implicado en el 3% de las muertes presores y de genes de reparación del ADN) que por cáncer en los países desarrollados. El consumo Sección B alterarán la expresión genética de la célula. excesivo se asocia con cierta frecuencia a dietas A pesar de la evidencia epidemiológica firme carentes de vitaminas, frutas y verduras y una entre tabaco y CP, existe una gran variación inte- higiene oral deficiente, factores que podrían poten- rindividual. Para fumadores de 40 cigarrillos/d el ciar la aparición de neoplasias. Incrementa el ries- riesgo de CP es 20 veces superior al de la pobla- go de desarrollar cáncer de cavidad oral, faringe, ción general, pero sólo el 10% de estos fumadores laringe, hígado y esófago. Además, presenta un desarrollarán la enfermedad a lo largo de su vida, efecto sinérgico con el tabaco, pudiendo incremen- lo que podría explicarse por la existencia de una tar el riesgo hasta en 35 veces. Así, fumadores de predisposición genética que determinaría una ma- menos de 10 cigarrillos/d que beben menos de 40 yor o menor susceptibilidad; así, la presencia de g/d de etanol tienen un riesgo de cáncer de esófa- polimorfismos genéticos en las vías de metaboli- go 40 veces inferior que fumadores de más de 20 zación del carcinógeno podrían condicionar dife- cigarrillos/d que beban 80 g/d de etanol. rentes riesgos de CP. Las variaciones más impor- La relación epidemiológica entre alcohol y cán- tantes incluyen polimorfismos en el locus del gen cer está claramente establecida, aunque no se haya del citocromo P450 y en el grupo M1 de genes podido demostrar su capacidad carcinogénica en glutatión-S-transferasas. modelos experimentales. Presenta un efecto irritati- Durante los últimos años se ha prestado enor- vo directo, y también podría ejercer como cocarci- me atención a los efectos nocivos de la inhalación nógeno a través de su metabolito el acetaldehído. involuntaria (tabaquismo pasivo), y diversos estu- Con respecto a la relación entre alcohol y ries- dios han demostrado un incremento de riesgo de go de cáncer de mama, un metaanálisis de 12 CP de 1,5 veces en fumadores pasivos. Existen estudios de casos y controles confirmó un riesgo evidencias científicas que objetivan que el humo relativo de 1,4 por cada 24 g de alcohol consumi- del tabaco en el ambiente es causa de mortalidad, dos, sugiriendo los autores que el mecanismo im- enfermedad y discapacidad. Por todo ello, y te- plicado sería la elevación de los niveles plasmáti- niendo presente que la prevención es la piedra cos de estrógenos. angular en la política sanitaria en Occidente, se han desarrollado recientemente diversas campa- ñas informativas y legislativas. En España, desde el 1 de enero de 2006, se regula por la Ley 28/2005, Dieta de 26 de diciembre, de medidas sanitarias frente al tabaquismo y reguladora de la venta, el sumi- Se calcula que un tercio de los fallecimientos nistro, el consumo y la publicidad de los productos por cáncer tendrían relación con factores dietéti- del tabaco. El objeto de la ley es doble: en primer cos. Se han propuesto diversos mecanismos de lugar, establecer, con carácter básico, las limita- actuación que incluirían: acción de los carcinóge- ciones, siempre que se trate de operaciones al por nos naturales, contaminantes o productos del co- menor, en la venta, suministro y consumo de los cinado o conservación de los alimentos; activación productos del tabaco, así como regular la publici- o desactivación metabólica de los carcinógenos; dad, promoción y patrocinio de dichos productos formación de carcinógenos in vivo por la flora in- 18 Tratado de Oncología  Etiología del cáncer y carcinogénesis testinal; y alteración de la inmunidad por des- ADN, provocan largas deleciones multi-locus a tra- equilibrios nutricionales. vés de la producción de radicales hidroxilo y anio- Los principales estudios epidemiológicos entre nes de superóxido y promueven la expresión de componentes de la dieta y cáncer se han centrado oncogenes (c-fos, c-jun). fundamentalmente en los siguientes aspectos: al- Entre los trabajadores expuestos, el CP es el que cohol; grasas; calorías totales y sobrepeso; fibras se asocia con más frecuencia, seguido del mesote- dietéticas; alimentos salados, adobados y ahuma- lioma pleural y peritoneal. En el 80% de los pa- dos; vitaminas; otros nutrientes. cientes con mesotelioma existe historia previa La relación entre dieta y cáncer se abordará de exposición a asbesto, habitualmente tras un Capítulo 2 extensamente en el siguiente capítulo. periodo de latencia largo (hasta 30-45 años). También se ha constatado un incremento en la incidencia de enfermedades relacionadas con el asbesto en familiares de los trabajadores con Factores ocupacionales exposición laboral mantenida. El cáncer de vejiga presenta como causa una Se estima que un 5% de los tumores malignos exposición ocupacional en el 25% de los casos. La se producen por exposición a productos cancerí- exposición en el medio laboral a determinados genos en el medio laboral. Fue en 1775 cuando P. disolventes y colorantes como la 2-naftilamina, Pott relacionó la profesión de deshollinador con bencidina y 4-aminobifenol, utilizados