VL Klinische Immunologie WS 24/25 PDF

VL Klinische Immunologie WS 24/25, Do 10:15-11:45 Ort: HS/ZIM 17.10.2024 Immunologische Grundlagen I Müller-Hilke 24.10.2024 Immunologische Grundlagen II Müller-Hilke 31.10.2024 Reformationstag 07.11.2024 Termin wird verschoben  14.11.2024...

VL Klinische Immunologie WS 24/25, Do 10:15-11:45 Ort: HS/ZIM 17.10.2024 Immunologische Grundlagen I Müller-Hilke 24.10.2024 Immunologische Grundlagen II Müller-Hilke 31.10.2024 Reformationstag 07.11.2024 Termin wird verschoben  14.11.2024 Angeborene Immundefekte Müller-Hilke (SR3 Biomedicum) 21.11.2024 Immunologische Methoden Kordt 28.11.2024 Tumorimmunologie Kordt 05.12.2024 Autoimmunität Müller-Hilke 12.12.2024 Impfen Müller-Hilke Klausur: 05.02.2025 (8.30 - 10.00 Uhr) HS CUK Empfohlene Literatur: Haase/Rink/Kruse Immunologie für Einsteiger ca 40,- € (2. Aufl. 2018) Geha/Notarangelo Case studies in Immunology (7th Ed. 2016) ca. 55,- € Abbas/Lichtman/Pillai Cellular and Molecular Immunology (10th Ed 2021) ca. 86,- € Murphy/Weaver /Berg Janeway´s Immunobiology ca. 75,- € (10th Ed 2022) Am Ende der heutigen Stunde haben Sie die Aufgaben und Prinzipien des Immunsystems kennengelernt Sie wissen, dass das Immunsystem in einen angeborenen und einen erworbenen Arm unterteilt werden kann und haben die jeweiligen Aufgaben am Beispiel einer viralen Infektion theoretisch durchgespielt Sie kennen die Spieler des angeborenen Immunsystems und ihre jeweiligen Wirkmechanismen Sie haben Mustererkennungsrezeptoren kennengelernt Sie kennen die Bedeutung des Inflammasoms für die Immunantwort Sie haben die Netose als Beispiel für einen programmierten Zelltod kennengelernt Sie kennen den Aufbau von Antikörpern und kennen die Mechanismen, mit denen sie die spezifische Immunabwehr vermitteln Sie wissen, dass Antikörper von B-Zellen produziert werden und wo im Organismus die Differenzierung der B-Lymphozyten stattfindet Sie wissen, wie die Vielfalt der Antikörperspezifitäten zustande kommt Sie kennen die verschiedenen Isotypen, ihre jeweiligen Spezifika und Funktionen Gliederung:  Funktion des Immunsystems  Prinzipien  Hauptakteure Funktion des Immunsystems: Aufrechterhaltung der Integrität eines Organismus Zum Aufgabenbereich gehören: 1. Erhalt von Struktur und Integrität körpereigener Gewebe durch die Eliminierung alternder, entarteter oder infizierter Zellen 2. Stimulation der Wundheilung 3. Abwehr von Krankheitserregern  Ein aktueller Krankheitserreger: SARS-CoV-2 NEWS FEATURE 28 APRIL 2020 The race for coronavirus vaccines: a graphical guide Eight ways in which scientists hope to provide immunity to SARS-CoV-2. Gliederung:  Funktion des Immunsystems  Prinzipien  Hauptakteure Hauptprinzipien des Immunsystems: 1. Erkennung von Fremdantigen 2. Mechanismen, Fremdantigene zu eliminieren 3. Toleranz 4. Gedächtnis Gliederung:  Funktion des Immunsystems  Prinzipien *  Hauptakteure  Die Immunantwort auf SARS-CoV-2 angeboren NEWS FEATURE 28 APRIL 2020 The race for coronavirus vaccines: a graphical guide Eight ways in which scientists hope to provide immunity to SARS-CoV-2. Das angeborene Immunsystem Monozyten / Makrophagen - große Zellen (15 – 20 mm) - phagozytieren alles, was sie als fremd erkennen (Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten) - benutzen PRR (Mannose-R, CD14, Toll-R) - KM – Blut:Mo – gewebespez. MF - „Kommandeuer der Immunantwort“, mittlere Lebensdauer (Wochen) Effektorfunktionen: Zytokinexpression Phagozytose Antigenpräsentation Das angeborene Immunsystem Musterkennung Das angeborene Immunsystem – Toll Like Rezeptoren Lipopeptide Glykolipide Lipoproteine Myco- Lipoteichonsre plasma LPS Flagellin Zymosan ? Lipopeptide Uro- TLR6 TLR4 TLR5 pathogene TLR2 TLR10 TLR1 Endosom TLR11 TLR3 dsRNA CpG DNA ssRNA TLR9 ssRNA Nukleus TLR7 TLR8 → Immunantwort PAMPs (pathogen associated molecular patterns) Aktivierung des Inflammasoms PAMP PRR (= pattern recognition receptors) z.B. TLRs toll like receptors ATP ROS DAMPs (danger associated molecular patterns) NF-kB DAMPs NLRP3 inflammasome - NLR (nucleotide-binding oligomerization domain-containing (NOD)-like receptors) - NLRP3 (NLR pyrin domian containing 3) active caspase-1 NLRP3 ALR (AIM2 (absent in melanoma 2)-like receptors) pro IL-18 pro IL-18 pro IL-1b pro IL-1b active caspase-1 AIM2 IL-18 P-STAT1 Aim2 inflammasome IL-1b P-STAT1 recruitment, PAMPs activation, Type 1 maturation of IFN immune cells Das angeborene Immunsystem Granulozyten - 50 – 80% der Leukozyten - erhöht zu Beginn einer Infektion - Kleine Zellen (8 - 14 mm) - phagoz. ausschließlich Bakterien - Musterekennungs-Rezeptoren - schnell - kurze Lebenszeiten (2-3 Tage) - „Fußvolk“ Effektorfunktionen: Phagozytose antibakterielle Moleküle (z.B. Elastase)  Schematic representation of the NETosis pathway. Brinkmann V , and Zychlinsky A J Cell Biol 2012;198:773- 783 © 2012 Brinkmann and Zychlinsky Salmonella gefangen in NeutrophilExtracellularTraps  Das angeborene Immunsystem Granulozyten zirkulieren, stellen 0.5 – 1% der peripheren Leukozyten - stimulierbar durch IgE/Antigen - besitzen präformierte Granula mit biologisch hoch aktiven Molekülen (Histamin, IL-4, IL-13) - werden nach Stimulation innerhalb von Minuten freigesetzt in Schleimhaut und Bindegewebe lokalisiert - stimulierbar durch IgE / Antigen Mastzellen - besitzen präformierte Granula mit (Histamin, Serotonin, proteolyt. Enzyme, IL-4, IL-13, u.a.) - werden nach Stimulation innerhalb von Minuten freigesetzt - sezernieren sehr schnell (min) TNFa - können weitere Effektoren innerhalb von 2-6 h freisetzen (Leukotriene, Prostaglandine, Zytokine) - rekrutieren eosinophile Granulozyten Effektorfunktionen: akute Entzündung schnellste zelluläre Effektoren  Das angeborene Immunsystem Granulozyten - 2-4% der Leukozyten - wichtige Rolle in der Abwehr mehrzelliger Parasiten - stimulierbar durch IgE/Antigen - eosine Granula enthalten Peroxidase, major basic protein und kationische Proteine - können Gedächtnis-T-Zellen Antigen präsentieren - Erhöht beim Abklingen einer Infektion (und chron. Allerg. Entzg.) - aktivieren basophile und Mastzellen Effektorfunktionen: Sekretion stark zytotoxischer Moleküle verantwortlich für die späte Phase der allergischen Reaktion Das angeborene Immunsystem Natürliche Killer-(NK)-Zellen - induzieren Apoptose in Zielzellen  HLA-negative Zellen  viral und bakteriell infizierte Zellen  opsonisierte Zellen Effektorfunktionen: Apoptose-Induktion Zytokinfreisetzung NK-Zellen erkennen und lysieren HLA-negative und/oder gestresste (Tumor)zellen KIR (killer cell Ig-like receptor): KIR-L KIR-S HLA Klasse I inhibierend aktivierend lektinähnliche: CD94/NKG Tumorantigen HLA-C inhibierend aktivierend HLA-B HLA-A HLA-E Tumorzelle HLA-G NK MIC-A MIC-B Granzym Perforin Lyse induzierbar durch Stress in Abwesenheit inhibierender Signale nicht-klassisch -/immunsuppressiv klassisch NK-Zellen erkennen