Vías Metabólicas, Moléculas Energéticas y Redox

• Las vías metabólicas son reacciones sucesivas cercanas al equilibrio químico, con algunas reacciones clave reguladas por enzimas
• Las enzimas influyen en la velocidad de las reacciones, pero no modifican el equilibrio
• Catabolismo implica oxidación, mientras que anabolismo implica reducción
• Un equilibrio desplazado hacia los productos (derecha) indica una variación de energía libre negativa, es decir, una reacción espontánea

Moléculas Energéticas

• La ruptura del ATP libera energía que se acopla a reacciones con variación de energía positiva
• Los compuestos reducidos acumulan energía en forma de poder reductor
• La ruptura de los dos primeros fosfatos del ATP libera más energía que la del último
• Otros compuestos de alta energía incluyen enol fosfatos, anhídridos mixtos y fosfoguanidinas

Redox

• Las reacciones redox implican el intercambio de electrones entre moléculas
• El sistema con el potencial de reducción más alto actúa como oxidante (ej: O2)
• NADH es la forma reducida y NAD+ la forma oxidada

Glucólisis

• El glucógeno hepático libera glucosa al torrente sanguíneo, a diferencia del glucógeno muscular
• La glucosa-1-fosfato (G1P) puede perder su fosfato por acción de una fosfatasa (ausente en el músculo) o convertirse en glucosa-6-fosfato (G6P) para entrar en la glucólisis

Etapas de la Glucólisis

• Etapa 1: Gasto de 2 ATP
  • Glucosa pasa a G6P mediante la hexoquinasa, utilizando ATP
  • G6P se transforma en fructosa-6-fosfato (F6P) por la fosfoglucosa isomerasa
  • F6P se convierte en fructosa-1,6-bisfosfato por la fosfofructoquinasa, utilizando ATP
  • La aldolasa convierte la fructosa-1,6-bisfosfato en gliceraldehído-3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP)
  • La triosa fosfato isomerasa convierte DHAP en G3P
• Etapa 2: Obtención de 4 ATP (proceso realizado dos veces por cada glucosa inicial al haber dos G3P)
  • G3P pasa a 1,3-bisfosfoglicerato mediante la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (se produce NADH)
  • El 1,3-bisfosfoglicerato se transforma en 3-fosfoglicerato por la fosfoglicerato quinasa, generando ATP
  • El 3-fosfoglicerato se convierte en 2-fosfoglicerato por la fosfoglicerato mutasa
  • El 2-fosfoglicerato se deshidrata por la enolasa para formar fosfoenolpiruvato
  • El fosfoenolpiruvato se transforma en piruvato mediante la piruvato quinasa, generando ATP

Fermentaciones

• La fermentación es un destino metabólico para el piruvato y el NADH
• No hay balance neto de óxido-reducción
• Producen ATP rápidamente, pero en menor cantidad que la respiración celular

Toxicidad del Arsénico

• El arsénico se presenta como arsenito y arseniato
• El arsenito se une al ácido lipoico, bloqueando enzimas que lo utilizan
• El arseniato es un análogo del fosfato e inhibe la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa

Incorporación de Galactosa y Fructosa a la Glucólisis

• Galactosemia: Déficit de galactosa 1 fosfato uridil transferasa (puede causar cataratas)
• Fructosa se convierte en fructosa-1-fosfato (F1P) por la fructoquinasa (requiere ATP)
• F1P se transforma en gliceraldehído y DHAP por la fructosa 1-fosfato aldolasa (aldolasa B)
• El gliceraldehído se convierte en G3P por la triosa quinasa (requiere ATP)
• La aldolasa B trabaja lentamente, y un exceso de fructosa puede causar problemas
• Intolerantes a la fructosa tienen variaciones en la aldolasa B, causando disfunción hepática

Salidas de la Vía Glucolítica

• G6P puede ser precursor de glucosaminglucanos o pentosas para ácidos nucleicos
• G1P puede ser precursor de glucosaminglucanos o glucógeno (hepático y muscular)
• El exceso de glucosa puede ser usado por el hígado para la síntesis de lípidos

Relación entre Glucólisis y Transporte de Oxígeno

• El 1,3-bisfosfoglicerato se puede convertir en 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) por la bisfosfoglicerato mutasa
• El 2,3-BPG se une a la hemoglobina, disminuyendo su afinidad por el oxígeno
• La inhibición de la glucólisis afecta el transporte de oxígeno (ej: arsénico)

Transportadores de Glucosa

• GLUT 1: Presente en todos los tejidos, fácilmente saturable
• GLUT 2: KM alta, no se transloca, difícil de saturar, alta capacidad, siempre activo (hígado y células beta pancreáticas)
• GLUT 4: Músculo y tejido adiposo, se transloca, regulado por insulina, no siempre activo

Enzimas Reguladoras

• Hexoquinasa: En todos los tejidos, inhibida por G6P
• Glucoquinasa: Específica del hígado, KM alta, permite metabolizar grandes cantidades de glucosa
• Fosfofructoquinasa (PFK1):
  • Moduladores alostéricos negativos: ATP, citrato
  • Modulador alostérico positivo: Fructosa-2,6-bisfosfato

Regulación de la Fructosa-2,6-bisfosfato

• Se forma cuando hay un exceso de glucosa
• Proviene de la fosforilación de la F6P por la fosfofructoquinasa 2 (PFK2)
• Actúa como un modulador alostérico positivo, activando la fosfofructocinasa 1 (PFK1), que acelera la glucólisis
• Enzima bifuncional: PFK2/FBPasa2

Formas de la enzima bifuncional

• Desfosforilada (glucosa alta, insulina alta): Funciona como PFK2, favoreciendo la formación de fructosa-2,6-bisfosfato, aumentando la glucólisis
• Fosforilada (glucosa baja, glucagón alto): Funciona como FBPasa2, degradando la fructosa-2,6-bisfosfato, disminuyendo la glucólisis y favoreciendo la gluconeogénesis

Regulación de la Vía Glucolítica en el Músculo

• Si el músculo está relajado, el cociente ATP/ADP aumenta

Hipoxia

• La hipoxia se asocia a hipertrofia y al metabolismo de células tumorales
• Asociada a la angiogénesis y al metabolismo anaeróbico o no oxidativo
• Angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos para compensar la falta de oxígeno
• HIF-1 aumenta la transcripción de genes que favorecen estos procesos