en diversas el cáncer de escroto. En 1895, L. Rehn describe los profesiones (trabajadores con tintes, aceites indus- primeros casos de cáncer de vejiga en trabajadores triales, textil, cuero, caucho, pinturas, entre otros) de la industria de los colorantes. En 1950 se de- incrementa el riesgo de cáncer de vejiga. mostró la asociación entre asbesto y cáncer de A partir de los años 70 se han desarrollado pulmón y mesoteliomas pleurales y peritoneales campañas de protección y legislativas sobre la en los trabajadores de las minas. producción, manipulación y utilización de carci- La mayoría de los casos de cáncer laboral se nógenos en el mundo laboral. diagnostican en varones (relación varón:hembra Los riesgos carcinógenos de las sustancias quí- de 7:1), y poseen unas características comunes: micas en el ser humano fueron determinadas en aparición en edades más tempranas, presentan es- 1982 por la IARC. De las 107 sustancias, produc- pecificidad de órgano, se producen tras exposicio- tos o procedimientos industriales con datos epide- nes prolongadas y repetidas, y su periodo de laten- miológicos, 39 han demostrado ser carcinógenos cia es largo, en ocasiones superior a 20 años. para el ser humano (categoría 1), y los 68 restan- El asbesto es uno de los carcinógenos laborales tes presentan alta probabilidad (categoría 2A). En mejor conocidos y estudiados, por su relación cau- la tabla 2 se recogen los factores ocupacionales sal directa con la asbestosis (enfermedad profesio- estimados como carcinógenos por la IARC y los nal) y con el CP y el mesotelioma. El asbesto in- tumores relacionados. cluye un grupo de silicatos minerales hidratados ampliamente utilizados en la construcción, aisla- mientos térmicos, fontanería e industrias navales. Las fibras de asbesto se subclasifican en serpenti- Contaminación ambiental nas (como la crisolita) y anfíbolas (como la croci- dolita y amosita). Las fibras largas y delgadas (de La polución medioambiental provocada por más de 8 μ de longitud y menos de 1,5 μ de diá- la contaminación industrial, la combustión de los metro) son más carcinogénicas que las fibras cor- carburantes y la contaminación de interiores, se- tas y anchas. El mecanismo carcinogénico de las cundaria a la acumulación de radón y humo del fibras de asbesto no se conoce con exactitud; en tabaco, podría estar relacionada con el 2% del cultivos celulares se ha demostrado que son mu- total de cánceres y el 10% de los cánceres pulmo- tagénicas y producen rupturas de las hebras de nares. En algunos estudios epidemiológicos se re- Fundamentos básicos y clínicos del cáncer (Parte 1) 19  Etiología y bases moleculares del cáncer Tabla 2. Factores ocupacionales y tumores relacionados Factores ocupacionales Cáncer Acrilonitrilo, aluminio, asbesto, arsénico, berilio, bisclorometiléter, cadmio, carbón, Pulmón cromo, gas diesel, gas mostaza, hematite, pesticidas, radón, sílice, talco, vapor de ácido sulfúrico Aceites minerales, aceites refinados, alquitrán, arsénico, bifenilos policlorados, Piel carbón, hollín, petróleo Auramina, 4-aminobifenilo, bencidina, caucho, 2-naftilamina Vejiga Sección B Benceno, 1,3-butadieno, caucho, óxido de etileno, petróleo Sistema hematopoyético Formaldehído, níquel, aserrín, vapor de ácido sulfúrico Nariz y senos paranasales Cloruro de vinilo, bifenilos policlorados Hígado Formaldehído, gas mostaza Faringe Vapor de ácido sulfúrico Laringe Asbesto Pleura y peritoneo fleja un incremento de riesgo de cáncer de pulmón plicación en la génesis de leucemias. En 1902 se (hasta 1,5 veces) en áreas industrializadas y con conoció el primer caso de tumor inducido por las mayores índices de contaminación, aunque la ele- radiaciones: se trataba de un tumor epitelial en vada prevalencia del hábito tabáquico hace difícil las manos de un radiólogo. En los años siguientes determinar el peso específico de los factores am- se fueron repitiendo estos casos, hasta que se adop- bientales. El radón es un gas natural radiactivo taron medidas de protección. En las décadas su- que puede filtrarse a través de la corteza terrestre cesivas se comunicaron varios hechos que apo- acumulándose en zonas residenciales. Un meta- yaban su potencial carcinogénico. Se sucedieron análisis reciente de Darby, et al. de 13 estudios casos de cáncer de pulmón en trabajadores de europeos casos-control con 7.148 pacientes con minas de uranita y uranio, y en sujetos que ins- cáncer de pulmón y 14.208 controles refleja un piraron gas radón en cantidades elevadas. Se incremento medio de riesgo de cáncer de pulmón diagnosticaron tumores óseos en pintores de dia- secundario al radón del 8%, pudiendo relacio- les de radium utilizados en relojes, al ingerirlo narse con el 2% de las muertes por cáncer en accidentalmente. Se notificó un exceso de inciden- Europa. cia de hepatocarcinomas en pacientes en los que se utilizó thorotrast como material de contraste en diferentes pruebas diagnósticas. Pero el grupo más importante de observación lo constituyeron las Radiaciones víctimas de la bomba atómica de Hiroshima y Nagasaki, con gran porcentaje de presentación de Radiaciones ionizantes leucemias y varios tumores sólidos. De igual