ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1 4/10/2024 PDF

Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 INFORMAZIONI GENERALI SUL CORSO CONTATTI Il modulo di oncologia fa parte dell’insegnamento di patologia generale e immunologia. I conta si possono trovare nella dia...

Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 INFORMAZIONI GENERALI SUL CORSO CONTATTI Il modulo di oncologia fa parte dell’insegnamento di patologia generale e immunologia. I conta si possono trovare nella diaposi va a lato, l’ufficio si trova negli is tu biologici al quinto piano. La professoressa può essere conta ata per qualsiasi mo vo, non è presente uno specifico momento per il ricevimento studen , basta scrivere al bisogno e accordarsi. Nell’ambito della oncologia molecolare abbiamo 3 credi , a fronte dei 16 credi totali dell’insegnamento di patologia generale. LIBRI DI TESTO CONSIGLIATI Le slide verranno messe su Teams man mano che le lezioni saranno svolte. La prof. non richiede di acquistare un libro di testo in par colare dato che troveremo le nozioni di cui parleremo anche nel Robbins di patologia generale consigliato dal prof. Cossarizza. Le lezioni della prof sono prese sia dal Robbins (in alto a destra) che dal libro Biology of Cancer di Weinberg (in inglese, non costa troppo ma molto completo per quanto riguarda l’oncologia molecolare). Alcune nozioni sono state prese da Cancer di DeVita e da PubMed (quindi dalla le eratura scien fica). Tu i riferimen alla le eratura scien fica presen nelle lezioni sono inseri nelle diaposi ve. L’acquisto di un libro non è consigliato ma se la materia può interessare ques elenca in precedenza sono i riferimen. Quello che verrà chiesto all’esame è indicato nelle slides e sarà de o a lezione. ESAME L’esame è un quiz a risposta mul pla. Come già spiegato dal professor Cossarizza i vari moduli verranno svol insieme, ossia bisognerà fare due o tre moduli (la prof. non ricorda di preciso) per ogni appello. Ogni modulo avrà la durata di 60 minu e le domande saranno probabilmente 48 anche se l’anno scorso ne sono state fa e 33 ma la decisione sul numero delle domande non è ancora defini va. Se l’esame sarà composto da 48 domande verrà conteggiato l’errore nella domanda sbagliata, mentre nella domanda non messa non saranno tol pun. Se invece l’esame sarà di 33 domande non ci sarà il conteggio dell’errore, non viene conteggiata la risposta non data in nega vo, 1 punto era per ogni risposta esa a (da 31 a 33 pun sarà 30 e lode). La valutazione della dida ca è molto importante, la prof ci ene par colarmente perchè è il secondo anno che ha questo modulo, quindi è interessata alla nostra opinione rispe o al corso. L’anno scorso la 1 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 valutazione è stata molto posi va da parte degli studen , nonostante ci siano state ovviamente anche delle cri che. Ricorda che nella valutazione della dida ca non c’è solo un ques onario, c’è anche una parte importante di commen liberi in cui possiamo indicare forze o debolezze di un corso o di un docente. CONTENUTI DEL MODULO DI ONCOLOGIA MOLECOLARE Ques sono gli argomen che tra eremo, in questo modulo avremo 37 ore e mezzo (sarà un corso piu osto completo) e i contenu saranno: 1. Introduzione ai tumori, dove parleremo dell’epidemiologia del cancro, daremo la definizione di cancro, faremo la classificazione dei tumori maligni. 2. Oncogeni 3. Geni oncosoppressori 4. P53, gene oncosoppressore molto importante. 5. Tumorigenesi mul step, ossia il fa o che i tumori non crescono e nascono in un breve periodo di tempo ma richiedono alcuni anni, decenni per svilupparsi e quindi per essere diagnos ca. 6. Infiammazione associata al cancro 7. Tumorigenesi associata ai cancerogeni ambientali (chimici, fisici e biologici ossia oncogenesi indo a da microrganismi patogeni) 8. Come i tumori maligni invadono localmente i tessu e come formano le metastasi 9. Importanza del mantenimento dell’integrità del genoma nel processo di tumorigenesi 10. Immortalizzazione cellulare 11. Aspe metabolici cara eris ci delle cellule tumorali 12. Microambiente tumorale: nella ricerca in campo oncologico, stanno diventando rilevan le cara eris che dello stroma, oltre al parenchima tumorale. Per stroma si intendono le cellule dell'immunità innata e ada a va, i vasi e la matrice extracellulare. Questo è importante sia per la prognosi che per la predizione della risposta a determinate terapie. 13. Immunologia dei tumori e immunoterapia, che rappresenta uno dei campi più all’avanguardia della ricerca nel campo oncologico anche applicata alla clinica. 14. Hallmarks of cancer cells (tra dis n vi delle cellule tumorali), i tra dis n vi di esse vedremo come saranno tu quelli che avremo tra ato già nelle lezioni preceden : aumentata capacità di sopravvivere, aumentata capacità di proliferare, maggiore resistenza all’apoptosi, cara eris che metaboliche diverse dalle cellule tumorali, capacità di evadere dal controllo del sistema immunitario ecc… 15. Tra amento del cancro 16. Omics in cancer research, le tecnologie omiche si sono sviluppate sopra u o negli ul mi 20 anni e perme ono il sequenziamento dell’intero genoma in maniera abbastanza veloce e poco costosa. Si parla quindi di un sequenziamento dell’intero DNA e RNA, analisi delle proteine e anche del metaboloma delle cellule. Oggi queste tecnologie sono applicate in parte alla clinica per eseguire delle diagnosi più accurate, sono infa tecnologie in parte anche complementari alla stadiazione dei tumori e in parte sono u lizzate invece nella ricerca in campo oncologico. 