Introduction en pathologie tumorale PDF

Introduction et généralités sur la pathologie tumorale  PLAN 1 Introduction 2 Définition d’une tumeur 2. 1 Caractères d’une tumeur 3 Composition d’une tumeur 3. 1 Types histologiques des tumeurs 3. 2 Différenciation tumorale 4 Tumeurs béni...

Introduction et généralités sur la pathologie tumorale  PLAN 1 Introduction 2 Définition d’une tumeur 2. 1 Caractères d’une tumeur 3 Composition d’une tumeur 3. 1 Types histologiques des tumeurs 3. 2 Différenciation tumorale 4 Tumeurs bénignes et malignes 4. 1 Tumeurs bénignes 4. 2 Tumeurs malignes 4. 3 Limites de la distinction bénin/malin 5 Nomenclature des tumeurs 6 Évaluation du pronostic des cancers 6. 1 Grade 6. 2 Stade 6. 3 Marqueurs pronostiques 7 Méthodes diagnostiques des tumeurs 7. 1 Diagnostic morphologique 7. 2 Pathologie moléculaire 7. 3 Stratégie diagnostique 7. 3. 1 Types de prélèvements  l’homéostasie tissulaire Le développement et la croissance d’un tissu ou d’un organe sont conditionnés par des processus complexes permettant la régulation des différentes étapes de la vie d’une cellule : la prolifération, la différenciation, la sénescence et la mort cellulaire programmée. Tous ces phénomènes sont aussi mis en jeu lors du renouvellement des cellules dont la durée de vie est limitée. Au sein d’un tissu, l’équilibre entre ces processus est à l’origine de l’homéostasie tissulaire. Les anomalies de cette homéostasie, par augmentation de la prolifération et/ou diminution de la mort cellulaire, sont à l’origine de l’accumulation des cellules aboutissant à la formation d’une tumeur macroscopiquement visible.  Introduction DEFINITION D’UNE TUMEUR Le terme de tumeur :synonyme : « néoplasme » ou « néoplasie désigne une prolifération cellulaire excessive aboutissant à une masse tissulaire ressemblant plus ou moins au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire), ayant tendance à persister et à croître, témoignant de son autonomie biologique. Cette définition permet de rendre compte de plusieurs des caractères d’une tumeur Limites Le terme « tumeur » désignait autrefois toute augmentation de volume localisé déformant un organe ou une partie du corps. Elle réunissait des lésions différentes, notamment : · des collections liquidiennes collectées dans une cavité préformée ; · des tuméfactions d’origine inflammatoire ; · des hypertrophies tissulaires d’origine dystrophique (goitre) ; · des lésions liées à des désordres d’origine embryologique (dysembryoplasies).  Le processus tumoral Est caractérisé par une multiplication de cellules anormales (cellules tumorales) qui se divisent par mitose. A son origine dans les cellules tumorales des lésions génétiques des cellules tumorales. Est partiellement ou totalement autonome par rapport aux facteurs qui régulent normalement le renouvellement du tissu. A tendance à s'étendre (caractère expansif) de façon illimitée aux dépens du tissu dans lequel il a pris naissance  Composition d'une tumeur Le tissu tumoral est composé : De cellules tumorales = cellules prolifératives anormales. De cellules et de substances extra- cellulaires qui accompagnent les cellules tumorales = stroma Les cellules du stroma n'ont pas les lésions génétiques des cellules tumorales.  caractéristiques 1-Prolifération cellulaire excessive La prolifération est liée à la multiplication des descendants d’une ou plusieurs cellules anormales. C’est la notion de clonalité. Un clone est un ensemble de cellules dérivées d’une seule cellule initiale. Une tumeur se développant à partir d’un groupe de cellules est dite polyclonale. Une tumeur se développant à partir de quelques cellules est dite oligoclonale. Une tumeur se développant à partir d’une seule cellule est dite monoclonale 2- Masse tissulaire ressemblant plus ou moins à un tissu normal Les caractères cytologiques et architecturaux de ce nouveau tissu réalisant un aspect plus ou moins proche de celui du tissu normal homologue adulte ou embryonnaire. Cette ressemblance définit une notion fondamentale : la différenciation tumorale : plus la fonction et la structure tumorales se rapprochent de la fonction et de la structure normales du tissu normal, plus la tumeur est dite différenciée. 