for- ma se constató un leve aumento de incidencia de Pocos años después del descubrimiento de los leucemia en pacientes afectos de espondilitis an- rayos X se sospechó la relación etiológica entre el quilosante tratados con radioterapia antiálgica, y cáncer y las radiaciones ionizantes. Inicialmente, tumores de tiroides en niños con timo irradiado. se observó un aumento del riesgo para los carci- Se considera a una radiación ionizante si posee nomas cutáneos, demostrándose más tarde la im- suficiente energía para expulsar uno o más elec- 20 Tratado de Oncología  Etiología del cáncer y carcinogénesis trones orbitarios de un átomo o de una molécula. Tanto el tumor inducido por la radiación como Es decir, si es capaz de liberar suficiente cantidad los efectos genéticos de la misma son efectos tar- de energía para romper fuertes enlaces químicos díos estocásticos; es decir, no tienen umbral, y la estables biológicamente. Las radiaciones ionizan- intensidad del efecto es independiente de la dosis. tes se dividen en electromagnéticas y de partícu- Presenta, además, un periodo de latencia entre la las. Las partículas cargadas (electrones, protones, exposición a la radiación y la aparición del tumor partículas α e iones pesados) pueden producir io- radioinducido. nización directamente. Las no cargadas, princi- La radiación ejerce su acción sobre las dianas palmente los neutrones, interaccionan a nivel nu- biológicas de dos formas distintas: Capítulo 2 clear con los átomos a través de los cuales pasan, − Directa: ionizando directamente el punto entregando su energía para la producción de elec- diana. trones, partículas α y fragmentos nucleares que − Indirecta: interactuando con otras moléculas, pueden producir ionización. Los rayos X y γ son como el agua, produciendo radicales libres. radiaciones electromagnéticas con longitudes de Estas acciones provocarían lesiones del ADN, onda cortas; liberan toda o parte de su energía a con roturas de cromosomas y mutaciones, que electrones orbitarios de los átomos a través de los finalmente se traducirían en la activación de on- que pasan, produciendo electrones de retroceso cogenes o en la supresión de antioncogenes. El rápidos que pueden por sí mismos ser ionizantes, riesgo de presentar una neoplasia radioinducida pues contienen suficiente cantidad de energía. La depende de varios factores: calidad de una radiación se expresa en términos − Calidad de la radiación: la exposición a la de la «densidad promedio de ionización» a lo misma dosis de diferentes radiaciones no tie- largo de los recorridos de las partículas cargadas. ne el mismo efecto biológico; la eficacia bio- Los rayos X dan lugar a electrones secundarios lógica relativa es mayor cuanto más alta sea que son escasamente ionizantes; son radiación de la LET. baja transferencia de energía lineal (LET). Al con- − Dosis: independientemente de la LET de una trario resultan las partículas α, con mayor masa radiación, el riesgo de presentar una neopla- y menor velocidad y, por lo tanto, densamente sia aumenta linealmente a la dosis hasta ionizantes; radiación de alta LET. La exposición a alcanzar una meseta, en la que la destruc- igual dosis absorbida de alta y baja LET no pro- ción celular producida por la radiación com- duce el mismo efecto biológico. La eficacia bioló- pensa este efecto. gica relativa (RBE) de las energías de alta LET es − Nivel de la dosis: el fraccionamiento y la re- mayor que la de las radiaciones de baja LET. Esto ducción del nivel de dosis disminuyen el efec- explica el mayor o menor potencial de una u otra to carcinógeno de las radiaciones con baja energía sobre las aberraciones cromosómicas, la LET, ya que permite la actuación de los me- letalidad celular, la transformación oncogénica in canismos reparadores de las lesiones induci- vitro y la inducción de cáncer in vivo. La suscepti- das en el ADN. Pero, para las radiaciones con bilidad del tejido que atraviesa la radiación es de LET elevada, el efecto deletéreo no se reduce gran importancia para el proceso de oncogénesis; al disminuir la dosis. varía ampliamente de un tejido u órgano a otro, − Factores genéticos: en algunos casos, la sus- pero todos parecen tener algún riesgo. No hay ceptibilidad hereditaria puede desempeñar relación directa entre la susceptibilidad natural y un papel importante. Se ha observado que la sensibilidad al cáncer inducido por radiación. los pacientes con melanoma hereditario o Por ejemplo, el cáncer de tiroides tiene una baja con el síndrome de los nevus displásicos tie- incidencia natural y una alta incidencia por ra- nen mayor sensibilidad a las lesiones cromo- diación. El cáncer de mama tiene una alta inciden- sómicas radioinducidas; lo mismo sucede con cia tanto natural como secundaria a radiación. El el retinoblastoma. cáncer de colon tiene una alta incidencia natural − Edad y sexo: el riesgo de presentar un cáncer y una baja incidencia inducida por radiación. secundario a radiación es alrededor de un Fundamentos básicos y clínicos del cáncer (Parte 1) 21  Etiología y bases moleculares del cáncer 10% mayor en la mujer que en el varón. bilidad de alterar la estructura genética