La Carcinogénèse PDF

La carcinogénèse Pr H.Zidane 18/04/2022 Introduction Comprendre de façon macroscopique le développement & les besoins d'une tumeur. C'est un problème majeur de santé publique. Ça correspond à un dérèglement cellulaire, maladie de la prolifération. Le devenir des cellules so...

La carcinogénèse Pr H.Zidane 18/04/2022 Introduction Comprendre de façon macroscopique le développement & les besoins d'une tumeur. C'est un problème majeur de santé publique. Ça correspond à un dérèglement cellulaire, maladie de la prolifération. Le devenir des cellules souches est d'aller : soit vers la division en 2 cellules souches identiques soit vers la différenciation cellulaire (acquisition de nouvelles fonctions) soit vers la mort en apoptose Définitions Cancer = prolifération cellulaire « anarchique ». Division sans respecter les signaux de contrôle de l’organisme (division indéfinie). Perte des relations sociales avec les cellules voisines : envahissement progressif des tissus adjacents, cela perturbe le tissu de soutien. cet envahissement provoque une vascularisation nouvelle ( = porte de sortie). Au début, les cellules se nourrissent par diffusion. Dans une tumeur, les cellules au centre ne sont donc plus assez nourries par rapport aux cellules périphériques (elles sont en hypoxie). La masse tumorale sécrète donc des signaux de détresse pour apporter la vascularisation. création d'un tissu de soutien indispensable (environnement tumoral) pour la survie de la masse tumorale, et pour la migration de cellule. Migration à distance pour créer de nouvelles colonies ou métastase (en partie dû au manque de place) Accumulation d’altérations du génome cellulaire. Acquisition d’une instabilité génétique de plus en plus marquée (la cellule peut résister à des anomalies sans entrer en apoptose)  Un fois dans son nouvel environnement, elle va recommencer ses divisions (la cellule ne peut pas faire deux choses en même temps). Il faut détecter les tumeurs avant qu'il n'y ait des cellules en migration. Processus d'initiation et de multiplication consécutive: 1)Modification de l'ADN, mais morphologie cellulaire reste identique 2)Mutation : division indépendante des facteurs de croissance 3)Division des cellules K : lésion in situ, puis invasive 4)Les cellules métastasent à distance Tout ça est invisible, c'est ça le problème ! Première mutation = impact fort (en plus on ne la voit pas...) = mutation driver Parfois, la fatigue est le seul signe d'alarme. Une cellule tumorale peut passer en apoptose, mais très rare car elle arrive toujours à s'adapter. I-Modifications cellulaires initiales : l'initiation C’est le premier phénomène de la transformation cancéreuse.  Il va y avoir des modifications au niveau de l'ADN via des agents carcinogènes. Normalement, si il y a des erreurs, cela est corrigé sinon la cellule entre en apoptose. Si le nombre d'anomalies est supérieur à ce qui est gérable, on va avoir des lésions qui ne vont pas ou être mal réparées. Les cellules vont ainsi entrer en apoptose, ou entamer un processus cancéreux si celle-ci est déficiente. Mais ces erreurs permettent aussi de créer de la variabilité. 2 grands types de système de réparation : - des systèmes qui vont réparer à l’identique - d’autres systèmes qui vont réparer mais en induisant des anomalies.  A)Origines des anomalies de l'ADN Erreurs de réplication : - mutations ponctuelles Éléments génétiquement mobiles : - création d’arrêts dans la traduction donc de protéines anormales. - Ces erreurs font aussi évoluer le génome et permettent de s'adapter à son environnement Intercalants à délétions / insertions Agents chimiques : modification d'une base, ex : désamination oxydative C → U UV : entraînent la création de pontages covalents = Distorsion de l'ADN qui, normalement, est réparée par le système NER (Nucleotide Excision Repair). Si elle est mal réparée d'autres systèmes vont induire une erreur.  B)Sites des anomalies de l'ADN Le site de l'anomalie va déterminer la force de l'impact. Région inter-génique: impact peu important de manière générale mais il faut rester prudent. Au niveau des gènes : - touche des régions de régulation (expression d'un gène) - touche directement la partie codante (codage de la protéine) Types de gènes : - oncogène (= gène de prolifération) → exemple B-Raf - gènes suppresseurs (= frein de la prolifération) - gènes de réparation (favorise accumulation de mutation) - gènes du cycle cellulaire (joue sur la prolifération) En fonction du site (du gène) et de la nature de l’anomalie, les conséquences sont complètement différentes : processus cancéreux ou non.  