2 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 (Le par scri e in corsivo sono state prese per completezza dalla sbobina del terzo anno dell’anno scorso lez.1 ONCOLOGIA del 05/10/2023) APPELLI D’ESAME  14 Gennaio 2025, ore 14:00  28 Gennaio 2025, ore 14:00  11 Dicembre 2025, ore 14:00  27 Febbraio 2025, ore 14:00 La professoressa ges sce momentaneamente anche la pagina Instagram della facoltà di Medicina e Chirurgia dove sono condivise informazioni varie sul nostro corso di laurea ma anche informazioni rela ve a altri corsi di laurea che afferiscono alla facoltà. La prof invita a seguire e taggare la pagina. Questa prima lezione sarà una lezione introdu va che ci darà alcuni conce di base come conce epidemiologici, di definizioni varie e curiosità. Parleremo di epidemiologia vedendo velocemente quali sono le teorie principali sull’origine dei tumori, daremo la definizione di cancro, descriveremo quali sono le differenze tra tumori benigni e maligni, per poi con nuare a parlare solo dei tumori maligni (ci dimen cheremo di quelli benigni, ci concentreremo solo su quelli maligni) e li classificheremo. Parleremo poi di grado e stadio dei tumori e vedremo perchè i tumori di fa o sono mala e su base gene ca ossia mala e dovute prevalentemente a mutazioni. Quello che vedremo oggi e nelle prossime lezioni sono i meccanismi molecolari alla base delle mala e oncologiche e faremo qualche ripe zione rispe o al corso di biologia molecolare ma c’è stato un confronto con il professor Grande per quanto riguarda le possibili sovrapposizioni tra i programmi. Sen remo parlare di pathway, oncogeni, oncosoppressori di cui abbiamo già sen to parlare con il professor Grande. THE NATURE OF CANCER EPIDEMIOLOGIA Domanda della prof.: Perché secondo voi è importante studiare le mala e oncologiche, i tumori? Risposta 1: Perché sono in aumento sempre di più e perché molte persone ne soffrono. Risposta della Prof.: Ques sono i due mo vi per cui è importante conoscere i tumori e con nuare la ricerca in campo oncologico. 1. Il primo mo vo è che i tumori rappresentano la seconda causa di morte nei paesi occidentali come Sta Uni e Italia (sono infa secondi come causa di morte solo alle mala e cardiovascolari). 2. Il secondo mo vo è che aldilà dei decessi che sono comunque estremamente importan , le mala e neoplas che rappresentano un’importante causa di sofferenza fisica e mentale, non solo per i pazien ma anche per le persone vicine a loro. È importante quindi con nuare a ricercare in questo ambito delle terapie sempre più efficaci e con effe collaterali sempre minori. 3 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Per quanto riguarda le origini del cancro spesso si è porta a pensare che le mala e neoplas che siano mala e legate alla modernità, alle modificazioni che l’uomo fa sull’ambiente e alle modifiche degli s li di vita. In parte questo è vero, però la paleontologia e l’archeologia ci raccontano una storia un po’ diversa. In questa immagine possiamo vedere un osteosarcoma trovato in un fossile di osso di un ominide. Alcuni ricercatori di un’università Sudafricana hanno infa datato a 1.6/1.8 milioni di anni fa il primo tumore maligno in un ominide. Possiamo vedere a lato anche una TAC ad alta risoluzione di una colonna vertebrale, regione lombare di una mummia egizia vecchia circa 2100 anni che rappresenta il caso più an co di carcinoma prosta co metasta zzato a livello delle ossa. Quindi un po’ è vero che le mala e neoplas che sono anche legate alla modernità, ma la paleontologia ci dice che erano mala e associate anche agli ominidi. 3. Lo IARC (Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro) ha s mato che nei prossimi anni almeno 1 persona su 5 svilupperà un tumore nella propria vita. Questa s ma è il risultato di un rapporto, il global cancer sta s cs che è stato reda o dallo IARC insieme all’ ACS (American Cancer Society). La s ma è stata fa a basandosi sui da rileva riguardo a 30/40 tumori diversi registra in 180/200 paesi differen. Se dovessimo parlare dell’incidenza di tu i pi di tumori, in entrambi i sessi, in tu e le età, la mappa che o erremmo sarebbe una mappa di questo po. Questo esempio è del 2022 e possiamo vedere che l’incidenza maggiore dei tumori vari si ha negli Sta Uni , in Canada, in Europa, in Giappone e Australia. Questa è l‘incidenza geografica di tu i tumori, senza dis nzione di età e sesso femminile/maschile. Le seguen mappe si riferiscono all’incidenza geografica di specifici tumori in specifiche sedi. Qui possiamo vedere che l’incidenza geografica del tumore alla mammella è simile alla mappa che abbiamo visto prima dell’incidenza geografica globale. Vediamo quindi Sta Uni , Canada, Argen na, Europa, Australia e Giappone. 