celular, Posiblemente esto se deba a la existencia de sino como agentes promotores de dichos tumores, tumores organoespecíficos para uno de los mediante un mecanismo de acción derivado de su dos sexos, como por ejemplo el cáncer de capacidad de inhibir la secreción de melatonina. mama en la mujer. Esto implica que debiera haber factores inductores Los tumores en humanos suelen ser resultado que pongan en marcha el proceso de carcinogé- de la activación de un oncogén dominante o de nesis, y sin los cuales los campos electromagnéti- la deleción de un gen supresor. Los oncogenes se cos de baja frecuencia no podrían desencadenar activan por una mutación puntual, una translo- el complejo mecanismo para la transformación cación cromosómica o una amplificación génica. neoplásica. A pesar de la plausible explicación de Sección B La eliminación de un gen supresor casi siempre esta teoría, investigaciones adicionales son nece- conlleva una deleción. La radiación pudiera pro- sarias para aclarar este punto. ducir deleciones y translocaciones cromosómicas y, en menor proporción, mutaciones puntuales. Éste sería el mecanismo hipotético de su carcino- génesis. Radiaciones ultravioleta Otro tipo de radiación es la de los campos elec- tromagnéticos. La mayoría de ellos, en contacto La radiación ultravioleta (UV) forma parte del con cualquier sujeto (electrodomésticos y teléfonos llamado espectro electromagnético, con escaso po- móviles), tienen una muy baja frecuencia y poca der ionizante debido a su baja energía. Se distin- capacidad de ionización. No tienen la suficiente guen tres zonas en razón de su energía: energía para romper ni los enlaces covalentes, ni − UVA (o de onda larga): 320-400 nanómetros la estructura secundaria y terciaria de las macro- (nm). La de menor frecuencia y energía. moléculas biológicas. Los estudios sobre daño cro- − UVB (o de onda media): 320-290 nm. mosómico, mutaciones genéticas y transformación − UVC (o de onda corta): 290-200 nm. De ma- celular han sido negativos. Sin embargo, en 1979, yor energía. Wertheimer mostró un exceso de tumores infanti- El efecto cancerígeno de los rayos UV está ligado les a partir de un estudio de casos-controles. Des- a la longitud de onda. Los dos principales factores de entonces se han realizado diversos estudios epi- de riesgo para el cáncer de piel son: la exposición demiológicos. En 1978, Cohen había sugerido que a la radiación UV y el tipo de piel. Posee efecto una disminución en la producción de melatonina carcinógeno directo, iniciador y promotor. La ex- aumentaría los niveles de estrógenos circulantes, posición intermitente está más relacionada con el estimulando la proliferación del tejido mamario riesgo de melanoma; la exposición acumulativa, y aumentando el riesgo de cáncer de mama. For- por causas laborales, aumenta el riesgo de carcino- muló la hipótesis de que la luz ambiental podría mas epidermoides y basocelulares. La radiación ser el factor que inhibiera la secreción de melato- UV, en especial la UVB, induce la malignización nina por la glándula pineal. Los estudios de labo- mediante la formación de dímeros de pirimidina ratorio demostraron una supresión de la secreción en el ácido desoxirribonucleico (ADN) de las célu- de melatonina en ratas. En humanos, la exposi- las epiteliales. Este daño provocado en el ADN debe ción nocturna a campos magnéticos de 60 hertz subsanarse por medio de la vía de reparación por producidos por mantas eléctricas produjo una dis- escisión de nucleótidos (REN), que precisa el reco- minución de la secreción de melatonina (6-hi- nocimiento del defecto en la cadena, seguido de un droximelatonina). Este hecho se demostró tam- extenso proceso de corrección. La vía implica mul- bién en trabajadores expuestos de la industria titud de productos génicos, por lo que la mutación eléctrica con una relación dosis-respuesta. Los in- a este nivel puede llevar a desarrollar un carcino- vestigadores concluyeron que los campos electro- ma de piel, sobre todo espinocelular o basocelular. magnéticos de baja frecuencia no actuarían como Se cree que la excesiva exposición a los rayos sola- inductores del cáncer de mama, dada su imposi- res puede exceder las capacidades de la vía REN, 22 Tratado de Oncología  Etiología del cáncer y carcinogénesis − Citostáticos: muchos de ellos tienen capaci- Tabla 3. Fármacos relacionados dad mutagénica, teratogénica y carcinogéni- con la carcinogénesis ca. Los agentes alquilantes y el etopósido son Fenacetinas Cáncer pelvis renal los de mayor riesgo, y se han relacionado con Azatioprina Linfomas leucemias, tanto mieloides en el adulto como Ciclofosfamida Sarcoma Kaposi linfoides en el niño. − Inmunosupresores: fármacos utilizados en 1-4-butanediolmetilsulfonato Cáncer piel, hígado pacientes trasplantados, como ciclosporina y Dietilbestrol Cáncer endometrio azatioprina, se relacionan con linfomas, sar- Estrógenos Cáncer cérvix, vagina, Capítulo 2 coma de Kaposi, tumores cutáneos y otras hígado neoplasias. Melfalán Cáncer vesical En todos los enumerados anteriormente se ha MOPP Leucemia descrito potencial de desarrollo neoplásico. Metoxipsoraleno Cáncer piel Thorotrast Angiosarcoma hepático