und lysieren opsonierte Zellen Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) FcgRIII (CD16) NK Zielzelle Granzym Perforin Ak Lyse NK-Zellen töten intrazellulär infizierte Wirtszellen HLA-I MIC-A CD1 MIC-B NK-T NK Lyse Granzym Perforin Das angeborene Immunsystem Dendritische Zellen - Aufnahme, Prozessierung und Präsentation von Antigen - Polarisierung von T-Helferzellen - in allen Organen vorhanden (außer in den immunprivilegierten) - Aktivierung über Mustererkennung Effektorfunktionen: Antigenpräsentation T-Zellaktivierung Hauptakteure des Immunsystems: Das angeborene Immunsystem Das erworbene Immunsystem Makrophagen - Kommandeure (Zytokinsekretion) - phagozytieren alles fremde Granulozyten - Fußvolk - phagozytieren nur Bakterien - sehr schnell agieren schnell (Minuten - Stunden) - sezernieren Effektormoleküle kurze - mittlere Lebensdauern (einige Natürliche Killerzellen Tage – Wochen) - induzieren in den Zielzellen Apoptose kein Gedächtnis Dendritische Zellen - Antigenpräsentation - Aktivierung von T-Helferzellen Die unterschiedlichen Zellen des Immunsystems gehen aus einer Vorläuferzelle hervor HSC ebenfalls in Entzündungs- und Abwehrprozesse involviert: Endothel – Thrombozyten – Fibroblasten – Keratinozyten - Astrozyten - sezernieren Zytokine (z.B. IL-8) - exprimieren Selektine und Integrine - beeinflussen das „homing“ Hauptakteure des Immunsystems: Das angeborene Immunsystem Das erworbene Immunsystem Makrophagen - Kommandeure (Zytokinsekretion) - phagozytieren alles fremde Granulozyten - Fußvolk - phagozytieren nur Bakterien - sehr schnell agieren schnell (Minuten - Stunden) - sezernieren Effektormoleküle kurze - mittlere Lebensdauern (einige Natürliche Killerzellen Tage – Wochen) - induzieren in den Zielzellen Apoptose kein Gedächtnis Dendritische Zellen - Antigenpräsentation - Aktivierung von T-Helferzellen  Die Immunantwort auf SARS-CoV-2 angeboren NEWS FEATURE 28 APRIL 2020 The race for coronavirus vaccines: a graphical guide Eight ways in which scientists hope to provide immunity to SARS-CoV-2. erworben B-Lymphozyten produzieren Antikörper, die jeweils aus zwei variablen und einer konstanten Region bestehen Antigen Antikörper bestehen jeweils aus zwei identischen schweren und zwei identischen leichten Ketten Antigen *  Antikörper vermitteln eine spezifische Immunabwehr über drei unterschiedliche Mechanismen Neutralisierung Opsonisierung Komplement Aktivierung Komplement Das Immunsystem dient dazu, uns vor Infektionen zu schützen! Seine Hauptprinzipien sind: 1. Erkennung von Fremdantigen 2. Mechanismen, Fremdantigene zu eliminieren 3. Toleranz 4. Gedächtnis Das Immunsystem ist zentral und peripher kompartimentiert Gaumenmandeln Rachenmandeln Thymus Lymphknoten/ Lymphbahnen Milz Peyer´sche Plaques Appendix Lymphknoten/ Lymphbahnen Knochenmark Das Immunsystem ist zentral und peripher kompartimentiert Gaumenmandeln Rachenmandeln Thymus Lymphknoten/ Lymphbahnen Milz Peyer´sche Plaques Appendix Lymphknoten/ Lymphbahnen Knochenmark  Das Genrearrangement für den B-Zellrezeptor findet im Knochenmark statt und beginnt auf dem Genlokus der schweren Kette  Die Rezeptorvielfalt wird durch das V(D)J-Genrearrangement generiert variable Konstante Gensegmente Gensegmente VH1 VH2 VH39 VH40 DH1 DH23 JH3 JH6 VH1 VH2 VH39 VH40 DH23 JH3  Das Genrearrangement für den B-Zellrezeptor findet im Knochenmark statt und beginnt auf dem Genlokus der schweren Kette  Die Rezeptorvielfalt