4 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Invece il carcinoma della cervice uterina ha un’incidenza maggiore in alcuni sta del con nente africano. I tumori invece dello stomaco e del fegato hanno un’incidenza maggiore nel con nente asia co e Russia. Ci sono delle differenze geografiche nell’incidenza di specifici tumori. Le differenze ci sono sia nell’incidenza che nella mortalità (quanto è elevata la mortalità per un determinato po di tumore a raverso i vari sta , i vari con nen e regioni). Qui in basso possiamo vedere una tabella (non da sapere) che ci riporta il rischio rela vo di sviluppare un determinato po di tumore. Per esempio, un tumore della pelle come il melanoma in Australia si può avere con un rischio abbastanza alto, mentre in Giappone il rischio è abbastanza basso. Domanda della prof.: Secondo voi queste differenze nell’incidenza geografica di specifici tumori da cosa derivano? Risposta 1: Derivano da fa ori gene ci e da fa ori ambientali. Risposta della prof: Esa o, per esempio quali possono essere i fa ori ambientali coinvol nel rischio di sviluppare un certo po di tumore? Fa ori di rischio ambientali:  Inquinan ambientali (Asbesto, Radon ecc…) ma non sono i cancerogeni ambientali più importan per il momento  Esposizione alla radiazione ultraviole a che ci arriva principalmente dal sole. Essa si suddivide in UVA, UVB, UVC e alcune di queste radiazioni sono par colarmente importan non solo per i melanomi ma anche per altri pi di tumori maligni della cute.  Radiazioni ionizzan , con cui non abbiamo spesso a che fare ma può essere il caso di persone che sono sopravvissute a disastri nucleari come Chernobyl o l’esplosione di ordigni atomici. Radiazioni ultraviole e e radiazioni ionizzan rientrano all’interno dei cancerogeni fisici.  Alimentazione, anche se è ancora un po’ diba uto ma lo IARC ha classificato come cancerogeni cer alcuni pi di alimen.  Bevande alcoliche, il consumo di alcol è un importante fa ore di rischio per i tumori al fegato (carcinoma epa co), stomaco, cavo orale, esofago. 5 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024  Fumo di tabacco, è uno dei più importan cancerogeni ambientali che è legato al tumore al polmone, cavo orale, orofaringe, laringe, pancreas, vescica, sono circa 15/17 i pi di tumore con maggiore rischio di essere sviluppa con uso cronico di fumo di tabacco.  Virus, microrganismi patogeni alcuni dei quali sono associa ad un maggior rischio di sviluppare alcuni pi di tumori come il HPV (tumore della cervice uterina nelle donne o in generale tumori del cavo orale o tumori del distre o anogenitale di entrambi i sessi). Si parla in par colare di HPV 16 e 18 per i quali adesso c’è anche una vaccinazione raccomandata ai giovani e alle giovani adolescen ; HTLV-1 (uno dei meno diffusi); HBV, HCV (associa al carcinoma epatocellulare).  Ba eri, come ad esempio Helicobacter Pylori.  Parassi Le differenze nell’incidenza geografica dei vari pi di tumori dipendono quindi da fa ori gene ci e ambientali. Nel contesto dell’incidenza geografica dei vari pi di tumore hanno svolto un ruolo importante nel tempo gli studi sui migran che ci hanno potuto dire quale fosse il contributo di un fa ore gene co e quale fosse il contributo di un fa ore ambientale nell’incidenza di un certo po di tumore. Se una persona si trasferisce in un paese di des nazione e l’incidenza per un certo po di tumore diventa simile all’incidenza per quel po di tumore in quella des nazione, avranno un ruolo più importante i fa ori ambientali, viceversa se l’incidenza rimane simile a quella del paese di origine probabilmente avranno un ruolo più preponderante i fa ori gene ci. Questo lo possiamo vedere in ques istogrammi a lato, per esempio concentriamoci sulle colonne azzurrine. Vediamo persone che vivono in Giappone, bianchi che vivono in California, giapponesi che si sono sposta in California e i figli di quei giapponesi. Per esempio, vediamo il tumore allo stomaco e del fegato. Essi hanno un’incidenza elevata in Giappone, poi via via si riduce nei figli delle persone che sono emigrate in California e l’incidenza poi si pareggia con quella di quei tumori (stomaco e fegato) in California (ques sono tassi di morte ma in realtà equivale all’incidenza geografica). Ci sono probabilmente dei fa ori ambientali in Giappone e in generale nel con nente asia co che aumentano il rischio di sviluppare il tumore dello stomaco e del fegato. I tumori più diffusi a livello globale sono quello al polmone, mammella (sopra u o donne), colon re o (in aumento anche nei giovani), prostata, stomaco, fegato, pelle e poi ci sono tu gli altri. Ci sono differenze tra uomo e donna e tra adulto e bambino. Nell’uomo i tumori con incidenza più elevata sono:  polmone  colon  prostata 6 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Nella donna invece:  polmone  mammella  cervice uterina Nei bambini in età pediatrica sono più frequen i tumori del:  Sistema nervoso centrale  Sistema emopoie co (leucemie e linfomi) In ques grafici a lato, che sembrano complica , sono riportate le principali cause di morte associate a mala e in un secolo (1915-2015) nel Regno Unito, in due pi di popolazioni:  Popolazione giovane 0-19 anni, no amo un decremento importante delle mor dovute a infezioni generali (non respiratorie e non da tubercolosi), vediamo una riduzione delle mor dovute a tubercolosi, e nella parte centrale del grafico vediamo un aumento delle patologie cardiache e in verdino e verde più scuro vediamo anche un aumento importante di leucemie e linfomi, quindi tumori del sistema emopoie co e tumori solidi.  