Treosulfan Cáncer piel, hígado Virus y bacterias Virus por lo que el daño del ADN no sería reparado por P. Roux demostró en 1911 que la inoculación completo. En los pacientes con xeroderma pigmen- de un extracto libre de células de un sarcoma de toso se produciría una mutación en uno de los pollo causaba la aparición de nuevos sarcomas en múltiples genes implicados en la vía REN. Se trata pollos sanos. Ya en 1908, C. Ellerman y O. Bang de una enfermedad autosómica recesiva con una habían descrito una forma de transmisión similar elevada incidencia de cáncer de piel en las zonas para la leucemia aviar. En los años 50 se demos- expuestas a la luz solar. tró la mediación de un virus, que se denominó Estimaciones recientes han calculado que por virus del sarcoma aviar, también conocido como cada reducción del 1% de la capa de ozono, la virus del sarcoma de Roux (RSV), en la formación radiación UVB y UVC aumentará en un 2% y el tumoral de los sarcomas aviares. Este descubri- cáncer de piel entre 2-6%. miento hizo a P. Roux merecedor del premio Nobel Para prevenir estas exposiciones es fundamen- en 1968. Posteriormente, se descubrió el gen car- tal la educación de la población y la protección cinogénico al que el RSV debía su acción tumoral, de la capa de ozono. el gen v-src, considerado como el primer oncogén. Los estudios de la carcinogénesis viral han sido los pilares de la mayor parte de los avances de la biología molecular actual. Fármacos Los virus son responsables de un 5-10% de los cánceres, actuando como agentes externos con ca- El consumo de fármacos puede ser responsable pacidad para alterar nuestros genes. La capacidad del 1-2% de los tumores malignos. Los ejemplos viral para infectar las células es alta; muchas células más característicos son (Tabla 3): son infectadas y pueden permanecer así durante − Estrógenos: el dietilbestrol (DES), utilizado largos periodos de tiempo. Sin embargo, la propor- durante el embarazo, provocó un aumento ción de personas infectadas que desarrollan cáncer de incidencia de adenocarcinoma de células es baja, siendo difícil calcular la probabilidad de que claras vaginal y de cérvix. La exposición pro- un individuo concreto afecto lo desarrolle. longada a estrógenos está relacionada con Cinco de las seis familias de virus de ADN con- tumores hepáticos, de mama y endometrio. tienen miembros con capacidad de transforma- Fundamentos básicos y clínicos del cáncer (Parte 1) 23  Etiología y bases moleculares del cáncer ción maligna, causando el 80% de todos los Papilomavirus casos de tumores humanos asociados a virus. De las 13 familias de virus de ARN, sólo la fa- Contienen un ADN circular bicatenario. Se milia Retroviridae exhibe carcinogenicidad de- han identificado unos 77 tipos genéticos diferen- mostrada. tes de papilomavirus y se han secuenciado mu- chos de sus genomas. Estos virus exhiben un tropismo específico por las células epiteliales, que son las únicas que les permiten desarrollar Retrovirus todo su ciclo productivo. Existen casi 20 papiloma­ virus humanos relacionados con lesiones anoge- Sección B Son capaces de transcribir su ARN en sentido nitales. En los condilomas y las lesiones pre- inverso para dar lugar al ADN mediante la ac- neoplásicas, el genoma del human papillomavirus ción de la enzima transcriptasa inversa, codifica- (HPV) se mantiene en forma de episoma (no da por el virus. La infección viral hace que su integrado), y en los cánceres el ADN del virus ARN de cadena sencilla se introduzca en la célu- está integrado en el genoma de las células del la y se utilice para la síntesis de un ADN com- portador (Tabla 4). plementario de doble cadena. La integración del La infección por HPV no es en sí misma sufi- ADN viral con el ADN cromosómico de la célula ciente para el desarrollo de cáncer; de hecho, de- huésped hace posible la expresión de genes vira- sarrollarán cáncer un pequeño porcentaje de las les con los genes celulares. personas infectadas. Esto sugiere que aunque el Existen dos mecanismos generales por los cua- HPV desempeña un papel en la carcinogénesis les el ADN viral puede influir sobre la transforma- humana, no actúa sólo; con total seguridad se ción maligna: superponen otros acontecimientos genéticos en las − Transducción: la recombinación genética células a las que la infección por HPV libera de hace que genes celulares reimplanten dentro las limitaciones al crecimiento, o posiblemente del genoma viral, pudiendo convertirse el gen otros factores ambientales colaboran con el virus celular en un oncogén viral (captura de pro- en la transformación neoplásica del huésped. Es- tooncogenes). tudios epidemiológicos han señalado al tabaco − Mutagénesis insercional: los genes celulares como un importante cofactor en el cáncer de cér- experimentan una regulación anormal por el vix, al igual que la asociación entre la infección genoma viral: por el virus del herpes y algunos HPV específicos. Alterando en «cis» la expresión de genes Los HPV se asocian a carcinomas epidermoides celulares. del aparato genital, especialmente el carcinoma Actividad transformadora en «trans» por de cérvix, en el que se encuentra su ADN en el su acción en genes celulares distantes. 