3-Tendance à persister et à croître La prolifération tumorale se poursuit après la disparition du « stimulus » qui lui a donné naissance. La prolifération tumorale est biologiquement autonome. Le développement des tumeurs résulte d’une succession d’événements génétiques. Ces anomalies génétiques s’accumulent généralement en plusieurs années. Au cours de ce processus en plusieurs étapes, le génome des cellules tumorales acquiert des allèles mutants de proto-oncogènes, de gènes suppresseurs de tumeur et de gènes contrôlant directement ou indirectement la prolifération et la mort cellulaire.  La conséquence de ces anomalies génétiques est l’acquisition de nouvelles propriétés dont la capacité de générer leurs propres signaux mitogènes, de résister aux signaux externes d’inhibition de la croissance, de proliférer sans limite immortalisation, d’infiltrer les tissus adjacents de constituer une néovascularisation (angiogénèse)  La classification des tumeurs est fondée sur – Leur organe ou tissu d’origine, – leur type histologique, – leur degré de malignité. Le diagnostic est fondé sur l’histologie, mais fait de plus en plus souvent appel à des techniques complémentaires telles que l’immunohistochimie, la cytogénétique et la biologie moléculaire. L’examen anatomopathologique a pour objectif d’établir: – le type, – le grade histologique – le stade (c’est à dire l’extension) ; ce qui contribue à évaluer: – le pronostic – déterminer le traitement le plus approprié pour le patient. La mise en évidence de marqueurs moléculaires au sein des tumeurs, avec des techniques morphologiques ou non, peut permettre une évaluation plus précise de leur pronostic et/ou de leur potentiel de réponse aux traitements. Tumeurs bénignes Contrairement aux tumeurs bénignes, les tumeurs malignes aboutissent spontanément à la mort du patient. Cette distinction importante sur le plan évolutif est fortement corrélée à des critères macroscopiques et histologiques.  Caractères macroscopiques Il s’agit de tumeurs circonscrites, bien limitées, nettement séparées des tissus avoisinants, parfois même entourées par une capsule (coque faite de tissu conjonctif). Cette limitation explique la facilité de l’exérèse chirurgicale et la possibilité d’une exérèse limitée à la seule tumeur. ex : adénofibrome du sein, léiomyome de l’utérus  Caractères histologiques Le tissu tumoral reproduit de très près la structure du tissu initial (tumeur différenciée). Les cellules ont une morphologie normale et ne présentent aucun caractère de malignité. Il n’y a pas d’envahissement des tissus voisins. Les tumeurs bénignes refoulent sans les détruire les tissus sains de voisinage : elles sont expansives (ex : adénome du foie).  Caractères évolutifs - Les tumeurs bénignes se développent localement et restent cantonnées au tissu dans lequel elles ont pris naissance. - Leur croissance est lente. - Toutefois, elles peuvent atteindre un volume et un poids importants. - Elles ne récidivent pas après ablation chirurgicale, à condition que l’exérèse soit complète. - Ces tumeurs ne métastasent jamais. - Leur évolution est généralement favorable. - Toutefois dans certains cas, elles peuvent être la cause de complications graves voire mortelles, en raison de leur siège ou de désordres métaboliques. Exemples : 1- un méningiome du trou occipital, situé dans un orifice non expansible, peut avoir une évolution mortelle en provoquant un engagement du tronc cérébral à travers l’orifice occipital. 2- un adénome parathyroïdien est responsable d’une hyperparathyroïdie et par conséquent d’une hypercalcémie  Les tumeurs malignes Caractères macroscopiques Les tumeurs malignes sont mal limitées, non encapsulées ; Elles détruisent et envahissent l’organe dans lequel elles ont pris naissance, ainsi que les organes de voisinage. Leurs contours sont irréguliers. Les foyers de nécrose et d’hémorragie sont habituels. Caractères histologiques Les cellules tumorales malignes présentent habituellement des caractères anormaux (caractères cytologiques de malignité).  Les tumeurs malignes Les caractères des tumeurs malignes ou cancers s’opposent point par point à ceux des tumeurs bénignes. Caractères évolutifs Les tumeurs malignes ont habituellement une croissance rapide Elles donnent naissance à une dissémination tumorale à distance (surtout par voie lymphatique et sanguine) avec éclosion et développement de tumeurs secondaires dans d’autres viscères : les métastases. Les tumeurs malignes ont tendance à récidiver après éradication locale. L’évolution, en dehors des traitements se fait spontanément vers la mort. Tumeur à malignité locale : -Tumeur dont les caractères histologiques et macroscopiques sont malins mais dont l’agressivité est locale. -Le pronostic est plus favorable que ne le laisserait supposer le caractère infiltrant de la tumeur. ex: carcinome basocellulaire de la peau. - Les critères macroscopiques et microscopiques d’une tumeur ne permettent parfois pas d’en affirmer la nature bénigne ou maligne ex : tumeurs endocrines bien différenciées - Dans certains cas, cette nature maligne ne peut être affirmée que par la survenue de métastases : ex : corticosurrénalome.  