Popolazione adulta dai 20-80 anni dove le principali cause di morte sono cardiovascolari, cerebrovascolari e i tumori solidi, ci sono pochi casi di leucemie e linfomi. La stessa cosa vale in Italia con altri grafici ma che di fa o ci dicono la stessa cosa. Sono rido e notevolmente nella popolazione maschile e femminile le mor per mala e cardiovascolari e cerebrovascolari, infezioni respiratorie, mala e del tra o diges vo e invece le mor per tumori aumentano (linea grigia) in entrambi i sessi. Prima abbiamo parlato di alcuni fa ori di rischio, gene ci e ambientali che abbiamo elencato, ma non abbiamo de o che anche l’età è un importan ssimo fa ore di rischio per lo sviluppo di mala e neoplas che perché l’incidenza di tumori aumenta all’aumentare dell’età e il maggiore numero di diagnosi si ha a par re dai 60/65 anni in avan , questo è dovuto al fa o che è richiesto ad un tumore per svilupparsi diversi anni, sono richies a volte anche alcuni decenni per svilupparsi e diventare un tumore clinicamente rilevabile. Ne parleremo di nuovo nella lezione sulla tumorigenesi mul step. 7 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Quindi abbiamo dato alcuni conce di epidemiologia, ora vediamo molto brevemente quali sono le principali teorie sull’origine dei tumori. TEORIE SULL’ORIGINE DEI TUMORI Le principali teorie che sono emerse nel corso degli anni sull’origine dei tumori sono 3 (riportate a sinistra nella diaposi va) poi recentemente è stata proposta e anche acce ata comunemente dalla comunità scien fica una quarta teoria che di fa o prende un po’ in considerazione tu e le teorie preceden. 1. Teoria delle mutazioni soma che: questa prima teoria proposta ci suggerisce che i tumori sono dovu a mutazioni a carico di par colari classi di geni: essi sono prevalentemente gli oncogeni e gli oncosoppressori. Queste mutazioni danno alle cellule tumorali un vantaggio di crescita, un vantaggio prolifera vo. Sono mutazioni a livello di geni che controllano la capacità delle cellule di proliferare. Quindi queste mutazioni danno un vantaggio prolifera vo alle cellule tumorali rispe o alle cellule normali e quindi questo poi determina la comparsa del tumore. È una teoria che in effe è vera, i tumori sono mala e su base gene ca dovute a mutazioni a carico di oncogeni e oncosoppressori. 2. Teoria dell’organizzazione ssutale: questa teoria proponeva che l’origine dei tumori fosse da ricercare a livello dei tessu e che i tumori fossero dovu ad interazioni croniche anomale tra il parenchima del tessuto e lo stroma del tessuto (la componente stromale è il conne vo, sono i fibroblas , matrice extracellulare, in alcuni casi anche cellule del sistema immunitario). Quindi alterazioni anomale tra stroma e parenchima sarebbero alla base dei tumori. 3. Teoria della sfortuna o per meglio dire del caso: di fa o questa teoria è un’estensione della prima teoria perché ci dice che le mutazioni a carico dei geni, oncogeni e oncosoppressori, avvengono a livello delle cellule staminali che si autorinnovano e che generano quindi delle cellule figlie, a loro volta tumorali, che si autorinnovano ecc. C’è una parte di verità in tu e queste teorie che sono state in effe poi “assemblate” nella teoria numero 4. 4. Teoria dello sviluppo dei tumori: in effe i tumori derivano da mutazioni a carico di oncogeni e oncosoppressori, derivano però anche da fa ori estrinseci come i cancerogeni ambientali che possono non avere alcun effe o sulle cellule di quel tessuto oppure possono indurre la formazione di una massa pre-neoplas ca oppure possono indurre dire amente la formazione di un tumore. Per quanto riguarda la teoria numero 3 e poi in generale anche la teoria numero 4, le evidenze più importan sono derivate da uno studio fa o da due scienzia : Tomase e Vogelstein che non tan anni fa hanno pubblicato la loro teoria su Science (è una delle riviste più autorevoli in campo scien fico). Secondo questa teoria, che derivava dall’analisi di numerosissimi registri di tumori (oltre 17 pi di tumore in 30/40 paesi diversi), le mutazioni che sono alla base dei tumori sono mutazioni dovute a errori nella replicazione del DNA in larga parte (circa i 2/3) e poi mutazioni dovute a cancerogeni ambientali. 