80-90% de los casos con técnicas de hibridación Sólo un retrovirus se ha relacionado como cau- in situ. De las diferentes cepas de HPV capaces de sa directa de un cáncer humano, el virus linfotró- inducir transformación maligna, dos de ellas, la pico T humano tipo I (HTLV-I). El HTLV-I puede HPV-16 y la HPV-18, son responsables del 70% de producir leucemias y linfomas de células T en los tumores de cuello de útero. Los tipos HPV-6 y el adulto, enfermedad endémica en Japón y en HPV-11 causan el 90% de las verrugas genitales. la cuenca del Caribe. El HTLV-II está estrecha- Se ha relacionado también el HPV con tumores mente emparentado con el HTLV-I y ha sido de las vías aerodigestivas. Almadori, et al. detec- relacionado con la leucemia de células peludas taron ADN de HPV en el 35,7% de los tumores o tricoleucemia, aunque no ha podido demos- escamosos laríngeos que analizaron, con predomi- trarse un aumento en la incidencia de ésta ni nio de los genotipos HPV-16, HPV-18 y HPV-33. de ningún otro tipo de enfermedad en las po- Recientemente se han desarrollado las prime- blaciones infectadas por HTLV-II, y los datos ras vacunas diseñadas para prevenir el cáncer de epidemiológicos no son consistentes. cérvix causado por el HPV. Una es bivalente, ac- 24 Tratado de Oncología  Etiología del cáncer y carcinogénesis Tabla 4. Virus del papiloma humano y lesiones asociadas Genotipo HPV Lesiones asociadas HPV-1,HPV-2,HPV-4 y HPV-7 Papilomas escamosos sin displasia (verrugas o condilomas) HPV-6 y HPV-11 Papilomas escamosos con displasia (verrugas o condilomas) HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35 y HPV-51 Carcinomas escamosos invasivos (85%) Carcinomas in situ Capítulo 2 Displasias graves tuando contra los tipos 16 y 18, y la otra es tetra- la repetida estimulación del sistema inmune valente, eficaz contra los tipos 16, 18, 6 y 11. Están por la infección palúdica estimulando la pro- compuestas por virus inactivados capaces de indu- liferación de los linfocitos B inmortalizados. cir la producción de anticuerpos contra las cepas − El carcinoma indiferenciado de nasofaringe: de HPV, previniendo la infección por las mismas, Arnold, et al. fueron los primeros en demos- y de forma secundaria la formación de neoplasias trar la presencia de anticuerpos anti-VEB en cervicales intraepiteliales y otras lesiones precan- el suero de los pacientes con carcinomas na- cerosas precursoras del cáncer cervical. sofaríngeos, asociándose además con la pre- sencia del genoma de este virus en casi todas las biopsias. − Linfomas en personas inmunocomprometi- Herpes virus das por inmunodeficiencias yatrogénicas, he- reditarias o por el SIDA. Son virus ADN bicatenarios, que se relacionan − Enfermedad de Hodgkin: se ha demostrado la con los tumores tras la identificación de uno de presencia de ADN, ARN y partículas virales del sus miembros, el virus de Epstein-Barr (VEB), como VEB en las biopsias de pacientes con enferme- el primer virus capaz de producir tumores en los dad de Hodgkin, generalmente en los subtipos seres humanos en 1958. celularidad mixta y esclerosis nodular. La infección primaria por VEB produce formas El virus herpes humano 8 se ha asociado al leves o clínicamente evidentes de mononucleosis desarrollo del sarcoma de Kaposi asociado o no al por infección aguda en la mayoría de las personas SIDA. sanas. La infección se inicia en el epitelio orofarín- geo, y seguidamente es capaz de infectar a algunos linfocitos B, consiguiendo su inmortalización por la expresión del genoma del virus en estado laten- Hepadnavirus te. Como consecuencia de la respuesta celular, el número de linfocitos B infectados se reduce a uno El virus de la hepatitis B (VHB) pertenece a la de cada 106, manteniéndose a ese nivel en ausen- familia de los hepadnavirus (virus hepatotrópicos cia de cofactores o de supresión inmune. de ADN). Su asociación con el hepatocarcinoma El VEB ha sido implicado en la patogenia de (HPC) se sospechó a partir de estudios epidemiológi- cuatro tipos de tumores: cos que demostraron que la infección crónica por − La forma africana del linfoma de Burkitt: las VHB se asocia a un riesgo casi 100 veces mayor de biopsias de estos tumores muestran el geno- HPC, comparado con las personas que no la pade- ma del VEB. El cofactor necesario parece ser cen. En las infecciones agudas por VHB el ADN viral Fundamentos básicos y clínicos del cáncer (Parte 1) 25  Etiología y bases moleculares del cáncer se puede encontrar libre; sin embargo, en las hepa- mación. Las cepas de H. pylori con genotipos titis crónicas y en todos los casos de HPC relaciona- VacA específicos y mutación del gen fldA tam- dos con la infección por VHB se observa la integra- bién podrían asociarse con mayor frecuencia al ción clonal del ADN viral al genoma del huésped. linfoma MALT. En 1993, Wotherspoon describió El mecanismo por el cual el VHB conduce a la que la erradicación del H. pylori conseguía la aparición de HPC probablemente sea indirecto y desaparición de las lesiones histológicas del lin- multifactorial. En primer lugar, puede causar lesio- foma gástrico MALT de bajo grado localizado. nes