Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP)

• Bài giảng về xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) do BS Phạm Quý Trọng trình bày
• Thuật ngữ "Giảm tiểu cầu" còn được gọi là thrombocytopenia
• ITP có thể là:
  • Hội chứng giảm tiểu cầu vô căn (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura)
  • Hội chứng giảm tiểu cầu miễn dịch (Immune Thrombocytopenic Purpura)
  • Hoặc đơn giản là hội chứng giảm tiểu cầu (Immune Thrombocytopenia)
• pITP là ITP nguyên phát (Primary ITP)
• Mục tiêu của bài học là giúp sinh viên Y3-Y4 nắm vững cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán phân biệt, đề xuất xét nghiệm và hiểu nguyên tắc điều trị ITP.

Sinh tiểu cầu

• Quá trình sinh tiểu cầu (thrombopoiesis) bắt đầu từ tủy xương, từ tế bào gốc hệ tạo máu
• Quá trình phát triển đi qua giai đoạn nguyên mẫu tiểu cầu (megakaryoblast)
• Quá trình phát triển tiếp qua giai đoạn mẫu tiểu cầu (megakaryocyte thrombocytogene)
• Tiểu cầu được phóng thích, từ đó "mẹ đẻ ra con"
• Quá trình sản xuất tiểu cầu được điều hòa bởi hormone Thrombopoietine (TPO) do gan tiết ra
• Số lượng tiểu cầu bình thường là 150K - 350K / μL
• Số lượng này thường tăng trong các tình trạng viêm, nhiễm, qua trung gian IL-6
• Đời sống của tiểu cầu là khoảng 7-10 ngày; tiểu cầu truyền từ người khác có đời sống ngắn hơn
• Lách giữ lại 1/3 – 1/2 tổng lượng tiểu cầu, làm nhiệm vụ dự trữ; sẽ được tung ra khi có biến cố chảy máu
• Tiểu cầu bị hủy ở lách
• Chỉ số IPF (Immature Platelet Fraction) phản ánh hoạt động sinh tiểu cầu; chỉ số này càng cao khi sinh tiểu cầu càng mạnh

Cơ chế gây giảm tiểu cầu

• Giảm sản xuất (do bệnh suy tủy, như AMT - Amegakaryocytic thrombocytopenia)
• Tăng tiêu thụ (do DIC, TTP, hội chứng anti-phospholipid, mất máu lượng lớn)
• Tăng bắt giữ ở lách (cường lách)
• Tăng phá hủy theo cơ chế miễn dịch (do ITP, có thai, thuốc, bệnh tự miễn SLE, hoặc vi sinh)
• Cơ chế SLE hoàn toàn khác và phức tạp, do đó điều trị cũng khác hẳn

pITP

• pITP chiếm phần lớn các ca ITP (80%)
• Các nguyên nhân khác bao gồm SLE (5%), APS (2%), CVID (1%), CLL (2%), Evan's (2%), ALPS post-tx (1%), HIV (1%), Hep C (2), H. pylori (1%), sau tiêm vaccine (1%), và nhiễm khuẩn hệ thống không xác định (2%)

Cơ chế sinh bệnh của ITP

• Cơ chế tự miễn
• Bệnh vô căn
• Bệnh có thể diễn tiến dai dẳng, tái phát
• Cần loại trừ các bệnh khác có thể gây giảm tiểu cầu

Thể lâm sàng của ITP

• Thể trẻ em, cấp tính
• Thể người lớn:
  • Dai dẳng
  • Mạn tính
  • Có những đợt cấp trên nền mạn tính

Lịch sử phát hiện

• Năm 1735, BS Paul G. Werlhof mô tả bệnh tỉ mỉ lần đầu tiên, vì vậy bệnh còn được gọi là bệnh Werlhof
• Đến nay, 280 năm sau, bệnh học và điều trị bệnh vẫn tiếp tục được nghiên cứu
• Điều trị bệnh có kết quả không ổn định
• Cần tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về bệnh

Bệnh sinh của ITP

• Do cơ chế tự miễn, mất khả năng tự dung nạp
• Kháng thể kháng tiểu cầu tấn công tiểu cầu
• Quá trình tăng phá hủy tiểu cầu xảy ra chủ yếu ở lách
• Tăng sản xuất tiểu cầu tại tủy (nhưng có thể bị kháng thể ngăn cản)

Các đánh giá mới

• Vào những năm 2000, người ta nhận thấy rằng ở bệnh nhân ITP, hoạt động sinh tiểu cầu cũng bị kháng thể ngăn cản