Limites de la distinction bénin/malin Les caractères opposant les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes constituent un schéma valable dans la plupart des cas. Toutefois, il est des cas où les critères morphologiques ne correspondent pas à l’évolution. Continuum entre certaines tumeurs bénignes et tumeurs malignes : Adénomes coliques et adénocarcinomes coliques, Tumeurs urothéliales papillaires, Astrocytomes, Tumeurs papillaires du rein. Ce continuum appelé « progression tumorale » correspond à l’acquisition progressive par la tumeur d’un phénotype de malignité, d’anomalies chromosomiques et géniques en nombre croissant.  Tumeurs d’agressivité locale : Caractères histologiques bénins contrastant avec une infiltration des tissus avoisinants et une tendance à la récidive en raison des difficultés de l’exérèse. ex : les fibromatoses  Nomenclature des tumeurs Depuis le XIXème siècle, les tumeurs sont classées selon leur localisation initiale et leur aspect morphologique et microscopique. Le typage des tumeurs est fondé sur le tissu normal dont elles semblent dériver, et leur caractère bénin ou malin. Cette classification s’aide maintenant des techniques d’immunohistochimie, de cytogénétique et de biologie moléculaire (détection d’anomalies génétiques spécifiques d’un type tumoral). La nomenclature suit une terminologie précise. Un nom de tumeur se compose d’une racine et d’un suffixe et peut être associé à un adjectif. La racine définit la différenciation: -adéno : désigne une tumeur glandulaire, -rhabdomyo une tumeur musculaire striée, -leiomyo une tumeur musculaire lisse ….) Le suffixe -ome est utilisé pour nommer les tumeurs bénignes (adénome, rhabdomyome, leiomyome ….). Il existe cependant des exceptions (ex : les lymphomes et les mélanomes sont des tumeurs malignes). Le suffixe -matose désigne la présence de tumeurs multiples ou diffuses (angiomatose,leiomyomatose, adénomatose).  Le terme « carcinome » désigne une tumeur maligne épithéliale (exemple adénocarcinome). Le terme « sarcome » désigne une tumeur maligne conjonctive (exemple rhabdomyosarcome). Le suffixe « blastome » désigne une tumeur embryonnaire (exemple néphroblastome ou neuroblastome).  Evaluation du pronostic des cancers La classification des tumeurs en fonction de l’organe d’origine et de leur type histologique fournit des informations importantes pour évaluer leur pronostic. Toutefois, d’autres paramètres permettent de préciser le potentiel évolutif. Il s’agit du degré de différenciation (grade) du degré d’extension (stade) de la tumeur, ainsi que dans certains cas de marqueurs moléculaires..  Le grade Le grade histopronostic d’un cancer se fonde sur des critères tels: – le degré de différenciation tumorale, – l’activité, – le degré d’atypies cyto-nucléaires – l’extension de la nécrose. Ils varient pour chaque type de tumeur. Exemple : le score de Scarff-Bloom- Richardson des adénocarcinomes mammaires prend en compte 3 variables : – la différenciation glandulaire, – les atypies cyto-nucléaires – le nombre de mitoses.  Le stade Le stade (ou degré d’extension) des cancers se fonde sur – (T) : la taille de la tumeur primitive et/ou son extension aux tissus et organes de voisinage, - (N): l’importance de la dissémination aux ganglions lymphatiques régionaux - (M):la présence ou l’absence de métastases. Le système TNM est actuellement le plus communément utilisé dans le monde. Chacune de ces trois lettres est suivie d’un chiffre variant de 0 (absent) à 4, ou d’un X en Exemple : la classification TNM des cancers du colon Le niveau d’infiltration de la tumeur dans la paroi colique détermine le T Tis : l’infiltration, si elle existe, ne dépasse pas la musculaire muqueuse T1 : infiltration de la sous muqueuse T2 : infiltration de la musculeuse T3 : infiltration de la sous séreuse T4 : infiltration de la séreuse ou d’un organe de voisinage Le nombre de ganglions régionaux envahis détermine le N N0 : pas de ganglion envahi N1 : de 1 à 3 ganglions