hepatocelulares como la hepatitis crónica persis- Estudios posteriores han obtenido remisiones his- tente o la hepatitis activa crónica; ambas se acom- tológicas en el 50-93% de los casos. En la ma- pañan de hiperplasia regenerativa, que aumenta el yoría de los pacientes que no responden al tra- Sección B número de células en división y, por lo tanto, el tamiento inicial se puede identificar linfoma de riesgo de sufrir alteraciones genéticas adicionales es- alto grado o extensión en profundidad en la pontáneas o causadas por factores exógenos, como pared gástrica. La respuesta histológica conse- la ingesta de aflatoxina, alcohol o el tabaquismo. guida con la erradicación con tratamiento an- Por otra parte, el VHB puede alterar el control nor- tibiótico del H. pylori se mantiene en el 93-100% mal de crecimiento de los hepatocitos infectados por de los casos que la alcanzaron después de 1 año activación de oncogenes, como c-jun, o la inactiva- de seguimiento. ción de genes supresores, como p53. Factores genéticos Bacterias El cáncer puede ser considerado como una en- El Helicobacter pylori es un bacilo gramnegativo fermedad genética, ya que el proceso de forma- que coloniza el estómago, siendo uno de los pató- ción de un tumor consiste en la acumulación de genos humanos más frecuentes. La seropositivi- múltiples alteraciones sucesivas en el genoma de dad aumenta con la edad, y la infección persiste las células que lo forman. Si una célula adquiere toda la vida. En 1994 se clasificó como carcinóge- una cantidad de mutaciones suficiente para su no humano tipo 1. transformación maligna, esas mutaciones las Numerosos estudios epidemiológicos han de- transmitirá a sus células hijas durante la mito- mostrado que la infección por H. pylori aumenta el sis. Las células mutadas tienen una capacidad de riesgo de cáncer gástrico extracardial distal. Los proliferación superior a la de las células normales, mecanismos por los cuales la bacteria induce el lo que les permite escapar al control normal del cáncer son desconocidos y, posiblemente, multifac- crecimiento y les confiere una mayor oportunidad toriales. Se cree que el riesgo de cáncer gástrico está para la aparición de nuevas alteraciones en su relacionado con diferencias en las cepas de H. pylo- material genético. La selección de clonas hijas ri y en las respuestas inflamatorias del huésped. El con capacidad invasiva otorga a los tumores la riesgo de padecer cáncer gástrico es especialmente capacidad de migrar y colonizar tejidos y órganos, elevado en los individuos infectados por cepas que con aparición de las metástasis. poseen el gen que codifica la proteína cagA. Las alteraciones genéticas que predisponen al El H. pylori se encuentra en el 80-100% de los desarrollo tumoral pueden dividirse en dos tipos: casos de linfoma MALT del estómago, con mayor cambios en la secuencia de ADN y cambios epige- frecuencia en los de bajo grado que en los de alto néticos que afectan a la expresión de los genes. grado. Las alteraciones a nivel de la secuencia con No hay datos epidemiológicos claros sobre la cambio secundario en la estructura del gen, se incidencia de linfoma gástrico en relación con dividen en: la infección de H. pylori, pero parece necesaria la − Deleciones en regiones cromosómicas, que presencia de cofactores en el proceso de transfor- implican pérdida de genes. 26 Tratado de Oncología  Etiología del cáncer y carcinogénesis Tabla 5. Algunos síndromes de cáncer hereditario autosómicos dominantes Síndrome Gen implicado Neoplasias asociadas Cáncer de mama BRCA1. BRCA2 Ovario. Mama ambos sexos Li-Fraumeni p53 Mama. Colorrectal. Vejiga. Hígado. Pulmón. Sarcomas. Linfomas Poliposis adenomatosa familiar APC Estómago. Páncreas Cáncer colorrectal MLH1. MSH2. MSH6. Linfomas. Endometrio Capítulo 2 no polipósico hereditario PMS1. PMS2 Tumor de Wilms WT1 Renal Von Hipel-Lindau VHL Renal. Hemangiosarcomas de cerebelo y retina. Feocromocitoma Retinoblastoma familiar Rb 1 Retinoblastoma. Vejiga. Mama. Esófago. Pulmón. Sarcomas Cowden PTEN Mama Neoplasia endocrina múltiple I (MEN I) MEN I Paratiroides. Islotes pancreáticos. Hipofisarios Neoplasia endocrina múltiple II (MEN II) RET Carcinoma medular de tiroides. Feocromocitoma. Tumores paratiroideos − Mutaciones puntuales responsables de acti- Para que un tumor se desarrolle se requiere la var o inactivar distintas proteínas, y que pue- inactivación de, al menos, un gen supresor y la den ser espontáneas o inducidas. activación concomitante de varios oncogenes, − Amplificaciones génicas, que conllevan la so- existiendo una gran variabilidad en el tipo y por- breexpresión de genes específicos. centaje de alteraciones en los distintos tumores. − Translocaciones cromosómicas, ruptura de Hay pocos tumores que posean alteraciones cons- un segmento de cromosoma y posterior fu- tantes; solamente algunos procesos linfoproliferati- sión con un cromosoma no homólogo, con o vos y algunas leucemias tienen translocaciones ca- sin pérdida de material genético. racterísticas, como es el caso de los linfomas con la En cuanto a las alteraciones epigenéticas nos translocación t(14;18), linfomas del manto t(11;14), encontramos