Lâm sàng

• Định nghĩa ITP là khi số lượng tiểu cầu < 150.000/μL
• Cần khai thác kỹ tiền sử bệnh, tiền căn bệnh nhiễm và lịch sử dùng thuốc

Xuất huyết

• Xuất huyết da - niêm: kết mạc mắt, võng mạc, máu mũi, máu nướu răng, da, tiểu máu, rong kinh-rong huyết, xuất huyết não, máu tụ trong cơ, nơi tiêm chích, abcès-hóa
• Có thể ra huyết âm đạo hoặc sẩy thai ở phụ nữ có thai
• Thường không kèm theo sốt, không gan-lách-hạch to

Phân độ nguy cơ

• Nguy cơ thấp: tiểu cầu > 100.000/μL
• Nguy cơ trung bình: tiểu cầu 50.000 - 100.000/μL
• Nguy cơ cao: tiểu cầu 20.000 - 50.000 /μL
• Nguy cơ rất cao: tiểu cầu < 20.000 /μL

Phân loại theo diễn tiến bệnh

• Diễn tiến ban đầu (newly diagnosed): < 3 tháng từ khi chẩn đoán
• Dai dẳng (persistent disease): 3 - 12 tháng
• Mạn tính (chronic): > 1 năm
• Bệnh đề kháng (refractory): tiểu cầu không tăng sau khi cắt lách

Xét nghiệm chẩn đoán

• Xét nghiệm thăm dò sản xuất tiểu cầu: huyết đồ, IPF, tủy đồ
• Bilan bệnh tự miễn: Coombs test, ANA 8 profiles
• Bilan vi sinh: HBV, HCV, HIV, Lao, H. pylori
• Imaging: tìm hạch, gan, lách, u trung thất
• Loại trừ tình trạng tăng tiêu thụ: XN đông máu toàn bộ, fibrinogen, D-dimer, ADAMTS13

Chẩn đoán ITP

• Chẩn đoán ITP là một chẩn đoán loại trừ, sau khi đã loại trừ hết các bệnh khác như DIC, TTP, APL, HLH, hội chứng Evan's, bệnh do virus, lupus hệ thống, ung thư, hoặc do thuốc, sản khoa
• Cần loại trừ hội chứng HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count)

Điều trị ITP

• Tổng quát: nếu tiểu cầu > 30.000/μL và không có triệu chứng chảy máu đe dọa, chỉ cần theo dõi mà chưa cần can thiệp vì có thể có trường hợp bệnh tự lui
• ITP trẻ em: first-line điều trị là Gamma-globulin TTM, tổng liều 2g/Kg chia thành 2 hoặc 5 ngày, làm lui bệnh 80% các ca; nếu không cải thiện thì điều trị như người lớn
• ITP người lớn:
  • First-line điều trị: Corticoid ức chế miễn dịch (prednisone, methyl-prednisolone...) 1-2 mg/Kg
  • Làm giảm sản xuất IgG: dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác (corticoid, cyclophosphamide, azathioprine, vincristine, rituximab, cyclosporine, mycophenolate mofetil)
  • Gỡ bỏ trạm hủy tiểu cầu: cắt lách
  • Giảm thanh thải qua thụ thể Fc-y: corticoid, gamma-IV, anti-D, Danazol

Vấn đề của các tiếp cận điều trị cũ

• Biến chứng của điều trị (corticoid)
• Thời gian điều trị dài
• Chi phí điều trị cao (Gamma-IV, Rituximab)
• Hiệu quả không chắc chắn
• Cắt lách không phải lúc nào cũng lui bệnh, và có thể làm giảm miễn dịch sau cắt (OPSI, Overwhelming Post-Splenectomy Infection)

Hướng tiếp cận mới

• Sử dụng thuốc Thrombopoietin mimetics

Thuốc

• TPO Receptor Agonists (TPO-RA) là Romiplostim (bản chất peptid) và Eltrombopag (bản chất non-peptid)
• Cả hai đều tác động lên cùng một vị trí receptor Mpl như eTPO

Câu hỏi thực hành

• Có nên truyền tiểu cầu đậm đặc (platelet concentrates) không?
• Không, vì tiểu cầu sẽ bị hủy sớm và chi phí rất cao -Chỉ truyền khi có xuất huyết đe dọa (ví dụ: xuất huyết não)
  • Nên đặt mục tiêu là cầm máu cho các thủ thuật (nhổ răng), phẫu thuật, hoặc rong kinh

Thông điệp chính

• Chẩn đoán ITP là loại trừ các bệnh khác
• Điều trị rất khó
• Bệnh kéo dài, cần hướng dẫn bệnh nhân kiên nhẫn