Oncología (Oncology) PDF: Medical Study Guide

ONCOLOGÍA GENERALIDADES HALLMARKS Los encargados del paciente oncológico son varios, entre ellos está el Son características distintivas del cáncer. Inicialmente eran 6 por Hanahan y oncólogo médico, cirujano, otros (más importan...

ONCOLOGÍA GENERALIDADES HALLMARKS Los encargados del paciente oncológico son varios, entre ellos está el Son características distintivas del cáncer. Inicialmente eran 6 por Hanahan y oncólogo médico, cirujano, otros (más importante el anatomopatólogo). Weinberg en el año 2000. Un tumor obtiene su nombre por la Histopatología. Para saber hasta dónde llega se tiene la clasificación TNM. *El Gold Estándar para diagnosticar cánceres es el Estudio Anatomopatológico/Citológico. TEORÍA DE LA CARCINOGÉNESIS Definiciones: - Tumor: Inflamación perceptible, palpable u otra apariencia física de una neoplasia - Neoplasias: Crecimiento descontrolado de células o tejidos anormales en el organismo. Puede ser benigno (no invaden o diseminan, encapsulados, crecen homogeneamente) o maligno. - Cáncer: Conjunto de enfermedades que se pueden originar en casi cualquier órgano o tejido cuando células anormales crecen de forma descontrolada, sobrepasan sus límites habituales e invaden partes adyacentes y/o propagan a otros órganos. OTROS - Señalización Proliferativa Sostenida: Característico de células cancerosas su capacidad para mantener la proliferación crónica. Pueden hacer mediante la producción de ligandos de factores de crecimiento (autocrina), activar a las células normales, activación independiente del ligando al receptor, activación constitutiva - Procesos Mediados por EGFR (crecimiento epidérmico): Resistencia a la apoptosis, Proliferación, Angiogénesis, Metástasis - Mutaciones somáticas: Por receptores de factores de crecimiento activados. Ej. Melanoma (mutación en B-Raf) - Inhibición por contacto: Células normales suprimen la proliferación (quiescente) - Apoptosis mediada por Bcl-2/Bax: Bcl2 es antiapoptótica y BAX/BAK son proteínas proapoptóticas. De la membrana mitocondrial se libera CARCINOGÉNESIS Citocromo C (proapoptótico) que activa la vía de las caspasas y lleva Se divide en 3 etapas: a fragmentación del DNA, muerte 1. Iniciación: Daño EVASIÓN DEL CONTROL DE LOS GENES TUMORALES 2. Promoción: Replicación Los dos Prototipos son: p53 y RB, que se encargan de continuar el ciclo 3. Progresión: Diferenciación celular (invasión local, étc.) celular o activar la senescencia/apoptosis. LESIONES PRECURSORAS DEL CÁNCER - RB (Proteína del Retinoblastoma): Inhibe el ciclo celular en G1, regula El Carcinoma in situ, no pasa la membrana basal. Se llama el crecimiento y la división premaligno/benigno/ código D (cie10). - TP53: Se activa en respuesta a daño Intracelular (DNA), señales oncogénicas elevadas, hiperproliferación celular. Detiene el ciclo, y en casos de daño excesivo irreparable induce a apoptosis INMORTALIDAD REPLICATIVA Lo normal en un cultivo es que no proliferen en exceso las células por la Senescencia y la Crisis. En casos donde superen esta barrera, se llama Inmortalización. ANGIOGÉNESIS Estimulado por (2): - La activación regulada del Factor Inducible por Hipoxia (HIF1) - La expresión del anterior por alteraciones genéticas, ej. Pérdida de su FENOTIPOS inhibidor VHL - Fenotipo Maligno (in vitro): Pérdida de la inhibición por contacto, *En ambos casos se produce → Factor de Crecimiento del Endotelio crecimiento independiente del anclaje, baja demanda nutricional Vascular - Fenotipo Mutador: Proceso de mutación intrínseco; Entorno y estilo MICROAMBIENTE TUMORAL de vida; fenotipo mutador; quimioterapia. Puede generar resistencia. Se entiende mediante el estudio de los tipos de células especializadas ALTERACIONES MOLECULARES individuales dentro del tumor, algunas se encargan de diferenciación, - Alteraciones conductoras (drivers): Propician una ventaja a las proliferación, vascularización, inflamación y otras de invasividad. células neoplásica para poder Proliferar. Ej. → Genes supresores de INFLAMACIÓN PROMOTORA DE TUMORES tumores, oncogenes, factores de transcripción, quinasas (factor Todas las lesiones neoplásicas contienen células inmunes presentes. extracelular), receptores de superficie celular y fosfatasas La inflamación puede contribuir al dar: - Alteraciones espectadoras (passengers): No contribuyen a la - Factores de crecimiento que mantienen la señal proliferativa transformación celular ni a la carcinogénesis (no aún, no - Factores de supervivencia que limitan la muerte celular directamente) - Factores proangiogénicos - Enzimas modificadores de matriz extracelular que facilitan la angiogénesis DESREGULACIÓN DEL METABOLISMO ENERGÉTICO CÉLULAS SENESCENTES - Condiciones aeróbicas: glucosa → piruvato → CO2 en mitocondrias La senescencia celular es un estado irreversible de detención del ciclo - Condiciones anaeróbicas: se favorece la glucólisis, y a pesar que las celular (la célula deja de dividirse, pero no está muerta). células cancerosas pueden usar la vía aeróbica, prefieren la glicólisis - Funciona como un mecanismo protector, complementario a la anaeróbica (Efecto Warburg) apoptosis, que ayuda a mantener la homeostasis del tejido. Esto es de importancia, ya que se puede visualizar de forma no invasiva la - Sirve para inactivar y eliminar células dañadas, disfuncionales o captación de glucosa mediante PET (tomografía por emisión de positrones, innecesarias. no contraste) con un análogo de glucosa radiomarcado, como el 18-F- Puede ser inducida por: fluorodesoxiglucosa (FDG). - Estrés celular (como falta de nutrientes) Donde veremos que si brilla más es porque tendrá células tumorales. El - Daño en el ADN combustible glicolítico está sociado con oncogenes activados (RAS, MYC) y - Daño en orgánulos supresores de tumores (TP53 - Desequilibrio en señales celulares *Los que normalmente usan más glucosa son el cerebro y el hígado Las células senescentes forman parte del microambiente tumoral y EVASIÓN DEL SISTEMA INMUNE pueden influir en el desarrollo y progresión del cáncer. Tenemos una vigilancia inmunológica responsable de reconocer y eliminar ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES la mayoría de las células cancerosas incipientes y, por lo tanto, los tumores Tenemos 3 grupos de genes, implicados en el cáncer: incipientes. - Genes supresores de tumores (GST) Los tumores sólidos que aparecen han logrado de alguna manera evitar la - Oncogenes detección. Generalmente, inducidos por virus. - Generes reparadores Inmunoedición → Eliminación de células cancerosas altamente PROTOONCOGENES inmunogénicas en huéspedes inmunocompetentes, dejando las variantes Sus productos promueven el crecimiento y división celular. débilmente inmunogénicas para generar tumores sólidos. Cuando se muta o expresa incorrectamente, y contribuye al desarrollo del cáncer, se denomina oncogen. ONCOGEN Es un gen anormal que procede de la mutación de un protooncogén. - HERB/neu: Codifica el receptor Tirosina quinasa que recibe al factor - Eliminación: NK y LTCD8 podrían quedarse vivos y llegar a lo de crecimiento epitelial. Está en tumores de mama. autoinmune. - RAS: Facilita la hidrolización de GTP. Hay tres tipos (H-Ras; K-Ras; N- - Equilibrio: Es un freno a lo nuestro y al cáncer Ras). K-Ras se halla casi 90% en carcinomas pancreáticos. - Escape: De haber muchos inhibidores, evaden al SI (PD1-PD1L), y - MYC: En el linfoma de Burkitt la expresión de ARN-m de este gen continua su proliferación incrementa. DESBLOQUEO DE LA PLASTICIDAD FENOTÍPICA - CICLINA D: Se halla en tumores de mama, adenomas paratiroideos y Es la capacidad de una célula para cambiar su forma, función o identidad en LLC. Aumenta la proteína E junto a HERB/neu. en respuesta a señales del ambiente o factores internos. - BCL-2: Antiapoptosis. Su expresión se halla en lo linfoide, por Normalmente, en tejidos sanos, las células mantienen su identidad bien translocación entre los cromosomas 14 y 18. definida → diferenciación