8 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Quindi secondo ques scienzia , se si considera la totalità più o meno delle mutazioni che causano i tumori, circa i 2/3 dei tumori sono dovu a errori che si verificano nella replicazione del DNA che non vengono ripara e il restante 1/3 sono mutazioni dovute al conta o con cancerogeni ambientali. Questa ipotesi, questa teoria ha generato un discreto diba to nella comunità scien fica (poi però è stata anche acce ata), il diba to era dovuto al fa o che ques due scienzia nelle loro analisi non hanno tenuto in considerazione le differenze nell’incidenza geografica di specifici tumori che abbiamo visto esserci e non hanno considerato nelle loro analisi e quan ficazioni due tumori estremamente diffusi: il tumore della mammella nella donna e quello della prostata nell’uomo. Questo perché le cellule staminali di ques tumori sono ancora non tanto conosciute. In generale: oggi però possiamo dire che le mutazioni a carico della prima cellula da cui poi si svilupperà il tumore (una cellula picamente soma ca, può essere una cellula normale, può essere una cellula staminale) sono mutazioni che derivano o da errori nella replicazione del DNA (per la maggior parte dei casi, non ripara ) oppure mutazioni dovute a cancerogeni ambientali. Quindi abbiamo parlato di epidemiologia, abbiamo parlato di origine del cancro, vediamo che cosa si intende per cancro. CANCRO Definizione di cancro/carcinoma: massa di cellule di nuova formazione la cui crescita eccede e non è coordinata con i tessu normali. È una massa di nuova formazione e per questo i tumori sono defini anche neoplasie. Generalmente nella maggior parte dei casi è una massa di nuova formazione che deriva da una sola cellula soma ca del nostro organismo che ha accumulato nel tempo una serie di mutazioni a carico di specifiche classi di geni e queste mutazioni le hanno dato un vantaggio compe vo, prolifera vo, di crescita. Tu i cito pi del nostro organismo possono dare origine a tumori ma ci sono pi di cellule più sensibili al processo di trasformazione neoplas ca cioè sono più sensibili quindi all’accumulo di mutazioni e alla trasformazione tumorale. Il po di cellula più sensibile al processo della trasformazione neoplas ca è rappresentato dalle cellule epiteliali (le cellule che sono a conta o con l’ambiente, sono nelle mucose). La maggior parte dei tumori maligni sono tumori di derivazione epiteliale. Ma ci sono anche tumori di derivazione mesenchimale, tumori di derivazione dal sistema emopoie co, tumori di derivazione neuroectodermica. Sono tumori che derivano da una sola cellula epiteliale del nostro organismo che accumula le mutazioni, diventa una prima cellula tumorale e poi da lì si avrà una prima massa di cellule tu e iden che a questa e poi con la progressione tumorale troveremo anche popolazioni eterogenee di cellule all’interno del tumore, però di fa o le cellule più sensibili sono appunto le cellule epiteliali. DIFFERENZE TRA TUMORI BENIGNI E TUMORI MALIGNI Solo oggi parleremo brevemente dei tumori benigni, per dis nguerli dai tumori maligni. I tumori benigni sono circoscri , non invadono il tessuto localmente e non colonizzano i tessu a distanza, quindi non formano le metastasi. Questa è la principale differenza tra tumori benigni e maligni. I tumori maligni sono in grado di invadere il tessuto circostante e di colonizzare anche i tessu a distanza, quindi sono in grado di formare le metastasi. La formazione delle metastasi rappresenta la principale causa di mortalità poi associata ai tumori. Vediamo dal punto di vista cellulare quali sono le differenze tra i tumori benigni e maligni. 9 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 I tumori benigni sono generalmente cara erizza da:  Una crescita più lenta  Quando si osservano nell’istologico sono generalmente tumori in cui si possono visualizzare poche mitosi, a indicare un rido o tasso di proliferazione  I tumori benigni sono spesso simili ai tessu di origine, quindi le cellule dei tumori benigni sono spesso simili alle cellule della controparte normale  La morfologia del nucleo delle cellule nei tumori benigni è normale  Sono generalmente localizza e incapsula  Raramente hanno aree necro che  Non sono invasivi I tumori benigni generalmente se è il caso possono essere rimossi chirurgicamente senza importan conseguenze sui pazien a meno che non si trovino in tessu che sono par colarmente vulnerabili come per esempio il cervello. I tumori maligni invece:  Sono tumori che hanno una crescita variabile e quindi variabili mitosi. Non è per forza de o che un tumore maligno sia un tumore a crescita elevata, non è per forza così. Ci sono tumori maligni a crescita rido a e altri a crescita più elevata  Di conseguenza il numero di mitosi visualizzabili è variabile, varia il tasso di proliferazione e quindi di mitosi. È certo però che il numero di mitosi non è quindi dire amente associato al conce o di malignità, perché le mitosi possono essere presen anche in tessu normali (che sono per esempio tessu a rapido turnover) oppure possono essere presen in tessu che sono anda incontro a iperplasia  Sono spesso diversi dal punto di vista morfologico rispe o al tessuto di partenza  I nuclei delle cellule sono più grandi. Il rapporto nucleo:citoplasma in questo po di cellule diventa 1:1 quando normalmente in una cellula normale è 1:4 o 1:6, quindi in una cellula normale i nuclei non sono di grandi dimensioni  Il DNA, la croma na all’interno del nucleo si posiziona vicino alla membrana nucleare e assume una colorazione più intensa. Per questo mo vo quindi i nuclei sono ipercroma ci (colorazione