II-La Promotion Une anomalie seule n'est pas suffisante, il faut une promotion. La multiplication cellulaire + l'accumulation d'autres anomalies de l'ADN sont la clé pour débuter le processus tumoral. Puis, il ne faut pas qu’il y ait de réparation de l’ADN ou d’apoptose de la cellule pour que le processus tumoral puisse avoir lieu. Il faut une coopération entre ces mutations et plus les cellules prolifèrent vite, moins les systèmes de contrôle ont la capacité d’agir. La non-réparation ou l’apoptose, conditionnent le risque cancéreux. C'est à ce niveau là qu'interviennent les mutations dites « passenger ». Les agents promoteurs ont une action sur plusieurs années et accélèrent le fait d'accumuler des anomalies. Exemples d’agents promoteurs : La nutrition, l’alcool et certaines amines du tabac Les infections, les traumatismes répétés UV, les hormones pour certains cancers dits hormono dépendants (sein, prostate, corps de l’utérus, thyroïde…) L’âge… Les étapes d'initiation et de promotion sont des phénomènes qui se déroulent à l'échelle cellulaire, elles sont donc non visibles chez l'homme.  III- Prolifération incontrôlée Période importante de latence clinique / accumulation de mutations. C'est en lien avec l'agressivité du cancer. Certaines cellules acquièrent suffisamment d'indépendance pour proliférer. Elles échappent au contrôle des facteurs de croissance et acquièrent la propriété de s'auto-reproduire sans contrôle par l'organisme, ce qui est à l'origine de clones cellulaires. → La prolifération clonale est caractéristique du cancer. Donc les mutations précoces sont retrouvées dans toute les cellules de la tumeur. C'est ici une période de latence clinique. Par la suite, à un stade très avancé, les cellules au sein de la tumeur vont pouvoir acquérir, de manière indépendante, des mutations qui leurs seront propres (mobilité par exemple). On trouvera donc une hétérogénéité des cellules de la tumeur. On peut donc avoir une hétérogénéité d’une métastase à une autre. L’hétérogénéité rend la tâche difficile au thérapeutique ciblée. D’où l'intérêt de faire des combinatoires de thérapeutiques.  IV-Désorganisation tissulaire et le phénomène invasif Le caractère autonome de la réplication cellulaire ne suffit pas au développement tumoral. (Idéalement, il faut agir avant que la tumeur ne devienne métastatique, cela se fait avec une élimination chirurgicale - exérèse chirurgicale de la tumeur-). On assiste, en plus, à des interactions avec les tissus voisins. Le micro-environnement de la tumeur doit être favorable pour qu'elle se développe. Il y a donc une modification des interactions avec les tissus voisins. Cela entraîne une perte ou une modification des glycoprotéines de surface membranaire qui assurent la reconnaissance des cellules d'un même tissu les unes par rapport aux autres et la constitution d'épithélium bien organisé → perte de structures. Cela va désorganiser le tout, donc la prolifération va se faire plus facilement. Les cellules acquièrent la propriété de dissoudre les membranes basales par elles-mêmes ou par la stimulation des cellules mésenchymateuses avoisinantes. Cela lui donne la capacité d'aller ailleurs. Elles acquièrent aussi une certaine mobilité pour s'approcher des vaisseaux sanguins par : - sécrétion de facteurs angiogènes. - la constitution d'un réseau de capillaires nourriciers indispensable à la prolifération. Vascularisation = apport de nutriment + voie de circulation pour la migration.  V-Angiogenèse et la stroma-réaction Les cellules cancéreuses pour proliférer ont besoin : - de nutriments : oxygène, glucose, … - d'éliminer leurs déchets : acidose, dioxyde de carbone, … Les cellules au centre de la tumeur, au début, se nourrissent par simple diffusion. Puis, au centre de la tumeur, il n'y a plus assez d'oxygène : soit elle meurt = nécroses, soit elles libèrent un signal de souffrance activant un facteur de transcription. Ce facteur favorise alors l'angiogénèse. Les cellules tumorales se mettent à sécréter des facteurs angiogéniques. Ces derniers vont forcer la prolifération du réseau capillaire. Les capillaires vont ainsi infiltrer petit à petit la tumeur. Dès que la tumeur est totalement infiltrée, les cellules au centre peuvent continuer à vivre et à proliférer. Pour résumer : Certaines cellules sont sensibles à l'hypoxie (manque d'oxygène) ! Elle est détectée par des protéines dites « senseurs ». Tant que l'épaisseur de la tumeur est inférieure à quelques mm, les échanges sont permis par simple diffusion.  