terminal (una célula hepática se comporta como GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST) tal, una del pulmón igual, resultando en la antiproliferación). Pero en el Tienen la función de detener la proliferación celular. Es necesario que se cáncer, esta estabilidad se rompe. inactiven ambos alelos para perder la función (por naturaleza diploide de La desdiferenciación es cuando una célula madura retrocede a un estado células somáticas en mamíferos. más inmaduro, mientras que la transdiferenciación es cuando cambia Hipótesis de “dos hits” de Knudson → Doble impacto directamente de un tipo celular a otro sin pasar por un estado progenitor. Menciona que, en caso de los GST, se necesita sí o sí 2 alteraciones en cada REPROGRAMACIÓN EPIGENÉTICA NO MUTACIONAL alelo para poder generar su mutación. Pero, en caso haya nacido con ya 1 La reprogramación epigenética no mutacional es un proceso por el cual las daño en un alelo, solo bastará con otro golpe para mutar al GST. células tumorales alteran la expresión de sus genes sin cambiar el ADN en sí, es decir, sin mutaciones, usando mecanismos epigenéticos como: - Metilación del ADN - Modificaciones de histonas, estructura de la cromatina - ARNs no codificantes *La reprogramación epigenética no mutacional demostrará estar involucrada integralmente en la habilitación de la plasticidad fenotípica. MICROBIOMA POLIMÓRFICO Es la comunidad de microorganismos del cuerpo cuya composición variable puede influir en el desarrollo, progresión o tratamiento del cáncer. Pueden ser microbiomas protectores o promotores del cáncer. El microbioma intestinal es fundamentalmente importante para la función del colon. DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS DE LA CÉLULA TUMORAL FACTORES DE CRECIMIENTO Se tiene la historia clínica y: Son señales bioquímicas involucradas en el control del crecimiento y 1. MÉTODOS HISTOLÓGICOS Y CITOLÓGICOS diferenciación celular. Toma de muestra: - Son iniciadores de los procesos de cicatrización (reparación y a) Biopsia quirúrgica (Fresca o parafinada) regeneración) b) Biopsia por aspiración con aguja - Su síntesis está mediada por receptores de membrana (teniendo un c) Frotis citológicos dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio d) Biopsia Liquida (CTCs, ctDNA): sacar ADN de células tumorales en citoplasmático) sangre periférica, indica una metástasis avanzada *Una vez fosforilado/activado el receptor, activa la vía PI3K/AKT, STAT y Src/MAPK → Expresión de genes → Proliferación celular; Resistencia a la apoptosis; Angiogénesis; Resistencia a la QT y RT; Invasión y metástasis FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGF) También conocido como Her o Erb B, es una familia de receptores tirosina quinasa - 4 miembros: EGF (HER1/ErbB1),el ErbB2 (HER2/neu), el ErbB3 (HER3) y el ErbB4 (HER4) - El principal es el EGFR, codificado por el protooncogén c-erbB Fármacos contra ellos: - Anticuerpos monoclonales o Cetuximab: HER1 o EGFR 2. INMUNOHISTOQUÍMICA o Trastuzumab y Pertuzumab: HER2 Usan reacciones inmunes por Anticuerpos que colorean el tejido. - Inhibidores de la tirosina kinasa (TK) - Negativo: No pinta nada o Gefitinib y Erlotinib: HER1 o EGFR - Parcial positivo: Algunos receptores hormonales o Lapatinib: HER1 y HER2 - Positivo: Receptores hormonales 100% FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGF) También conocido como factores de crecimiento de unión a la heparina. - 9 miembros: FGF acídico (FGF1), FGF básico (FGF2), int–2 (FGF3), hst/ KS3 (FGF4), FGF5, FGF6, factor de crecimiento de queratinocitos (FGF7), factor de crecimiento inducido por andrógenos (FGF8) y factor activador glial (FGF9). - Son mitogénicos (proliferación) para las células mesenquimatosas, neuroectodérmicas y de origen epidérmico. Da tumores de tejidos blandos (sarcoma) - Mantienen la supervivencia neuronal, inducen la diferenciación de adipocitos y cél. neuroepiteliales e inhiben la diferenciación de cél. musculares *Nos ayuda para saber su subtipo y de donde proviene, ej. PSA Staining - FACTOR DE CRECIMIENTO DE HEPATOCITOS (HGF) Tinción (proviene de próstata), tiroglobulina (de tiroides), etc. También llamado hepatotropina o hepatopoyetina. 3. CITOMETRÍA DE FLUJO - Tiene actividad de regeneración en los hepatocitos. Es mitógeno para Mediante un rayo láser, distribuye a las células en 2 tipos de Anticuerpos melanocitos (diferenciarlos o indiferenciarlos), células renales reactivos. Nos da el “apellido” de la enfermedad, nos dice sus marcadores tubulares, endoteliales y algunas epiteliales celulares (CD). FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA (IGF) Usado en Leucemias y Linfomas. Antes se llamaban somatomedinas; porque la somatomedina C es idéntica OTROS al IGF tipo I y el factor estimulante de la multiplicación al IGF tipo II. - Diagnóstico molecular: Es el más específico - Insulina: Respuestas anabólicas y síntesis del DNA y el crecimiento - Diagnóstico de neoplasias malignas: PCR, FISH celular - Pronóstico de neoplasias malignas: Inmunofluorescencia, FISH - IGF tipo I: Estimulación de la replicación celular (tirosin kinasa) - Detección de enfermedad mínima residual (EMR): en linfoma - IGF tipo II: No tiene actividad tirosin kinasa - Panel de predisposición hereditaria a sufrir tumores malignos: En *Sus receptores de membrana deben dimerizarse para activarse e iniciar la personas sin cáncer y ver si están predispuestos vía PI3K-AKT y RAS-MAPK. Aunque, algunos por mutación no necesitan de - Analítica sanguínea de Marcadores tumorales: No diagnostica, sirve ligando ni dimerizarse. solo de seguimiento NEUROTROFINAS CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS Tenemos 2: Cambios bioquímicos en las células malignas, pero ninguno exclusivo del - Factor de crecimiento neural (NGF): Estimula la supervivencia, cáncer (baja el cAMP, sube el cGMP, alteración de fosforilación de diferenciación, desarrollo y mantenimiento neuronal. Prototipo. proteínas, pérdida de gp con una menor adhesividad intercelular, etc). - Factor neurotrófico derivado del cerebro A medida que las células se vuelven más anaplásicas, su metabolismo se *Ambas se unen con afinidad a receptores de tirosin kinasa (trk) y p75. simplifica y conserva solo funciones básicas para sobrevivir y proliferar. FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF) - La inestabilidad genética puede provocar síntesis ectópica de Se almacenan en los gránulos alfa de las plaquetas. También es producido hormonas o proteínas anormales, como: por los macrófagos, células endoteliales, monocitos, fibroblastos, etc. - Cáncer broncogénico → hormona tiroidea - Mitógeno, consiste en dos cadenas A y B (AA, BB, AB) - Fibrosarcomas → insulina - Los receptores alfa y beta se activan por dimerización - La secreción anormal de hormonas genera el Síndrome Se expresa en varios tumores (osteosarcoma, melanoma, Paraneoplásico. oligodendroglioma, etc.). - Algunos tumores tienen receptores hormonales, volviéndose FACTORES DE CRECIMIENTO PARA CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS hormono-dependientes, lo que se usa en tratamientos (ej: cáncer En su diferenciación necesitan de interleucinas, factores estimulantes de de próstata con estrógenos). colonias y eritropoyetina. *En tumores linfoproliferativos y leucemias. FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF) Tiene las funciones de formación de hueso, hematopoyesis, cicatrización de heridas y el desarrollo humano. *VEGF-A regula la angiogénesis. CICLO CELULAR Es la serie de procesos por los que una célula da lugar a 2 células hijas. Dura aproximadamente 24h. Al periodo comprendido entre el final de una mitosis y el principio de la siguiente se llama Interfase. *Para pasar por cada fase tenemos a las Ciclinas, que son nuestros puntos de restricción, ya que ellas permiten la entrada al ciclo celular. FASES Son 4 fases: G1, S, G2, M - Fase G1 (6-12h): La célula dobla su tamaño. Pueden detener el proceso y entrar a G0 (quiescente, bloqueo del ciclo celular frente a daños, etc.). Existe un punto de restricción R. Ejemplo: - Fase S (6-8h): Síntesis de DNA, cada cromosoma pasa a tener 2 cromátidas, se duplica, cadena doble. - Fase M: Los cromosomas se condensan y los microtúbulos se organizan en 2 cuerpos polares. Se lleva a cabo la mitosis. REGULACIÓN Dado por: - Ciclinas - Genes supresores de tumores - Puntos de control (unión de estructuras): impiden el paso a la siguiente etapa del Ciclo Celular - Cinasas: Agregan grupos fosfato (del ATP) a las cadenas laterales de aa (serina, treonina, tirosina) *La cinasa dependiente de ciclinas (Cdk) solo se activan cuando se une la ciclina. CICLINAS GENÉTICA Y CÁNCER Se sintetizan durante la interfase y son destruidas al final de la mitosis. Se puede decir que el origen molecular del cáncer es genético (más del 1%). Son dividen en dos clases funcionales: Sobre el origen genético del cáncer, puede ser por: - Las que actúan en G2/M (ciclinas B1 y B2) - Pérdida de control de la división celular - Las que actúan en G1/S (ciclinas C, D y E) - Anormalidades en el genoma - La ciclina A actúa en todas las fases del ciclo celular Los cambios genéticos que causan cáncer son → hereditarios, exposición Regulación según fases: ambiental, errores en la división celular. - Fase G2/M: Al inhibir la ciclina B, porque es necesaria para la mitosis. La mutación en la ciclina A previene la progresión de la fase S y M; esta ciclina se asocia a proteínas reguladoras del crecimiento celular. - Fase M: Por ciclina M, se sintetiza luego de la divisón celular y se degrada al final de la mitosis, inactivando a la cdk. La ubiquitina degrada las ciclinas. Funciones de ciclina M-cdk1: o Fosforila cohesinas y condesinas promoviendo la condensación de cromosomas, al INICIO de la mitosis o Se asocia al centrosoma en profase para la separación o Permite la ruptura de la envoltura nuclear por fosforilación de laminina B o Reorganiza los microtúbulos, forma el huso mitótico y fragmenta el aparato de Golgi o Activa al complejo promotor de la anafase (APC, que degrada las cohesinas, separa las cromátidas hermanas) AL FINAL de la mitosis. CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS - Fase G1/S: Se clasifican como C, D y E. Dan el complejo E-cdk2, Al final, ambas darán cáncer. complejo ciclina D-cdk4, complejo ciclina D1 y D3-cdk2 - Mendelianas o Simples: Alteración de 1 gen. Fácil de estudiar. GENES SUPRESORES DE TUMORES - Complejas: Varios genes + factores ambientales (alimentación, estilo Evitan la progresión del ciclo celular al interferir con la activación de de vida, radiación o productos químicos, infección, etc). Difícil de ciclinas/cinasas de cdk. estudiar, son los más frecuentes. Las tres principales proteínas inhibidoras de cinasa de cdk son p21, p27 y INGENIERÍA GENÉTICA Y CÁNCER p16. El estudio de los genomas del cáncer nos lleva a nuevos métodos de METÁSTASIS diagnosticar y tratamientos de la enfermedad. Necesita romperse el endotelio, alterar el microambiente, para que ocurra En 2012, el “National Cancer Institute (NCI)” estableció un nuevo Centro la metástasis. para Genómica del Cáncer (CCG) que usa técnicas de alto rendimiento PASOS EN EL PROCESO METASTÁSICO (NEXT GENERATION SEQUENCE) para identificar y estudiar mutaciones a. Invasión local (del estroma por cél. tumorales) (sean del ADN, ARN y proteínas). b. Desprendimiento y embolización *Esto consiste en poner una muestra biológica, aislar su ADN, fragmentarlo, c. Circulación de estos émbolos (hematológico o linfático) secuenciarlo, alinear secuencias superpuesta y generar secuencias d. Supervivencia de las células tumorales contiguas e. Extravasación del émbolo tumoral (similar a invasión tisular inicial) CARACTERIZACIÓN DE LOS GENOMAS DE CÁNCER f. Proliferación de las células tumorales (foco metastásico) El Atlas del Genoma de Cáncer (TCGA) y la Investigación Aplicable g. Establecer la vascularización y las defensas (contra la respuesta Terapéuticamente para Generar Tratamientos Efectivos (TARGET) brindan la inmunitaria del huésped) importancia de combinar datos genómicos y clínicos. h. Reiniciar estos procesos para el desarrollo de metástasis MEDICINA DE PRECISÓN APLICACIONES CLÍNICAS Consiste en dejar la medicina tradicional que podría tener un efecto Nos ayudó en el cáncer de mama a dividirlo por subtipos moleculares esperado, sin efecto o efecto adversos a ser más “target/precisos”. (Luminal A, Luminal B, ERBB2, Basal-like, Normal-like). Tratamiento de cáncer de mama HER2+ SECUENCIACIÓN DE NUEVA GENERACIÓN (NGS) Nos da una lectura de los genes alterados. En cáncer de pulmón: Que tenga más de 10 mutaciones es peor. Que tenga más receptores a PD- L1 es mejor. ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO GENÉTICO POR NGS NGS APLICADO A LA ONCOLOGÍA - Secuenciación del ADN tumoral - Diagnóstico genético - Dianas Farmacológicas - Tipos de muestra: o Biopsia líquida (ctDNA) o Tejido en parafina o Biopsia quirúrgica *IHQ + NGS + Clínica → Terapia oncológica mejor aplicada SINGLE CELL SEQUENCING Es una técnica que permite estudiar una célula individual, en lugar de un grupo de células. Esto es clave en cáncer, porque los tumores están compuestos por células muy diferentes entre sí (heterogeneidad). Permite entender su estructura, mecanismos moleculares, aparición de resistencia a tratamientos, predicción de evolución, desarrollo de terapias personalizadas, identificación de células raras y análisis del microambiente tumoral.  PRINCIPIOS DE CIRUGÍA ONCOLÓGICA GENERALIDADES del tumor primario (ej. mastectomía radical Halsted) Antes se decía que cáncer que no se opera, no se cura; pero hay excepciones - Cirugía de Citorreducción: Sacar todo lo que se pueda del tumor y el con los linfomas, coricocarcinoma, otros. resto con RT (Ca de ovario III puede dar gastritis por su extensión) EVOLUCIÓN HISTÓRICA - Cirugía de “rescate”: De ser su extensión muy amplia no se opera; Con el pasar de los años, primero se tuvo la anestesia (calmar el dolor), pero si se limita se opera. asepsia (controlar bacterias, microorganismos), biología del cáncer, y en la - Re-laparotomía o “Second Look”: volver a mirar, es una actualidad la Terapia multimodal. reintervención quirúrgica para evaluar la viabilidad de los órganos. - Inicios: Mito de Amazonas (se quitaban una mama); Papiro de Edwin 5. Paliación (aliviar): Cirugías resectivas paliativas. Técnicas: Smith (tumores de mama y hemorroides); trepanaciones Paracas - Derivaciones (tumores óseos, tuberculomas); mastectomía en Santa Agueda; Rosa - By pass de Lima cura un cáncer de Mama en Perú; Arte en zaratanes (Ca de 6. Técnicas de apoyo: Nutrición, Biopcias secundarias, Accesos venosos, mama) y tumores; Nefrostomías - Heroica (Anestesia y Asepsia): Horace Wells usa gas hilarante para 7. Rehabilitación: Reconstrucción con implantes, Rehabilitación de sacar una muela; cirugía con este gas/anestesia; Antisepsia con Ácido educación dietética, física, manejo de ostomías, prevención y manejo del Carbólico (en una máquina para evitar bacterias); Louis Pasteur linfedema. menciona que los microorganismos provienen de otros; Prevención 8. Seguimiento (regular y programado): Para el diagnóstico temprano de de fiebres puerperales mediante el lavado de manos; Cirugía de recurrencias, manejo de los efectos tardíos de cirugía y soporte psicológico. tumor ovárico; Billroth inició la Cirugía Gástrica; Cirugía Colónica y 9. Investigación Mickulicz dio la resección en dos tiempos; Cirugía Mamaria; Kocher REGLAS DE CIRUGÍA ONCOLÓGICA hace la Cirugía Tiroidea; - Evaluar el tipo y la extensión del tumor y decidir el plan quirúrgico - Actual/Moderna: Biología molecular; Genética; Inmunoterapia; para la resección. Nuevas técnicas; Tratamientos combinados; Multimodalidad; - Determinar los márgenes apropiados. Estadificación. Tumorectomía (cáncer es sistémico); Cáncer es - Proteger el tejido normal de la contaminación con células tumorales. enfermedad heterogénea; Cirugía conservadora de mama. - Cubrir con apósitos o gasas estériles las superficies ulceradas Halsted decía que el cáncer es una Enfermedad Locoregional. Fisher decía - Manipulación mínima y cuidadosa de la neoplasia. que el cáncer es una Enfermedad Sistémica; Hellman decía que el cáncer en - Disección aguda y no roma. una Enfermedad Heterogénea. - Ligadura vascular temprana. CIRUGÍA ONCOLÓGICA - Resección en bloque con adenopatías regionales Es la especialidad quirúrgica que se encarga del tratamiento de tumores - Evitar el contacto de los guantes y / o instrumental con el tejido sólidos. También, incluye prevención, consejo genético, diagnóstico tumoral. específico, procedimientos de estadificación y cuidados de seguimiento. - Fulgurar cualquier superficie tumoral expuesta. Tiene enfoque multimodal. - Considerar terapias adyuvantes o neoadyuvantes PRINCIPIOS - Correcto uso de fijadores químicos. 