régionaux envahis N2 : plus de 3 ganglions régionaux envahis La présence de métastases à distance détermine le M M0 : pas de métastase à distance M1 : présence de métastase (s) à distance quelqu’en soit le nombre Le score est précédé de la lettre c si l’évaluation du stade est clinique. la lettre p si elle est faite par un pathologiste ex : adénocarcinome colique stade pT2N2MX, le pathologiste a détecté une infiltration tumorale de la musculeuse et de plus de 3 ganglions, mais ignore s’il existe des métastases à distance. Le score TNM permet ensuite de déterminer le stade ex : adénocarcinome colique T3N0M0 = stade IIA, T3N1M0 = stade IIIB. Après une résection chirurgicale: le stade d’une tumeur doit être complété par une évaluation de la qualité de la résection, qui est exprimée par la lettre R, suivie des chiffres: 0 exérèse complète, 1 envahissement microscopique des limites 2 envahissement macroscopique des limites Après un traitement : ex radio- ou chimiothérapie, le score TNM est précédé de la lettre y ex : adénocarcinome rectal réséqué après radiothérapie ypT0N1MX)  Types de prélèvements Prélèvements cytologiques Par exemple : frottis de lésions cutanéomuqueuses, aspirations bronchiques, cytoponction d’organes profonds. Ils sont les moins invasifs. Bien que les informations qu’ils apportent soient souvent incomplètes, elles peuvent être rapidement obtenues, et sont souvent utiles pour déterminer le geste le plus approprié pour la suite de la démarche diagnostique (biopsie, chirurgie, chimiothérapie première). Elles sont parfois suffisantes pour décider de la thérapeutique. Biopsies par voies endoscopiques Elles sont assez peu invasives et permettent souvent un diagnostic: ex : typage d’une tumeur bronchique, gastrique ou colique). Le résultat est fiable et l’ensemble du traitement peut être fondé dessus (ex : lymphome gastrique, carcinome bronchique à petites cellules, adénocarcinome colique). Biopsies d’organes profonds Elles constituent une alternative pour les organes pleins (ex : nodule hépatique ou pancréatique). Prélèvements chirurgicaux Ils sont les plus invasifs. Il faut toutefois encore distinguer les prélèvements à visée uniquement diagnostique qui peuvent être de petite taille, (ex : biopsie ganglionnaire ou médiastinale) et les résections à but thérapeutique. Ce sont ces derniers prélèvements qui fourniront le plus d’informations (ex : le stade d’un adénocarcinome colique dans une iléocolectomie).  Pathologie moléculaire Les techniques de pathologie moléculaire sont utilisées pour mettre en évidence : Des altérations moléculaires survenues dans les cellules tumorales. Elles peuvent être réalisées sur coupe histologique (ex : hybridation in situ) ou après extraction de l’un des constituants moléculaire du tissu. Dans ce dernier cas, l’évaluation histologique préalable de la nature du tissu analysé et de sa richesse en cellules tumorales est indispensable. Les techniques de pathologie moléculaire: ont une valeur diagnostique et pronostique dans certaines tumeurs malignes, peuvent également aider à prévoir la réponse à une thérapie ciblée , à dépister la maladie résiduelle après traitement à diagnostiquer une prédisposition héréditaire à développer un cancer. Les altérations génétiques apparaissent successivement au cours de la croissance d’une tumeur. Certaines de ces anomalies sont récurrentes, c’est-à- dire que le même type d’anomalie survient avec une fréquence élevée dans un type de tumeur donné.  Réarrangements chromosomiques Ces anomalies sont assez fréquentes dans les lymphomes et les sarcomes. Ils peuvent aider au typage: des lymphomes ,ex : t(14 ;18) des lymphomes folliculaires, t(8 ;14) des lymphomes de Burkitt, t(2 ;5) des lymphomes anaplasiques), des sarcomes ,ex : t(X ;18) des synovialosarcomes) Amplifications géniques Elles peuvent avoir une valeur pronostique (ex : mauvais pronostic des neuroblastomes ayant une amplification de c-myc). Elles sont également parfois utiles pour prédire la sensibilité à une thérapie ciblée (ex : HER2 dans des carcinomes mammaires ou gastriques) L’instabilité génétique Dans les adénocarcinomes colorectaux, l’instabilité génétique a été opposée à l’instabilité chromosomique. Elle est liée à un Mutations d’un gène Elles peuvent être assez spécifiques d’une tumeur (ex : gène KIT pour les tumeurs stromales digestives). Clonalité d’une tumeur Elle peut être établie par la mise en évidence du réarrangement clonal des gènes codant pour les immunoglobulines ou pour le récepteur de cellules T (pour les lymphomes) ou par la mise en évidence d’une inactivation clonale du chromosome X (chez les femmes).  