più intensa) e pleiomorfi (quindi magari hanno anche delle morfologie alterate)  In genere le cellule neoplas che hanno dei nucleoli più grandi: ques sono la sede di sintesi dell’rRNA quindi la sintesi dei ribosomi quindi se sono più grandi i nucleoli vuol dire che c’è più sintesi proteica che è associata a una maggior a vità metabolica  Hanno una massa irregolare  Cara eris ca più importante: possono invadere il tessuto localmente e anche a distanza quindi formare le metastasi 10 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Qui possiamo notare la differenza tra un tumore benigno nel fegato (adenoma epa co) e un tumore maligno (carcinoma epa co). L’adenoma epa co è un tumore localizzato, il tessuto non è molto diverso dal tessuto normale. Il carcinoma epa co ha completamente alterato la stru ura del tessuto e anche dell’organo. Queste sono invece metastasi a livello sempre del fegato. Qui vediamo di nuovo la differenza tra tessuto normale, sulla sinistra, e tessuto tumorale maligno. A sinistra vediamo una mucosa del collo dell’utero che è normale. Vediamo la membrana basale, le cellule più basali sono proliferan , tu gli spot più scuri sono i nuclei di queste cellule. A mano a mano che le cellule si allontanano dallo strato basale differenziano e diventano cellule che non proliferano più e hanno sempre il nucleo all’interno più scuro e un citoplasma molto più esteso. C’è quindi una certa eterogeneità nel tessuto normale che viene completamente persa nella neoplasia intraepiteliale che è rappresentata a destra. A destra vediamo nuclei di cellule proliferan pleiomorfi (quindi non sono tu con la classica morfologia rotondeggiante, possono avere forme più allungate, forme modificate) e si vedono alcune mitosi. La croma na ha anche una colorazione più intensa. CLASSIFICAZIONE TUMORI MALIGNI Quindi abbiamo parlato di epidemiologia, brevemente di origine del cancro, ne abbiamo dato la definizione, abbiamo parlato brevemente delle differenze tra tumori benigni e maligni, ci dimen chiamo dei tumori benigni e ci concentriamo sui tumori maligni da questo momento fino alla fine del corso. Come prima cosa li classifichiamo. Questa è una tabella che sembra par colarmente complessa ma di fa o non lo è 1. Tumori di derivazione epiteliale (80%): la maggior parte dei tumori maligni sono tumori di derivazione epiteliale (le cellule epiteliali sono le cellule più sensibili alla trasformazione 11 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 neoplas ca), l’80% di tu i tumori. I tumori di derivazione epiteliale in generale sono chiama carcinomi e si dis nguono in adenocarcinomi e carcinomi squamosi. Negli adenocarcinomi le cellule tumorali tendono a formare delle stru ure ghiandolari. Invece nei carcinomi squamosi le cellule tendono a imitare l’epitelio stra ficato squamoso 2. Tumori di derivazione mesenchimale (2-3%): sono tumori abbastanza rari, sono in generale defini sarcomi. Prendono un nome specifico a seconda del po di cellula da cui derivano 3. Tumori di derivazione emopoie ca (7-8%): leucemie, linfomi, mielomi 4. Tumori di derivazione neuroectodermica (3-4%): sono tumori abbastanza rari, sono i tumori del sistema nervoso centrale e periferico. Di ques ce ne sono numerosi pi ma l’incidenza globale rimane fortunatamente abbastanza bassa 5. Tumori a pici: un esempio è il melanoma che origina dai melanoci che sono cellule che derivano dalla cresta neurale (non sono tumori epiteliali, non sono mesenchimali, non sono del sistema emopoie co, non sono neuroectodermici). Sono tumori che non rientrano nelle classi che abbiamo elencato prima. Un esempio è appunto il melanoma che è un tumore maligno della cute che origina dai melanoci ed è il 3% di tu i tumori, quindi è abbastanza diffuso. Un altro esempio è il teratoma. 6. Tumori anaplas ci (1%): sono tumori di cui non si riesce a definire la derivazione. Sono talmente diversi dai tessu di partenza che non è possibile definire, almeno dal punto di vista istologico (poi forse si può fare una cara erizzazione molecolare più fine), il tessuto di partenza. Questo complica notevolmente la diagnosi e la prognosi del paziente. Quindi ripe amo: l’80% sono tumori di derivazione epiteliale, sono i più frequen , poi abbiamo 2-3% di tumori mesenchimali, 7-8% di tumori del sistema emopoie co, 3-4% di tumori del sistema neuroectodermico e poi abbiamo i tumori a pici e anaplas ci. Par amo dai carcinomi. 