1. Primum non nocere: Primero no hacer daño - Enviar muestras con solicitudes completas y minuciosas. 2. Curar el cáncer - Estudio histopatológico de las lesiones incluyendo el tejido sano 3. Preservar la función al máximo, sin arriesgar la curación extraído, para poder evaluar los márgenes. Identificarlos 4. Procurar la paliación (sino puedo curar, que no sufra) correctamente 5. Mantener la estética, cuando sea posible ASPECTOS TÉCNICOS ROL DEL CIRUJANO ONCÓLOGO Preoperatorio: 1. Prevención: - Operable: Paciente en condiciones de sobrevivir la cirugía - Primaria: Educación - Inoperable: El riesgo operatorio es inaceptable - Secundaria: Lesiones premalignas. Despistajes. Ej. disminución de - Resecable: De acuerdo al análisis clínico, bioquímico, imágenes Ca cervical mediante PAP; polipectomía, mastectomía bilateral - Irresecable: De acuerdo al número, tamaño o localización profiláctica Acto Operatorio: 2. Diagnóstico: Biopsias (Punción, Incisional es un pedacito, Escisional es - Resecable: La disección confirma la sospecha clínica, bioquímica y por todo el tumor, Raspado en el PAP, Cepillado, Aguja Tru-cut) imagen. De serlo, no significa que sea operable. - Biopsias escisionales son las más adecuadas, no utilizar - Irresecable: La disección demuestra que no puede ser resecada. electrocoagulación porque altera la arquitectura celular, debe - Curativo: La resección es completa y no queda enfermedad a lo contener margen de tejido sano, correcto uso de fijadores macroscópico químicos, rotulado e informes completos. - Paliativo: La resección se hace con intención de preservar la calidad 3. Estadificación: Clasificación TNM (tumor, nódulos o ganglios y metástasis) de vida y prevenir complicaciones - Estima el pronóstico, clasifica según la carga tumoral, guía si dar Márgenes Quirúrgicos: neoadyuvancia o adyuvancia, evalúa el resultado de la - R0: No hay persistencia de enfermedad micro ni macroscópica. neoadyuvancia, facilita intercambio de información y permite - R1: Persistencia de enfermedad microscópica, no macro. hacer investigaciones coherentes - R2: Persistencia de enfermedad macroscópica y micro. 4. Tratamiento: Cirugía curativa (eliminar todas las cél. cancerosas, ej. - Margen Positivo: Cuando la neoplasia llega hasta el límite de la pieza mama, tiroides, cérvix) de resección. - Colon-recto: control local del tumor, alivio de síntomas, restauración Beneficios de la cirugía: Paciente sin enfermedad R0, sin efectos de la continuidad intestinal, control de recidivas, estadificación, carcinogénicos, no resistencia biológica, económica. prevenir metástasis Porcentaje de curación del cáncer: 62% para cirugía; 25% para radioterapia; - Resección oncológica: Debe ser con márgenes (fuera de los bordes 4% para quimioterapia (leucemia, linfoma, coriocarcinoma); 9% del cáncer), ligadura vascular en base y resección en bloque de tratamientos combinados ganglios y órganos invadidos (en raíz del mesenterio, ej. en colon) Control de Calidad → Morbilidad; Mortalidad; Supervivencia libre de - Escisión amplia: Extirpación de suficiente tejido normal, para una enfermedad; Supervivencia general; Resultado cosmético; Capacidad mayor probabilidad de eliminar todo el tumor macroscópico y funcional postoperatoria; Calidad de vida. microscópico Futuro de la Oncología Quirúrgica → Telemedicina y telecirugía; Ablación - Escisión en bloque: Extirpación del tumor en “una sola pieza” por radiofrecuencia; Radio/Quimioembolización; HIPEC (quimioterapia - Escisión radical: Extirpación de tejidos que están bastante alejados intraperitoneal hipertérmica); Electroquimioterapia.  PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA HISTORIA EFECTOS DE LA QUIMIOTERAPIA En 1946 se usa la Mostaza nitrogenada para tratar linfomas - Las drogas citotóxicas ejercen su efecto dañando el potencial (mecloretamina), fue la primera quimioterapia, descubriéndose por un reproductivo de las células (dañando DNA o su síntesis) intoxicación por gas en un puerto. - Los tumores que crecen más rápidamente son los que mejor CICLO CELULAR responden a la quimioterapia Nos sirve para saber si usaremos un medicamento Dependiente o - La relación entre ciclo celular y muerte celular afecta el crecimiento Independiente (inespecífico) del ciclo celular. tumoral (la fracción de crecimiento disminuye conforme aumenta la Algunos cánceres se quedan en G0, pero después pueden volver. masa tumoral) - G1: Fase post-mitosis. Síntesis de ADN. OBJETIVOS - S: Duplicación del ADN, preparación para la división. A. CURATIVA (se opera) - G2: Fase pre-mitosis. Síntesis de ARN, huso mitótico y ADN 1) Inducción especializado. 2) Consolidación - M (mitosis): Profase, metafase, anafase, telofase. 3) Mantenimiento B. PALIATIVA (no se puede curar) 1) Comodidad (disminuir el taño del tumor y aliviar los síntomas) 2) Aumentar/mejor la calidad de vida QUIMIOTERAPIA PRIMARIA CURATIVA - Leucemias - Linfomas - Mieloma - Coriocarcinoma - Tumor de Wilms (de riñón) - Rabdomiosarcoma (QT, no necesariamente quirúrgico) QUIMIOTERAPIA PALIATIVA - Mama - Colorectal - Cervicouterino - Pulmón - Cabeza y cuello - Estomago - Páncreas CRECIMIENTO GOMPERTIZIANO (Curva) - Endometrio La curva de crecimiento Gompertziano representa el crecimiento tumoral - Sarcomas como una curva sigmoide, con una fase inicial de rápido crecimiento - Vejiga seguida de una desaceleración progresiva debido a factores como la *No QT en Melanoma, Tiroides ni Riñón. Ahí hay que operar/sacarlo. isquemia y la disminución de la fracción de células en división. Esta fase INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN temprana es considerada la más efectiva para aplicar tratamientos - Esquema intenso de quimioterapia inicial oncológicos, ya que es cuando el tumor es más sensible y responde mejor - Dosis altas de dos o más medicamentos con el objeto de lograr una a la terapia (QT). máxima citorreduccion - Lograr la recuperación normal de la medula ósea en poco tiempo - 1-3 ciclos QT CONSOLIDACIÓN - Post-remisión o intensificación temprana - Medicamentos diferentes a los usados en la inducción - Mismo esquema a dosis mayores - Erradicar el mayor número de células residuales QT DE MANTENIMIENTO - Medicamentos a dosis bajas y por VO - Mantener niveles terapéuticos de quimioterapia y evitar la regresión o recaída CINÉTICA DE LA MUERTE CELULAR - Duración mínima de 3 años - Hipótesis de la muerte celular por fracciones: Una dosis de droga QT DE RESCATE citotóxica mata una Proporción de células (normales y cancerosas) - Quimioterapia de salvamiento - Terapia intermitente por pulsos: Maximiza la muerte celular y - En pacientes refractarios a tratamiento (no citorreducción después permite a los tejidos normales recuperarse del daño. de 4-6 ciclos) - Cambio a esquemas que no tengan resistencia cruzada con los esquema de inducción iniciales ESTRATEGIAS - QT Adyuvante (después de la cirugía): En pacientes con alto riesgo de recidiva posterior a terapia local inicial. o Cáncer de mama, ovario, colon, testículo, pulmón, estómago, páncreas, osteogénico, sarcomas - QT Neoadyuvante (antes