Immunohistochimi e L’immunohistochimie avec des anticorps mono-ou polyclonaux est fréquemment utilisée en pathologie tumorale. L’utilisation de combinaisons d’anticorps dont le choix est orienté par l’étude histologique permet de préciser dans la plupart des cas la nature des tumeurs peu différenciées et l’origine primitive des métastases.  Identification ou localisation d’un constituant tissulaire in-situ Réaction immunologique de type ANTIGENE- ANTICORPS ANTIGENE Substance à détecter ANTICORPS immunoglobuline spécifique de la cible recherchée Réaction Ag-Ac non visible au MO Lier l’Ac à un marqueur qui révélera le complexe Ag-Ac Grâce à l’émission d’un signal visualisation ( la révélation) PAP:Peroxydase Anti Peroxydase traceurs Technique PAP Anticorps 2 Anticorps 1 Antigène 1 Technique simple , fiable PAP:complexe de 2molécules d’IgG et 3 molécules de péroxydase Des anticorps permettent de déterminer la nature des filaments intermédiaires du cytosquelette des cellules. Ces filaments ont une répartition spécifique au sein des grands types de cellules : filaments de cytokératine dans les cellules épithéliales, filaments de vimentine dans les cellules conjonctives, filaments de desmine dans les cellules musculaires, neurofilaments dans les cellules nerveuses. Ainsi un carcinome est habituellement : cytokératine positif et vimentine négatif, alors qu’un sarcome a le phénotype inverse. Les marqueurs de surface sont aussi spécifiques de types cellulaires : antigène CD20 (lymphocyte B), antigène épithélial de membrane (cellules épithéliales), Des marqueurs cytoplasmiques correspondant à des produits de sécrétion ou des molécules fonctionnelles sont aussi exploités : mucines (adénocarcinomes), Chromogranine (cellules neuro-endorines), HMB45 (mélanocytes), Thyroglobuline (thyroïde). Des anticorps dirigés contre des molécules ayant une valeur pronostique ou thérapeutique sont de plus en plus utilisés. Ainsi, la quantification des récepteurs hormonaux dans les noyaux des cellules tumorales de l’adénocarcinome du sein renseigne sur les effets potentiels d’un traitement anti-hormonal. Modèles de marquage Nucléaire et Nucléaire Cytoplasmique cytoplasmique  Modèles de marquage Membranaire Golgien Extra-cellulaire Marquage nucléaire TTF-1  Marquage cytoplasmique  Marquage membranaire  Marquage membranaire&Golgi Marquage extracellulaire Les points essentiels Définition, composition et classification des tumeurs Une tumeur, ou néoplasme, est une masse tissulaire due à une prolifération cellulaire excessive reproduisant plus ou moins fidèlement un tissu normal ou embryonnaire, et ayant tendance à persister ou croître spontanément. Une tumeur peut être plus ou moins bien différenciée, selon qu'elle ressemble ou non au tissu d’origine. Tout cancer est constitué de cellules tumorales (cellules proliférantes anormales) et du stroma qui correspond à l'ensemble des cellules non tumorales présentes en son sein. Les cellules du stroma ne présentent pas les anomalies génétiques des cellules tumorales. Les tumeurs sont classées en fonction de l'organe où elles se développent initialement (= « primitif ») et du type histologique, c'est-à-dire du tissu qu'elles tendent à reproduire. L'examen anatomopathologique doit également évaluer le potentiel évolutif d'une tumeur et notamment, pour les tumeurs malignes, le stade et le grade. La classification et la caractérisation des tumeurs nécessitent, dans la majorité des cas, l'examen d'un prélèvement tissulaire biopsique ou chirurgical. Le diagnostic est alors réalisé sur des coupes histologiques colorées à l’HES, complétées si besoin par des techniques complémentaires histologiques (colorations « spéciales immunohistochimie, hybridation in situ), ou moléculaires réalisées après amplification de l'ADN génomique ou complémentaire. La stratégie diagnostique, c'est-à-dire le choix du prélèvement et des techniques les plus appropriées à la situation du patient nécessitent de bien connaître les avantages et les limites de chaque méthode. Une interaction directe entre les médecins ou chirurgiens ayant en charge le patient et le médecin pathologiste réalisant le diagnostic est nécessaire avant la mise en oeuvre d'un traitement, et parfois également pour le choix de la stratégie diagnostique.