1. CARCINOMI(80%): tumori di derivazione epiteliale Abbiamo de o che si dis nguono in adenocarcinomi e carcinomi squamosi:  Negli adenocarcinomi le cellule tumorali tendono a formare delle stru ure ghiandolari  Nei carcinomi squamosi le cellule tumorali assomigliano all’epitelio squamoso stra ficato Ci sono alcuni pi di tessu in cui si possono formare sia gli adenocarcinomi sia i carcinomi squamosi, ques sono ad esempio il polmone, l’esofago e altri. Ci sono invece altri pi di tessu in cui si formano preferenzialmente adenocarcinomi o carcinomi squamosi. Ad esempio nel colon si formano prevalentemente adenocarcinomi, la 12 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 cute e la cervice prevalentemente squamosi ecc. All’interno di questa categoria, ci sono alcuni pi di tumori che in realtà sono impropriamente defini epiteliali perché non sono di derivazione epiteliale, però sono sta messi qua dentro e si chiamano comunque carcinomi, per esempio il carcinoma a piccole cellule del polmone (chiamato anche microcitoma) che deriva dalla trasformazione neoplas ca di alcune cellule endocrine dei bronchi (quindi non epiteliali). Circa il 15% di tu i tumori del polmone è rappresentato dai carcinomi a piccole cellule. I carcinomi del polmone a grandi cellule invece sono dei tumori che si sviluppano prevalentemente nelle aree periferiche del polmone e sono tumori cara erizza da un alto grado di anaplasia. Anche il carcinoma epatocellulare (il più frequente tumore del fegato) è impropriamente definito carcinoma perché di fa o deriva dalla trasformazione neoplas ca degli epatoci. Il carcinoma a cellule renali è il più frequente tumore del rene che deriva dalle cellule del tubulo renale. Quindi ci sono alcuni pi di tumori che sono defini e classifica come carcinomi, nonostante sia una classificazione un po’ impropria perché di fa o non hanno una derivazione vera e propria epiteliale. Carcinoma squamoso dell’esofago a sinistra: si vedono le lingue di tessuto tumorale che pian piano invadono lo stroma circostante. Si vede a destra in alto un adenocarcinoma del colon, dove si riconoscono le stru ure ghiandolari. A destra in basso vedo un adenocarcinoma dello stomaco. 2. SARCOMI (2-3%): tumori di derivazione mesenchimale Prendono il nome a seconda del tessuto in cui si formano: - Osteosarcoma si forma dagli osteoblas - Liposarcoma dagli adipoci , - Leiomiosarcoma o rabdomiosarcoma dalle cellule muscolari rispe vamente lisce e striate - Is ocitoma da adipoci e cellule muscolari - Fibrosarcoma dai fibroblas - Angiosarcoma dalle cellule endoteliali - Condrosarcoma dai condroci A sinistra si vede un’istologia di un osteosarcoma: in viola sono visualizza i nuclei delle cellule tumorali e in rosa l’osso mineralizzato. Di fianco vediamo il liposarcoma: di nuovo in viola i nuclei delle cellule, sono pleiomorfi (quindi hanno delle morfologie alterate) e in rosa il citoplasma delle cellule ricco di vacuoli lipidici che danno un aspe o schiumoso a queste cellule. A destra invece un leiomiosarcoma a livello del muscolo. 3. TUMORI DEL SISTEMA EMOPOIETICO (7-8%): prevalentemente LEUCEMIE E LINFOMI Possono essere di origine linfoci ca o mieloide e possono essere acu o cronici a seconda che la progressione sia accelerata(acuto) o lenta(cronico). 13 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024  La leucemia linfoci ca acuta (ALL) è la neoplasia più frequente a livello pediatrico e deriva dalla trasformazione neoplas ca di forme immature di linfoci. Quindi precursori linfoidi che ritroviamo nel sangue periferico e nel midollo osseo (in alcuni casi ci può essere anche un interessamento del sistema nervoso centrale e del tes colo).  La leucemia mielogena acuta è invece una leucemia che deriva dai precursori mieloidi, che devono poi originare neutrofili e monoci , quindi dai mieloblas.  La leucemia mielogena cronica (CML) deriva dalla trasformazione neoplas ca di progenitori mieloidi ma a differenza dell’acuta quella cronica ha una progressione più lenta. Questo perché in questo caso i blas mantengono la capacità di differenziare nelle cellule mature. Infa nelle prime fasi di questa patologia nel sangue periferico c’è un enorme numero di neutrofili.  La leucemia linfoci ca cronica deriva da progenitori di linfoci e ha un andamento più lento.  Il mieloma mul plo deriva dalle plasmacellule (che sono linfoci B che producono an corpi).  I linfomi sono aggrega di linfoci generalmente B a formare masse semisolide. Qui vediamo uno striscio di sangue periferico all’interno del quale troviamo un elevato numero di precursori immaturi. Nella leucemia mieloide cronica ques mantengono almeno per un certo periodo di tempo la capacità di differenziare nelle forme mature mentre nella leucemia mielogena acuta questo non succede. 4. TUMORI NEUROECTODERMICI (3-4%) Sono numerosi in termini di po di tumore ma nella loro totalità sono abbastanza rari. Sono:  Astrocitoma che deriva dagli astroci  Gliobastoma mul forme è il più rappresentato di tu , è una forma par colarmente aggressiva di astrocitoma  Meningioma che deriva dalle cellule dell’aracnoide delle meningi  Schwannoma dalle cellule di Schwann  Re noblastoma: ne parleremo un po’ di più quando affronteremo il tema dei geni oncosoppressori, è il più frequente tumore oculare pediatrico che origina dalle cellule della re na, quindi dalle cellule che captano i segnali luminosi  Neuroblastoma: deriva da cellule del SNP. È il tumore solido extracranico più frequente in età prescolare  Oligodendroglioma dagli oligodendroci  Medulloblastoma 14 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Vediamo un oligodendrocita con i dendri a sx. A destra un oligodendroglioma: in viola ci sono i nuclei delle cellule tumorali. In questo po di tumore i nuclei assumono questo alone biancastro, che è pico e cara eris co di questo po di tumore. 