Lorsque l'épaisseur de la tumeur augmente, il va y avoir acquisition d'un pouvoir angiogénique = les cellules tumorales sécrètent des facteurs angiogéniques qui vont forcer le développement des vaisseaux autour de la tumeur. Cette réponse à l'hypoxie est un mécanisme physiologique des cellules (la vascularisation favorise l'apparition des métastases). Par ce mécanisme , elle assure donc son développement et sa diffusion dans l'organisme (métastases). Il faut noter que le fait d'être en hypoxie donne du stress oxydant , et que ce dernier entraîne des anomalies génétiques. Plus le stade tumoral est avancé , plus il y a d'anomalies et plus il est difficile de traiter. Elle permet l’augmentation des apports en O2 et en nutriments. On a alors un envahissement de la paroi des capillaires et une diffusion dans la circulation générale. Une tumeur finit par co-évoluer avec son réseau vasculaire, ce qui favorise ses apports de nutriments, sa croissance et l'intravasation puis l'extravasation quand elle ressort du réseau capillaire.  VI-Métastases ganglionnaires Il arrive que les cellules tumorales se détachent de la tumeur et passent dans la circulation lymphatique. Lors d'un bilan d’extension de cancer, on va regarder les ganglions → si ceux-ci sont très atteints c'est mauvais signe ! Les cellules : - acquisition de la mobilité : - passage possible à travers les membranes des capillaires lymphatiques ou sanguins présence dans les vaisseaux lymphatiques ou sanguins Au niveau des lymphatiques : Les cellules sont convoyées vers les sites de drainage de l'organe malade → Elles atteignent les sinus corticaux du premier relais ganglionnaire. Au niveau des ganglions : « État réactionnel », état d'inflammation sous forme de lymphadénite chronique non spécifique. ·  →Arriver des cellules K dans un ganglion satellite par les canalicules lymphatiques → Réaction inflammatoire : possibilité d’être détruite restent latentes traversent le ganglion et vont vers les ganglions suivants →Généralement envahissement du ganglion par multiplication : Envahissement de la capsule ganglionnaire fixant le ganglion au tissus voisin Développement de lymphangite carcinomateuse en aval / en amont  À l’origine d’œdèmes de compression importants / signes agressivités Les ganglions peuvent n'être que des zones de passages ou des zones où des cellules vont rester pour se développer. L'atteinte ganglionnaire est un signe de gravité de la maladie. Les adénopathies cancéreuses : traduisent le pouvoir métastatique d'une tumeur signent de la présence probable de métastases diffuses microscopiques rendent ainsi le pronostic plus péjoratif incitent souvent à la prescription d'un traitement adjuvant (radiothérapie ou chimiothérapie)  Les principales localisations métastatiques ganglionnaires Explorées par la clinique (palpation) : - aires ganglionnaires inguinales (1) - axillaires (5) - cervicales (6) - sus-claviculaires (8) (très péjoratif, K généralisé) Explorées par radiologie ou scanner : - ganglions iliaques externes (2) - iliaques primitifs (3) - lombo-aortiques (4) - thoraciques (7)  VII- Les métastases sanguines Les cellules cancéreuses pénètrent les capillaires sanguins : - soit après passage par la voie lymphatique - soit directement Elles sont entraînées par la circulation vers les organes. Les principales métastases (et ce qu’elles causent) : - Hépatiques → ictère et insuffisance hépatique. - Pulmonaires → dyspnées, insuffisance respiratoire - Osseuses → douleurs,fractures - Cérébrales → céphalées et œdème cérébrale - Surrénaliennes Tous les organes peuvent être atteints par les métastases mais certains organes seront plus touchés que les autres. →Parfois découverte fortuite pendant une chirurgie. La métastase garde les caractéristiques de son tissu d'origine : cancer du rein avec métastases osseuses →il va être très difficile voire impossible d'enlever ces métastases car elles sont très vascularisées tout comme le rein.  VIII- Conclusion Les déductions thérapeutiques tirées à partir de cette histoire naturelle : Temps où on a des étapes invisibles, lentes et subitement tout s'accélère jusqu'au stade où c'est très invasif. - Prévention permet d'éviter des expositions qui promeuvent leur développement. La prévention doit être ciblée sinon elle est inutile/moins utile (exemple : prévention d’un jeune de 15 ans au tabac vs la personne de 55 ans). - Dépistage des anomalies qui prises à temps sont bénignes. - Diagnostic et savoir si c'est primitif ou non. On peut faire un bilan d’extension (prises en charge thérapeutiques différentes, dépend aussi de la génétique de la tumeur (thérapies ciblées spécifiques à la tumeur par le mécanisme d'action).  Traitements à visée locale en premier lieu (si possible), souvent traitement chirurgical. Traitements à visée générale → dépend du bilan d’extension. Accompagnement et équipe pluridisciplinaire car maladie compliquée pour le patient, son entourage. Il faut dire les choses avec tact. La première étape de cette pathologie est souvent discrète, et malheureusement pour la plupart des cancers, quand la maladie se révèle il est souvent trop tard, d’où l’importance du dépistage