wird durch das V(D)J-Genrearrangement generiert variable Konstante Gensegmente Gensegmente VH1 VH2 VH39 VH40 DH1 DH23 JH3 JH6 VH1 VH2 VH39 VH40 DH23 JH3 VH2 DH23 JH3  Das Genrearrangement für den B-Zellrezeptor findet im Knochenmark statt und beginnt auf dem Genlokus der schweren Kette Sobald eine schwere Ig-Kette gebildet werden kann, beginnt die Umlagerung auf dem Genlokus der leichten Kette Sobald ein funktionsfähiges Ak-Molekül auf der Oberfläche der B- Zelle exprimiert wird, beginnt die Selektion Die Rezeptorvielfalt wird durch das V(D)J-Genrearrangement generiert VH1 VH2 VH39 VH40 DH23 JH3 VH1 VH2 DH23 JH3 VH1 DH23 JH3 Sobald ein funktionsfähiges Ak-Molekül auf der Oberfläche der B- Zelle exprimiert wird, beginnt die Selektion Neben der Apoptose gibt es die Anergie und die Ignoranz, um autoreaktive B-Zellen unschädlich zu machen monovalentes Autoantigen  Mechanismen der zentralen Toleranz beinhalten:  Rezeptoredition  Anergie  Ignoranz  Apoptose hämatopoetische pro prä unreife reife Stammzelle B-Zelle B-Zelle B-Zelle B-Zelle (IgM+) (IgM+, IgD+) (VHDHJH- (VLJL- Umlagerung) Umlagerung) Selektion Das Immunsystem ist zentral und peripher kompartimentiert Gaumenmandeln Rachenmandeln Thymus Lymphknoten/ Lymphbahnen Milz Peyer´sche Plaques Appendix Lymphknoten/ Lymphbahnen Knochenmark Die Differenzierung zu langlebigen Plasmazellen erfolgt in der Keimzentrumsreaktion Plasmablast IgM Klonale Expansion IgG IgE IgA Klassen- wechsel Somatische Plasma- Mutation + Selektion zelle Gedächtnis- zelle  Die verschiedenen Isotypen werden durch konstante Genabschnitte definiert rearrangierte Gensegmente, die für den Gensegmente konstanten Teil des Ig kodieren VDJH Cm Cd Cg3 Cg1 Cg2 Cg4 Ce Ca 5´ 3´ IgM IgD IgG3 IgG1 IgG2 IgG4 IgE IgA Genlocus der schweren Kette Der Immunglobulin Klassenwechsel findet auf der DNA-Ebene statt rearrangierte Gensegmente, die für den Gensegmente konstanten Teil des Ig kodieren VDJH Cm Cd Cg3 Cg1 Cg2 Cg4 Ce Ca 5´ 3´ Klassenwechsel VDJH Cg1 Cg2 Cg4 Ce Ca 5´ 3´  Strenge Regulation (Th) der B-Zelldifferenzierung und des Überlebens langlebiger Plasmazellen Serum-Ig Plasmablast IgM Klonale Expansion IgG IgE IgA Klassen- wechsel Somatische Plasma- Mutation zelle Gedächtnis- Plasma- zelle Zellen (1 x 109) Der Fc-Teil der verschiedenen Subklassen vermittelt unterschiedliche Funktionen Serum Konz. [mg/ml] Halbwertszeit [Tage] Aktiv. v. Komplement Opson(is)ierung Plazenta Transfer Bindung an FcgR Aktiv. v. Mastzellen Neutralisierung Das Immunsystem dient dazu, uns vor Infektionen zu schützen! Seine Hauptprinzipien sind: 1. Erkennung von Fremdantigen 2. Mechanismen, Fremdantigene zu eliminieren 3. Toleranz 4. Gedächtnis Immunologisches Gedächtnis  Langlebigkeit eines Gedächtnis gegen SARS-CoV-2 ungewiss NEWS FEATURE 28 APRIL 2020 The race for coronavirus vaccines: a graphical guide Eight ways in which scientists hope to provide immunity to SARS-CoV-2. erworben Zusammenfassung:  B-Zellen entwickeln sich im Knochenmark von einer hämatopoetischen Stammzelle zur einer reifen B-Zelle, wobei autoreaktive B-Zellen aussortiert werden (Toleranz)  Nach Auswandern in die Peripherie und Antigenkontakt durchlaufen sie die Keimzentrumsreaktion mit somatischer Hypermutation und Klassenwechsel und differenzieren zur Ak-sezernierenden Plasmazelle  Langlebige Plasmazellen ziehen sich in das Knochenmark zurück und „beliefern“ die Peripherie über Jahre mit Antikörpern (Gedächtnis)