5. TUMORI ATIPICI (vuol dire che non sono epiteliali, non sono mesenchimali, non sono del sistema emopoie co, non sono neuroectodermici) Sono per esempio:  Il melanoma: deriva dai melanoci che sono cellule che troviamo nella cute e che derivano dalla cresta neurale e producono melanina  Il teratoma: deriva dai precursori delle cellule germinali che non migrano nelle corre e sedi durante lo sviluppo embrionale e quindi possono rimanere in si ectopici e lì dare origine a un tumore nei primi anni di vita in genere, fino più o meno all’adolescenza. Qui vediamo a livello istologico un melanoma. A destra a livello della cute, a sinistra un istologico. I melanoci si trovano tra i chera noci dello strato basale. I melanoci estendono dei prolungamen che contengono i granuli di melanina. 6. TUMORI ANAPLASTICI (1%): Tumori di cui non si sa definire quale sia la derivazione (potrebbero essere epiteliali, potrebbero essere mesenchimali, potrebbero essere neuroectodermici ecc). Dal punto di vista istopatologico non si è in grado di fare una diagnosi accurata, quindi di dire che po di tumore è. Spesso la cara erizzazione feno pica delle cellule non dà indicazioni chiare sull’origine di quel po di tumore. In ques casi si può ricorrere all’analisi dell’espressione genica, quindi valutare l’espressione di mRNA e miRNA che potrebbero (non è de o) aiutare all’iden ficazione dell’origine di quel po di tumore. Sono indagini molecolari più approfondite che vanno oltre le indagini istologiche. Abbiamo gli ul mi due pun , parliamo solo di questo punto e l’ul mo lo teniamo per la prossima volta perché è importante (il perché i tumori sono mala e su base gene ca). GRADO E STADIO TUMORALE Per perme ere una prognosi accurata abbiamo bisogno di indicatori che ci diano un’idea della probabile aggressività clinica di un tumore ed eventualmente della sua estensione e diffusione. Quindi per fare questo, ques indicatori sono due e si chiamano grado tumorale e stadio tumorale. Il grado è un indicatore semiquan ta vo, come dice la parola stessa, del grado di differenziamento di un tumore e quindi ci dice quanto un tumore è simile al tessuto di provenienza o quanto è diverso. Lo stadio tumorale invece è un indicatore dell’estensione del tumore (quanto è grande o piccolo un tumore primi vo) e della sua diffusione (quanto e se è presente a livello dei linfonodi regionali e nel caso se ha prodo o o meno delle metastasi). Il grado tumorale ci dice il grado di differenziamento delle cellule tumorali rispe o al tessuto normale. 15 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Per ogni po di tumore ci sono degli schemi specifici che iden ficano i vari gradi tumorali. Diciamo però che in generale quando è indicato:  Grado X: s’intende che non è possibile definire il grado tumorale  Grado 1: tumore ben differenziato, simile al tessuto di partenza  Grado 2: tumore moderatamente differenziato  Grado 3: tumore scarsamente differenziato  Grado 4: tumore indifferenziato, diverso dal tessuto di partenza Lo stadio è un indicatore dell’estensione e della diffusione eventuale del tumore. Il sistema più u lizzato è il sistema TNM dove:  T: sta per tumore primario, primi vo  N: sta per linfonodi, è un indicatore del numero di linfonodi in cui sono presen cellule tumorali  M: se sono presen o meno delle metastasi STADIAZIONE DEL TUMORE DELLA MAMMELLA: Qui è riportato a puro scopo di esempio (non dobbiamo sapere la stadiazione del tumore della mammella) appunto la stadiazione del tumore della mammella. Quindi: T= estensione del tumore primi vo.  TX non è definibile Poi T1, T2, T3, T4 sono tumori progressivamente più grandi:  T1: un tumore fino ai 2cm  T2: 2-5cm  T3: >5cm  T4: tumore par colarmente esteso eventualmente anche al cavo ascellare e alla parete toracica. N= è il secondo indicatore del sistema TNM, ci indica il numero di linfonodi in cui sono presen cellule tumorali. In questo caso N può essere una stadiazione clinica se è basata sull’indagine strumentale per esempio la TAC, oppure una stadiazione patologica quando avviene dopo la rimozione chirurgica. Ad ogni modo avremo sempre:  N0  N1  N2  N3 16 Aldini, Busse , Caldana ONCOLOGIA (Gibellini) Lezione 1,4/10/2024 Con un coinvolgimento crescente dei linfonodi (quindi se sono coinvol sempre più linfonodi). M= è il numero di metastasi, quindi:  M0: non ci sono segni di diffusione a distanza del tumore  M1 può essere clinico o patologico Il sistema TNM perme e di stadiare un tumore:  Stadio 0: tumore generalmente non invasivo e localizzato  Stadio 1-2: sono tumori invasivi di dimensioni piu osto rido e  Stadio 3: tumore un po’ più grande >5cm che può aver diffuso oppure no a livello dei linfonodi regionali  Stadio 4: è un po di tumore invasivo che ha formato delle metastasi a distanza Al di là del grado e dello stadio tumorale, è diventata negli ul mi vent’anni, negli ul mi due decenni sempre più importante la cara erizzazione molecolare dei tumori. Vuol dire che il progressivo miglioramento delle tecnologie di sequenziamento del DNA sopra u o, ma anche dell’RNA, ha permesso una cara erizzazione sempre più fine dei tumori che è complementare e a volte anche però indipendente dalla stadiazione istologica. 17