de la cirugía): QT primaria o de inducción. CITOSTÁTICOS Posterior al diagnóstico histológico, pero antes del tto Qx. Sirve para Tienen la capacidad de inhibir el crecimiento tumoral, alterar la división disminuir el tamaño del tumor ante de la cirugía. Cuando el tumor celular y destruir a las células que se multiplican rápido. Se usan como primario no se ha identificado terapia única (tumor líquido o coriocarcinoma) o junto a 1x, RT, HT o IT. o Recto, tumores avanzados (mama T2, pulmón, páncreas, colon, gástrico, sarcoms)  - Terapia multimodal: Uso de QT y/o radiación después de una CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN resección incompleta de tumor. Quimiorradiación concurrente. QT y - Antimetabolitos: contra nucleótidos HT; QT e IT (bioquimioterapia); QT y agentes específicos. - Alquilantes Sales de platino o QT Concurrente con RT: Cuello uterino, recto, ano, cabeza - Inhibidores de topoisomerasa y cuello - Antimicrotúbulos: contra proteínas - Poca respuesta a la QT: Riñón, melanoma, tiroides, vías biliares, - Ciclo dependientes hígado, vulva - Fase inespecíficos o específicos VALORACIÓN DE LA RESPUESTA CITOSTÁTICOS SEGÚN FASE DEL CICLO CELULAR - Tamaño del tumor (RECIST): Para tumores sólidos o Respuesta Parcial: Disminución de por lo menos 50% del área bidimensional del tumor o Respuesta Completa: Desaparición de todo el tumor o Progresión: Aumento de las lesiones > 25% del tamaño basal o Enfermedad Estable: Sin cambios CLASIFICACIÓN DE CITOSTÁTICOS AGENTES ALQUILANTESY NITROSOUREAS MA: Interfieren con la replicación del ADN al unirse de manera covalente con un grupo alquil de los ácidos nucleicos del DNA celular (alquilación). Compiten con el DNA. Ej.: - Derivados Mostaza Nitrogenada: ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida - Nitrosoureas: Carmustina, lomustina (leucemia, linfoma) - Triazinas: Procarbazine, dacarbazine Para saber si darle o no QT tenemos a: - Alquil sulfonatos: Busulfán - Escala de Karnofsky: - Etileniminas: Thiotepa o 100 a 80: QT ANTIMETABOLITOS o 70 a 50: QT, solo si es beneficioso MA: Interfieren con la síntesis normal de ácidos nucleicos. Específicos de o 40 a 0: No dar QT, nunca fase S. Ej.: - Análogos de ácido fólico: MTX - Análogos de pirimidinas: Citarabine, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina - Análogos de purinas: Cladribina, mercaptopurina, thioguanina, fludarabina (leucemia, linfoma, sólidos) ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES MA: Alteran la replicación normal uniéndose a los pares de bases del DNA de manera intercalada, bloqueando su transcripción. Puede ocurrir roturas del DNA. Ej.: - Antraciclinas: Doxorubicina (EA cardiaco), daunorubicina, epirubicina (no tóxica al corazón), idarubicina, mitoxantrona - Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): (también sobre topoisomerasa I) o 0 a 1: QT - Actinomicina D, bleomicina, mitomicina C (cáncer de ano) o 2: Evaluar ANTIMICÓTICOS o 3 a 4: No dar QT - Alcaloides de la Vinca: Inhiben el ensamblaje de los microtúbulos al unirse a la tubulina, resultando en la disolución del huso mitótico. o Vincristina, vinblastina, vinorelbine - Taxanos: Se unen a los microtúbulos ya formados estabilizándolos, provocando el arresto de la división mitótica normal. o Paclitaxel, docetaxel AGENTES MOLECULARES ESPECÍFICOS Son → Imatinib, tetrionina, bexaroteno, gemtuzumab, denileucina, geftinib, erlotinib, dasatinib, sorafenib, sunitinib *Los que terminan en -ab son Anticuerpos monoclonales. Los que terminan en -inib son Inhibidores de la tirosin quinasa FACTORES QUE DETERMINAN QUÉ FÁRMACOS USAR - Localización - Tipo de tumor - Fase de la enfermedad (TNM) - Estado del paciente (karnofsky, ecog) - Enfermedades previas MECANISMOS DE ACCIÓN QT → Impide la angiogénesis, detiene la división celular, produce muerte celular espontánea, impide la división celular al alterar las estructuras de las células RESISTENCIA ANTINEOPLÁSICA CISPLATINO MA: Similar a los agentes alquilantes Presentación: Ampollas 50mg, IV EA: Nefrotoxicidad, náusea y vómitos, ototoxicidad, hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia. Neuropatía periférica (raro). COMPLICACIONES AGUDAS MÁS FRECUENTES DE LA QT Donde se reproduzcan rápido las células. 1. Mielosupresión: La vida media de PMN (6-8h), plaquetas (5-7d), eritrocitos (120d). Neutropenia máxima 6-14d posterior a la administración de antracíclicos, antifolatos y antimetabolitos (se mueres los nuevos PMN, no los ya formados) *Neutropenia febril: Neutropenia + Fiebre (una toma >38.5°C o 3 tomas >38°C). Mortalidad depende del nivel de neutropenia. 2. Náusea y vómito: Más frecuente en mujeres y pacientes jóvenes. a. Emesis aguda: primeras 24h b. Emesis tardía: después de 24h *5-fluorouracilo nunca da náuseas 3. Diarrea 4. Mucositis 5. Alopecia 6. Disfunción gonadal y embarazo AGENTES ANTIEMÉTICOS - Antagonistas de 5-HT3: Ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, palonosetron (más potente). EA: cefalea, eleva TGO y TGP, estreñimiento - Antagonistas del receptor de neurocinina-1: Aprepitant, fosaprepitant. EA: astenia, hipo y dispepsia. Metabolismo por citocromo p450. - Corticoesteroides: Dexametasona o metilprednisolona. Mejor efecto usado en combinación y no se conoce su MA.  CÁNCER TERMINAL GENERALIDADES La 3ra parte de los pacientes presentan dolor de intensidad moderada a El cáncer es la 2da causa de muerte en el mundo. 2/3 de pacientes debutan severa. con metástasis. Tipos de cáncer asociados: CLÍNICA - Cabeza y cuello (67-91%): más dolor, fosa pterigoidea El dolor es el síntoma más frecuente. Puede también haber falta de apetito, - Próstata (56-94%): por metástasis óseas ansiedad, baja de peso, estreñimiento, náuseas, vómito, ahogos, etc. - Mama (40-89%): metástasis Pueden aparecer hasta 10 síntomas a la vez. - Páncreas (72-85%) MEDICIÓN DEL DOLOR Tenemos diferentes escalas (medir el dolor), pero la más importante es la Escala Visual Analógica (EVA) junto a la Escalera analgésica de la OMS. *Agua de Sidenham (tiene opio) CONSUMO DE MORFINA Es un indicador del desarrollo de los cuidados paliativos en los países. - 75% del consumo en países desarrollados - 25% en los demás (demuestra la desigualdad) - Chile es el país con mayor consumo de morfina de la región DOLOR El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrito en términos de tal daño. Es subjetiva. Tipos de dolor en cáncer: *Considerar al dolor oncológico como la columna de CRÓNICO Dolor multifactorial: *Coadyuvantes son antidepresivos, anticomiciales, corticoides y analgésico - 78% por invasión tumoral tópicos - 19% asociado a tto PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO o Quirúrgico: toracotomías, histerectomías 1. Por vía oral o QT: neuropatía periférica (cisplatino), mucositis 2. Horario fijo o RT: fibrosis de plexo, mielopatías 3. Escalonado (escalera de la OMS) - 3% asociado a comorbilidades: artrosis, migraña, osteoporosis, etc. 4. Individual (dolor subjetivo) - 80% tiene 2 causas y 30% 3 causas 5. Detallada FÁRMACOS NO OPIOIDES (AINES) Función → Inhibición de las ciclooxigenasas, de la síntesis de prostaglandinas, de la Fosfolipasa C, Lipoxigenasa DOLOR TOTAL Efectos - Farmacológico: Analgésico, antiinflamatorio, antipirético, antiagregante plaquetario, inhibidor de la regulación del flujo EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR EN CÁNCER vascular - 75% en cáncer avanzado - Adversos: Intolerancia y ulceración gastrointestinal, inhibición - 59% en terapia contra el cáncer (QT, otros) de la motilidad uterina, inhibición de la función renal por PG, - 33% en procesos curativo hipersensibilidad FÁRMACOS OPIODES Son los que tienen efectos similares a la morfina. Usados en dolor moderado a severo. Los 3 receptores principales son el mu, kappa y delta. Mecanismo: - Inhiben la entrada de calcio a la neurona presináptica y la liberación de sustancia P - Incrementan la entrada de K en la célula - Inhiben al sistema facilitador descendente Débiles (tramadol, codeína): - Agonistas puros con potencia analgésica - Dolor moderado. Techo terapéutico marcado por los EA - NUNCA asociar con opioides potentes Potentes - La morfina es la base para la titulación, la vedette - Alivio del dolor agudo, crónico, moderado o grave - No muestra un efecto “techo” analgésico Rotación de opioides (ROP), con el objetivo de tener equilibrio entre analgesia y efectos secundarios. - Cambiar un opioide por otro - Cambiar la vía de administración - Realizar ajustes según las preferencias del médico o paciente DEFINICIÓN DE TÉRMINOS - Enfermo Terminal: Es aquella persona no susceptible de curación, y próxima al óbito (1 a 2 meses). Tiene falla de más de un sistema, está lúcido. - Estado Vegetativo Persistente: Irreversibilidad en su conciencia. - Muerte Digna o Sin dolor o Con capacidad de recibir y transferir afecto o Con lucidez - Ortotanasia: Muerte a su tiempo, sin acortar la vida y sin alargarla innecesariamente. - Eutanasia: “Buena muerte”, acto de ocasionar la muerte a un paciente terminal y/o sufriendo, de manera relativamente rápida e indolora, por razones piadosas. - Distanasia: Tto terapéutico desproporcionado que prolonga la agonía de los enfermos. “Ensañamiento terapéutico, Obstinación terapéutico, Furor Curandi”. - Cacotanasia: “Mala muerte”, aquella que se impone sin consentimiento del afectado. - Mistanasia: Abandono del paciente. CLASES DE EUTANASIA - Pasiva: Se suspenden las medidas que mantienen con vida artificial al paciente o se deja de tratarlo. - Activa: El médico contribuye a acelerar el deceso aplicando algún producto. - Voluntaria: Es realizada a un paciente competente a su solicitud o requerimiento. - No voluntaria: Realizada a persona no competente, en acuerdo a solicitud subrogada. - Involuntaria: La que se realiza sin consentimiento. - Suicidio Asistido: Acto mediante el profesional de la salud le brinda los medios requeridos para que el paciente terminal ejecute el suicidio. CUIDADOS PALIATIVOS Son la respuesta a la eutanasia, iniciarse al momento del diagnóstico. Saber decidir cuándo el sostenimiento de la vida no tiene sentido y cuándo permitir que la muerte ocurra. Objetivos: - Tratar síntomas angustiantes - Tratar las necesidades emocionales, sociales, espirituales, prácticas (transporte, financiero) - Brindar apoyo a la familia, amigos y personas encargadas del cuidado En una enfermedad el paciente puede salvarse. Pero de tratarse de algo crónico y habrá muerte inminente, se alivia el sufrimiento, poniendo a la No Maleficencia por encima de la Beneficencia, →Autonomía→Justicia.  INVESTIGACIÓN Y ÉTICA EN CÁNCER GENERALIDADES Ejemplo: Caso de Vioxx, al ocultar la información que su medicamento tenía - Investigación clínica fortuita o casual: Solo por accidente efectos nocivos (cardiovasculares) investigaban FRAUDE DE LA CLONACIÓN - Solo lo experimentado tiene aplicación clínica: Debe haber Hwang Woo-Suk primero en clonar exitosamente a un perro. Afirmó que validación, evidencia. Prima el principio de autonomía. clonó células humanas, pero todo fue un fraude, fue el peor escándalo para - Comienzo formal a la ética de la investigación en seres humanos Science. o Consentimiento informado voluntario y conservar su libertad ¿QUÉ HACER? o El experimento debe ser necesario, correcto y de bajo riesgo Tener mayor participación social y de la comunidad científica. Ser críticos o El investigador deber ser calificado (¿será verdad?). TRES PROYECTOS PARADIGMÁTICOS PRINCIPIOS DE LA BIOÉTICA 1. En 1956 (Willowbrock), infección deliberada de niños deficientes - Autonomía mentales con virus de hepatitis - Justicia 2. En 1963 Brooklin Hospital judío, inyección de células cancerosas a - Beneficencia ancianos sin cáncer - No maleficencia 3. Desde 1932 a 1972, Caso Tuskegee. Sífilis en negros sin darles tto con MÉTODOS DE LA BIOÉTICA Penicilina 1. Casuística en Bioética Clínica DECLARACIÓN DE HELSINKI 2. Comités Hospitalarios de Ética Primer ensayo clínico que nos dan pautas en la investigación. 3. Consentimiento Informado - Diseño científico y experiencias previas en animales 4. Testamento de vida - Principio de proporcionalidad (riesgos y beneficios posibles) CONCLUSIONES - Respeto de los derechos del sujeto por sobre la ciencia y sociedad - Dignidad humana como principio fundamental. - Consentimiento informado y respeto por la libertad del sujeto - El bienestar del ser humano debe anteponerse al interés de la ciencia *De manera similar, por el caso de Tuskegee salió el Informe Belmont o la sociedad. (respeto, beneficencia, justicia), en la que se agrega la selección equitativa - Evitar el daño de los participantes, y si es posible, mejorar su salud. de sujetos de experimentación. - Respeto a la autonomía de los participantes, consentimiento PAUTAS INTERNACIONALES PARA LA INVESTIGACIÓN EN HUMANOS informado para cualquier intervención biomédica Señalan como aplicar en forma eficaz los principios éticos: Prof. José María Mainetti: “La excelencia del Médico consiste en saber - Beneficencia balancear el conocimiento, el arte y su devoción de servicio”. - Autonomía - Justicia - Confidencialidad - Veracidad INVESTIGACIÓN EN TERCER MUNDO Notable incremento de protocolos de investigación en países en desarrollo. Se salen de lo académico (universidad, etc) porque quieren escapar del control. SITUACIÓN EN LATINOAMERICA - En la Universidad Católica de Chile un 50% de los protocolos analizados NO cumplen requisitos de ética básicos - El 48% de los países de la Región NO tienen normativas ni comités de ética - En Perú, tuvimos nuestro Primer Reglamento de Ensayos clínicos (29/06/2006), por Toledo, mal hecho PROBLEMA DE “LOS INTERESES” Interés científico primario → Obtener conocimiento Interés secundarios → económico, prestigio, posición académica, favorecer amigos, instituciones, etc.  INMUNOLOGÍA, ESTRÉS Y CÁNCER LA CÉLULA CANCEROSA INVASIÓN Y METÁSTASIS Como está alterada, habrá: Diseminación linfática y hematógena. Incremento de factores de crecimiento → incremento de receptores de 1. Desprenderse del tumor primario factores de crecimiento → incremento en señales de transducción → 2. Invadir matriz extracelular incremento en la activación de transcripción → ARN → Aumentan las 3. Entrar en vaso sanguíneo y sobrevivir en torrente proteínas 4. Invadir tejido circundante y empezar a crecer Se rompe el equilibrio entre el crecimiento, reparación celular y *IL-17 e IL-22: Ca de colon, mama, pulmón de células pequeñas, carcinoma disminución de la muerte celular. hepatocelular INMUNOLOGÍA Y CÁNCER INFLAMACIÓN, OBESIDAD Y CÁNCER Lo correcto es que la célula inmune capture y elimine a la célula tumoral. Si Los adipocitos liberan leptina, IL-6, IFNy, es decir, es un estado por alteraciones se evade esto, se propicia el cáncer. proinflamatorio. INMUNOTERAPIA Y CÁNCER BASES DE LA INMUNOTERAPIA (IT) *Actividad Antitumoral: IL-2, IL-12, IFNy *Actividad Protumoral: IL-17 (por Th17), TGF-B Mecanismos de evasión por la célula tumoral → El LT CD8 expresa PD-1 y la EL SISTEMA INMUNE Y CÁNCER célula tumoral expresa PD-L1 El SI se encarga de: Bloqueo de la evasión por la célula tumoral → Uso de anti-PD-1 (ej. - Protege al huésped de infecciones virales: suprime tumores Nivolumab) inducidos por ellos - Inhibidores de CTLA-4: Ipilimumab y Tremelimumab - Elimina células tumorales - Inhibidores PD-1: Nivolumab, Pembrolizumab - Previene microambientes inflamatorios: que facilitan tumorigénesis - Inhibidores PD L-1: Durvulumab, Atezolizumab y Avelumab *La mayoría de estos usados en melanoma y Ca pulmón EFECTOS ADVEROS DE LA IT INMUNOEDICIÓN Tiene 3 fases: 1. Eliminación: Gana la inmunidad ONCONEFROLOGÍA 2. Equilibrio 3. Escape: Gana el cáncer a. Reducción de reconocimiento de Ag, hipoproducción de IFN b. CD reducen su presentación de Ags c. Resistencia a citotoxicidad (antiapoptosis) d. Citoquinas inmunosupresoreas (VEGF, TFG-B) e. Expresión de moléculas coestimuladoras negativas (CTLA-4, PDL- 1, PD1) f. Inhibición de señales de coestimulación B7 y CD28 que impiden activación de LT EVASIÓN TUMORAL Lo más frecuente es MAT (microangiopatía trombótica), NIA (nefritis intersticial aguda), NTAg (necrosis tubular aguda) *La glomerulopatía más frecuente es la membranosa, y hay que descartar NM ESTRÉS Y CÁNCER En el estrés está implicado el SN Simpático, junto al ejer Hipotálamo- pituitaria-adrenal. Que lleva a la liberación de cortisol. *Se sabe que un mayor estrés propicia a una mala resolución de la enfermedad, como el cáncer. Además, se puede activar SNC que producirá citocinas, entre ellas la IL-6 e IL-1B, que son proinflamatorias.  