con el silenciamiento de genes cau- leucemia mieloide crónica t(9;22) y otros. sado por hipermetilación de las islas CpG locali- Los procesos moleculares que se asocian con la zadas en sus promotores, como es el caso de la formación y la progresión tumoral son: p16INK40, el gen MLH1 o el BRCA1. − Activación de oncogenes. Los genes que se asocian a la predisposición al − Inactivación de genes supresores. cáncer pueden ser genes supresores tumorales, on- − Alteración en los genes de reparación del cogenes, genes de respuesta a la lesión del ADN o ADN. genes promotores de la apoptosis o muerte celular − Alteración en los genes relacionados con la programada. Normalmente, los genes supresores apoptosis. tumorales y los oncogenes actúan de manera con- − Otros mecanismos tales como la activación certada para regular el crecimiento y la división de telomerasa, de genes interruptores, repa- celulares, de tal manera que los productos protei- ración de la oxidación mediada por radicales cos de los genes supresores inhiben el crecimiento, procedentes del metabolismo celular, reaccio- y el de los oncogenes lo activan. nes de depurinación, de desaminación, etc. Fundamentos básicos y clínicos del cáncer (Parte 1) 27  Etiología y bases moleculares del cáncer Tabla 6. Algunos síndromes de cáncer hereditario autosómicos recesivos Síndrome Gen implicado Neoplasias asociadas Ataxia telangiectasia ATM Linfoma. Leucemia aguda. Mama Síndrome de Bloom HLM Leucemias Xeroderma pigmentoso XPB. XPD. XPA Cáncer de piel Anemia de Fanconi FACC. FACA Leucemia mieloide aguda Sección B − Inestabilidad genética (microsatélites y cro- − Tumores malignos heredados como tales, con mosómica). diferentes probabilidades de desarrollo, como el Cuando las mutaciones se originan en células retinoblastoma familiar o los síndromes de neo- no germinales se denominan mutaciones somáti- plasias endocrinas múltiples, MEN tipo I y II. cas, no son heredables y contribuyen al desarrollo − Tumores hereditarios benignos que pueden de todos los tumores. Si las alteraciones genéticas malignizarse, conocidos como estados here- se encuentran en las células de la línea germinal ditarios preneoplásicos, en los que se incluyen se transmitirán a la descendencia, y ésta portará las genodermatosis, los síndromes hamarto- la alteración en todas sus células. matosos, diversas alteraciones cromosómicas La susceptibilidad familiar se produce cuando o síndromes de déficit inmunitario. uno de los progenitores transmite una mutación − Síndromes hereditarios que se asocian a un genética asociada al cáncer, es decir, un cambio alto riesgo de padecer tumores malignos, es- en la secuencia del ADN que altera o destruye la tando entre ellos el síndrome de Lynch, cuya función normal de una proteína, predisponiendo descripción fenotípica heterogénea se remon- a la aparición de uno o más tipos de tumores. Se ta a la publicación inicial de A.S. Warthin heredan genes ya alterados. en 1913. Entre el 5-10% de los cánceres se deben a la trans- Los avances en genética molecular han permi- misión hereditaria de mutaciones predisponentes en tido identificar y secuenciar genes cuyas mutacio- la línea germinal. El resultado es que en las personas nes predisponen a los portadores al cáncer asocia- portadoras la probabilidad de padecer cáncer au- do a síndromes familiares. Las pruebas genéticas menta y el tiempo necesario para su aparición es no detectan la enfermedad, identifican las muta- menor que cuando no existe esa predisposición. ciones que aumentan el riesgo de aparición de la Algunos de los síndromes de susceptibilidad al misma. Cuando un individuo es identificado como cáncer se transmiten como rasgos autonómicos portador debe ser asesorado en una unidad o con- dominantes (la susceptibilidad dominante al cán- sulta de consejo genético para evaluar el riesgo de cer se produce en individuos portadores de un aparición de tumores y las distintas opciones de alelo mutado, aun en presencia de su contrapar- manejo a la hora de intentar reducir el riesgo o tida alélica normal), con una penetración incom- detectar el cáncer de manera precoz. pleta (no todos los individuos portadores de un alelo predisponente se verán afectados por la en- fermedad asociada a él) (Tabla 5). Bibliografía Cuando la mutación genética ocurre en un gen 1. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: principles an practi- supresor del crecimiento, se transmite con rasgos ce of oncology. 7.a ed. Filadelfia (PA): Lippincott Company; 2005. 2. Cortés-Funes H, Díaz Rubio E, García-Conde J, et al. Oncología autonómicos recesivos (se necesita la lesión de los médica. Madrid: Nova Sidonia-Grupo Aula Médica; 1999. dos alelos normales para que se produzca la trans- 3. Doll R, Peto R. The causes of cancer. Quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States. J Natl Cancer Inst formación de la célula normal a neoplásica). 1981;66:1138-92. Las formas hereditarias del cáncer pueden di- 4. González Barón M, Ordóñez A, Feliu J, et al. Oncología clínica. 1. Fundamentos y patología general. 2.a ed. Madrid: McGraw-Hill vidirse en tres categorías: Interamericana; 1998. 28 Tratado de Oncología