CÁNCER DE MAMA GENERALIDADES DE TODOS LOS CÁNCERES OTRAS VARIANTES TIPOS DE CÁNCER Mucinoso; papilar; medular; adenoide quístico; tubular; secretor; - Esporádico (65-75%): Causa desconocida, no tiene que ver con metaplásico; apocrino; tumor Phyllodes (tiene variante maligna, sarcoma herencia ni familia. Se relaciona con la edad avanzada, estrés, con tto quirúrgico); Enfermedad de Paget( LCIS que protruye a pezón, tto sedentarismo, dieta, exposición a factor medioambeintal, otros similar al invasivo) - Cáncer familiar (20-25%): Historia familiar positiva. Causa genética *El ganglio Centinela es la primera estación ganglionar. Se colorea con desconocida. Familiares aumenta de 2-3 el riesgo. Tecnesio y lo mandan a patología en el acto, para evaluar si realizar o no - Cáncer hereditario (5-10%, causa genética conocida) una Linfadectomía masiva. EPIDEMIOLOGÍA - IN SITU - A nivel mundial: o LCIS + HDA: Riesgo (10-20% →→ 30-40%) o Incidencia: Cáncer de pulmón, mama, colorectal o DCIS o Mortalidad: Cáncer de pulmón, colorectal, hígado - INVASIVOS - En el Perú: o CLI (5- 15%) o Incidencia: Próstata, mama, cuello uterino o CDI (85%) o Mortalidad: Próstata, mama, cuello uterino, estómago (H. *In situ, aún no atravesó la membrana basal. pylori) CLÍNICA *El tabaco está relacionado con todos los cánceres, excepto el de mama y - Masa maligna: grande, ireegular, fija a loprofundo hepatocarcinoma (menor o casi nada). - Adenopatías: PRONÓSTICO CÁNCER DE MAMA - Telorrea: serosanguinolenta, unilateral *Es el 2do en Incidencia y el 4to en Mortalidad, a nivel mundial. - Retracción cutánea: Por compromiso de los ligamentos de Coope FACTORES DE RIESGO (fase tardía) - Sexo y Edad: Mujeres y el punto de corte es 40 años, a mayor edad - Piel Naranja: Linfangitis con edema dura, infiltración tumoral a piel hay mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Más en afroamericanos (en casi todo cáncer) *En varón es menos frecuente, pero más agresivo - Historia Familiar (5-10%), sin un Sd. genético reconocido - Factores Hereditarios: BRCA1/2 (700/300, herencia autosómico dominante). Riesgo de 26-85% que aumenta la penetrancia (probabilidad de que una persona con una mutación en un gen desarrolle la enfermedad). - Factores hormonales: Estrógeno (exógeno/endógeno, al estimular el crecimiento de las mamas). En premopausia, postmenopausia, ACO DIAGNÓSTICO - Dieta: Alcohol, obesidad - Mamografía - Lesiones benignas: No proliferativas (adenosis esclerosante, más - RM de mama riesgo) y Proliferativas (Carcinoma lobulillar in situ, LCIS, asociada a - BIOPSIA, por Aguja fina (PAAF), Aguja gruesa, Por escisión mayor densidad mamaria) *I,II, III tienen curación - Densidad mamaria: >75% densidad mamaria (tejido glandular) SISTEMA DE CATEGORIZACIÓN - Factores medioambientales: radiación ionizante, RT torácica, RX El BIRADS nos sirve para clasificar los hallazgos en las mamografías. *Factores Protectores: IMC 5hijos), ooforectomía bilateral, dieta y ejercicio. PERFIL MOLECULAR TAMIZAJE Según Inmunohistoquímica: - Riesgo Promedio: o 25-40años: autoexamen mamario, control médico cada 1-3años o A partir de los 40 años, MAMOGRAFÍA (2D) x TOMOSÍNTESIS (3D) - Riesgo Alto: o Control médico cada 6 a 12 meses o Imágenes de tamizaje 10 años antes Dx familiar (Tomosíntesis o RMN) o Estrategias de reducción de riesgo (bloqueo hormonal, cirugía) o Autoexamen mamario TRATAMIENTO *El pronóstico de supervivencia en estadío IV es de 10-30%  CÁNCER DE PRÓSTATA EPIDEMIOLOGÍA TAMIZAJE *Es el 4to en Incidencia y el 8vo en Mortalidad, a nivel mundial. Es más frecuente en Europa, Norte-América, en países desarrollados por el estilo de vida (obesidad, sedentarismo, dieta). Más muertes en África. ANATOMÍA PROSTÁTICA La próstata se encarga de secretar para formar parte del líquido seminal. Por delante está la vejiga y por detrás está el recto. Referente a sus zonas: - Zona Periférica (80-85%): Más común de cáncer, NM - Zona de Transición (10-15%): Hiperplasia benigna de próstata (HBP) - Zona Central (10%): Es la menos común para el cáncer. *TR: Tacto rectal. En pruebas de imágenes se tiene a la Ecografía transrectal. Hay biopsia percutánea, transperineal. SCORE DE GLEASON *El PSA aumenta en HBP, NM, PIN, PIA y en prostatitis. GRUPO DE RIESGO Y TRATAMIENTO FISIOLOGÍA *La testosterona actúa en receptores androgénicos. Se puede inhibir *El PSA es un marcador tumoral, y es el único que sirve de diagnóstico para (Finasteride) a la 5ª-Reductasa y así evitar la producción de cáncer de próstata (300 – 700), los demás solo sirven de evolución. Dihidrotestosterona. Solo sirve en HBP, no en cáncer. PRONÓSTICO FACTORES DE RIESGO - Edad; >65 años poco más de la ½ tendrán Ca de próstata - Factores Ambientales: Grasas, carne roja ahumada, obesidad, Sd. Metabólico *Factores protectores: Tomate, crucíferas (brocoli), actividad física, cese tabaco - Etnicidad: Afroamericanos (36.9%), caucásicos, colombianos, japoneses - Historia Familiar: 2 o + familiares de 1°, hermano, padre - Alt. Línea germinal: BRCA2, ATM, CHEK2, BRCA1 (NM METS) - Inflamación: Cavidad oral, colon *Prevención: Dustaride y Finasteride, solo para HBP. CLÍNICA - Obstrucción TUI - Nicturia, Vaciado Incompleto, Flujo ↓ - Dolor Agudo Pélvico o Perineal - Disfuncion Erectil, ↓ Vol Eyaculación: Infiltración Vejiga, Uretra, Cond. Eyaculadores, Ves. Seminales, Nervios - Hematuria, Hematospermia - Raros Sintomas De Enfermedad Mets: Dolor Oseo, Pancitopenia, Edema De Ms. Inferiores, Fibrosis Retroperitoneal. - Sd. Paraneoplasicos: Cel Pequeñas Cid. *Con un PSA de 40-20 puede haber metástasis ósea, que se manifiesta con dolor óseo.  CÁNCER DE CÉRVIX (CUELLO UTERINO) GENERALIDADES PREVENCIÓN PRIMARIA Puede haber cáncer tanto en el endocérvix como en el exocérvix. Tenemos a la VACUNACIÓN: *El Papanicolau sirve para ver el exocérvix - Univalente y nonavalente: ya no se usan Es muy malo este cáncer porque por anatomía su extensión todo le queda - Bivalente (Cervarix): contra VPH tipos 16 y 18 muy cerca, por eso puede invadir a vejiga y ocasionar una hidronefrosis. - Tetravalente (Gardasil): contra VPH tipos 6, 11, 16 y 18 Los ligamentos importantes son: *Según el Minsa (2024) se vacuna 1 sola dosis a: - Ligamento cardinal - Femenino: 9 a 18 años - Ligamento uterosacro - Masculino: 9 a 13 años HISTOLOGÍA - OPS El endocérvix tiene epitelio simple cilíndrico y el exocérvix tiene epitelio PREVENCIÓN SECUNDARIA estratificado escamoso. La transición de uno a otro es la Unión escamo- Tenemos al VPH Tamizaje. columnar. - A mujeres de 30 a 49 años (PM VPH) Cuando sale el exocérvix a la vista se llama ectropión (metaplasia *IVAA: inspección visual con ácido acético. Pinta lo que tenga glucógeno inmadura), que es normal en perimenopausia y menopausia. (normal), lo demás lo dejará acetoblanco (Anormal). - A mujeres de 50 a 64 años (PAP) CLÍNICA El Epitelio escamoso atípico o displásico no produce glucógeno. *El test de IVAA y la colposcopía, si no tiene glucógeno no se pinta. EPIDEMIOLOGÍA *Es el 8vo en Incidencia y el 9no en Mortalidad, a nivel mundial. A nivel latinoamericano, Perú ocupa el sexto lugar en incidencia. En Perú, aproximadamente la mitad que tienen este cáncer mueren. - Hay diferencia en países desarrollados y en desarrollo (LA, África, India, Polinesia) - Diferencias actitudinales culturales: VPH, actividad sexual, IRS (inicio de relaciones sexuales), # parejas sexuales, ITS, tabaco (cofactor), inmunosupresión *Sus edemas no bajan. Hidronefrosis indica compromiso de uréter. - Prevención primaria (sin enfermedad, ej. vacuna) y secundaria (Dx Estreñimiento indica compromiso anorrectal. temprano, ya tiene la enfermedad, ej. IVAA, colposcopía, HISTOPATOLOGÍA Papanicolau) - 85% Histología Escamosa, 15% Adenocarcinoma - Edad media 51 años FACTORES DE RIESGO HISTORIA NATURAL DE VPH *SE: socioeconómico VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH) Es un ADN virus, perteneciente a la familia Papovaviridae. Es condición necesaria, No suficiente, 80% contacto. - Cofactores biológicos para desarrollo de Ca in situ e invasivo: VHS II, ACO, tabaco, paridad → Inflamación crónica → Ca *Factores Protectores: DIU, preservativos, circuncisión, vacuna - Serotipos: 16, 18(más), 31, 52, 35 o Serotipos de Alto Riesgo: Evolución a años o décadas o Serotipos de Bajo Riesgo: Condilomatosis - Prevalencia en Perú: (16/18) es normal en 6.6% o 27.3% LIEBG TIPOS DE LESIONES o 53.1% LIEAG - Carcinoma Invasivo Escamoso (85%): Células grandes queratinizante; o 65.9% NM Vélulas grandes no queratinizantes; Ca células pequeñas; Ca papilar - Etnias amazónicas 43% escamourotelial - Expresión de genes virales: - Adenocarcinoma (15%): Células clara, Villoglandular; carcinoma o E6: inhibe al p53 seroso; Ca endometroide; Aniño de sello; Puro o combinación con c. o E7: inhibe al pRB escamosas; Endocervical mucinoso DIAGNÓSTICO Exámenes auxiliares: PAP (sensibilidad 50%), Colposcopía, Prueba molecular de VPH, IVAA *Tamizar y tratar TRATAMIENTO - Manejo de lesiones premalignas: Crioterapia, Cono LEEP PRONÓSTICO  CÁNCER DE ESTÓMAGO EPIDEMIOLOGÍA Avanzado → Más de la submucosa *Es el 5to en Incidencia y Mortalidad, a nivel mundial. - Tipo I: Polipoide GENERALIDADES - Tipo II: Ulcerado Muy asociado por el H. Pylori. Su presencia se lo divide en: - Tipo III: Ulcerado + Infiltración - Proximal (Unión gastroesofágica UGE): 35%. Si está 2cm por encima - Tipo IV: Linitis plástica (endurecimiento como bota de cuero), hay de la UGE se considera Ca de esófago. Si está 2cm por debajo, aunque como síntoma una llenura precoz comprometa el esófago, se considera Ca gástrico - Corporal: 25% - Distal (Antro): 40%, más frecuente en EEUU. Su progresión puede dañar el cuerpo y cabeza del páncreas por anatomía. Es más frecuente en varones que mujeres, 2 veces más en hispanos, negros, asiático > blancos. FACTORES DE RIESGO - Factores genéticos: o Familiar 1°: Fc ambientales o genéticos compartidos o Mutaciones germinales reconocidas 1-3% - Sd. relacionados: Cáncer gástrico difuso hereditario; Sd. Lynch; Sd. poliposis intestinal juvenil; Sd. Peutz-Jeghers; otros (la mayoría son autosómicos dominantes) - 1° Estación (D1): 1 a 6to ganglio paracardial - Helicobacter Pylori (75-89% no cardial): Frecuente en Perú 70%, - 2° Estación (D2): el anterior + 7 al 12vo ganglio regional (no EEUU 40%. Su erradicación no es significativa en el cáncer. Hay metastásico) sinergia. - 3° Estación: Lo anterior + cabeza del páncreas, mesentérico - Dieta: Alta en sodio (carcinógeno grupo 1 en la FDA), comida superiores. Cólica media, paraórticos (metástasis) guardada (aflatoxinas) - 4° Estación: 20 a 22vo, esofágicos inferiores: Virchow, Irish - Virus Epstein-Barr (8-10%): Más en hombres, tipo proximal, (metástasis) infiltración linfocitaria, < ganglios - Tabaco: más en mujeres - IMC > 25.1 (cardias) LESIONES PRECURSORAS El punto de quiebre es la Metaplasia intestinal (Tipo intestino delgado o Completa), porque a partir de ahí ya no puede regresar. *Por eso en el Ca gástrico se sacan 12 ganglios regionales. CLASIFICACIÓN Cáncer Gástrico - Adenocarcinoma Gástrico (95%) - Otros: Leiomiosarcomas, linfomas, tumores carcinoides, tipos raros CLÍNICA Inespecífico: Dolor abdominal, epigastralgia, reflujo, balonamiento, dispepsia. CLASIFICACIÓN PROFUNDIDAD: Early y Avanzado Early → Hasta submucosa - > Curvatura menor, algunos multifocales - < 5mm (cromoendoscopía). Mayores son bien diferenciados (cribados) - TTO: QX, ENDOSCOPÍA - Px: 90% supervivencia 5 años *El Tumor de Krukenberg es un cáncer gástrico de estirpe epitelial que metastatiza al ovario. DIAGNÓSTICO - ENDOSCOPIA - Eco endoscopía UGE - ( S 85-90%) Y GANGLIOS (S80, E67%) - TAC extensión de enfermedad (43-82%). RMN no amplio beneficio. Laparotomía diagnostica (evita Qx innecesarias). PET/CT - Bioquímica sanguínea: CEA, CA 19-9, CA 125, CA 72-4 PERFIL MOLECULAR *El Mismatch Repair (MMR) corrige errores de emparejamiento durante la replicación del ADN. Su deficiencia puede contribuir al desarrollo de este cáncer, alteración genética (Sd. Lynch) o epigenética (más agresivo). Los MMR son MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Si el HER2 está sobreexpresado (7-38%) se da Trastuzumab. También está involucrada la proteína CDLN 18.2 (claudina). TRATAMIENTO Tratamiento sistémico → 5Fluorouracilo, platinos, taxanos (docetaxel) PRONÓSTICO En el Estadio I se tiene el 90% de supervivencia. Eb el estadio IV < 10%.  CÁNCER DE COLON EPIDEMIOLOGÍA *Es el 4to en Incidencia y el 5to en Mortalidad, a nivel mundial. - Edad-Pólipos: >50 años c/tamizaje o 0.5 – 2% CCR INVASICO o 1 – 1.6% CCR IN SITU o 7 – 10% Adenoma grande > 1cm o 25 - 30% Adenoma CUALQUIER TAMAÑO - Sexo: Hombres > Mujeres - Localización Geográfica: Por la dieta, sedentarismo. Tamizaje a los 45 años. - Etnicidad: Judios asquenazíes (APC), afroamericanos (MMR) CLÍNICA - Localización de la lesión o Derecho: Inestabilidad microsatelital (malo, anemia, sangrado, se considera al colon transverso) o Izquierdo: Inestabilidad cromosómica (alteración del tránsito intestinal) FACTORES DE RIESGO - Familiares: 1° o 2°. Herencia variable → exposición Medio A, CCR esporádicos - Medio Ambiente: DIAGNÓSTICO - Antecedentes - Anamnesis y ex físico - Laboratorio: CEA (seguimiento) - Colonoscopia - Tc pancorporal - Recto: RMN y eco endoscopia - Biomarcadores de Mayor Riesgo: Amiloide A sérico, leptina, FC - Biología molecular: ADN genómico heces (s 90% e 98%) crecimiento similar insulina I y II, péptido C. - Biopsias liquidas *La PCR también ayuda, porque como son marcadores inflamatorios, TAMIZAJE pueden indicar que haya enf. Chronn, colitis ulcerosa, sd. intestino irritable - PVH: Asociación poco clara - E. coli: Inflamación crónica y px toxinas - Sd. Hereditarios o PAF (poliposis adenomatosa familiar): Autosómica dominante, riesgo del 100%, APC (30% mutación novo) o Ca Colon Hereditario No Polipósico (HNPCC) – Sd. Lynch: Autosómica dominante, menos de 100 pólipos. Tipo I (colon), tipo II (otros). Mutación germinal MMR: gen hMLH1 o en el gen hMSH2. Riesgo 66% y Penetrancia 43% TRATAMIENTO CRITERIOS MSI PRONÓSTICO *Del Estadio I al IIB tienen más del 80%. BIOLOGÍA MOLECULAR Alteración en EGRF, BRAF, KRAS, VEGFR.  CÁNCER DE PULMÓN EPIDEMIOLOGÍA *Los Adenocarcinomas son los más frecuentes y se caracterizan por tener Es el 1ro en Incidencia y Mortalidad, a nivel mundial. una Inmunohistoquímica positiva a CK7 y TTF-1. Más frecuente en varones que en muejres. - Humo-Tabaco (80-90%): HAP (hidrocarburos aromáticos policíclicos), nitrosaminas, nicotina (ADICTIVO). Fumadores tienen 20 veces más riesgo, Tabaquismo pasivo (17%, niñez). Aplica para TODOS los tipos de Ca pulmón. *1 cajetilla diaria x 1año = 150 mutaciones. - Contaminación ambiental: Radon, Amianto/Asbesto (serpentina/ANBFIBOL), radiación ionizante (libera e-), combustión, cocina (kerosene), sinergia con arsénico, eter, niquel, gas mostaza. - Familiar: Loci susceptibilidad (15q24, 25, 6p21 y 5p15) - Patología pulmonar: EPOC, bronquitis crónica, enfisema, TUBERCULOSIS - Sd. Hereditarios: pRB, p53 (Sd. Lifraumeni) BIOLOGÍA MOLECULAR - Dieta: Baja en fruta y verdura ¿? - Mutación: EGFR exón 20 (sustición de aa posición 790 treonina a metionina) - Cese hábito tabáquico: Mejores resultados en tto (bupropion, vareniclina) CLASIFICACIÓN A partir del 2021 los dividimos en 6 (ya no solo células pequeñas y no pequeñas). CLÍNICA La diferencia entre: - Car