Metabolismo: Vías, Energía y Redox

Introducción al Metabolismo

• Las vías metabólicas son series de reacciones sucesivas, la mayoría cerca del equilibrio químico, con algunas reacciones "motor" reguladas por enzimas.
• Las enzimas influyen en la velocidad de reacción, pero no modifican el equilibrio.
• Catabolismo implica oxidación, mientras que anabolismo implica reducción.
• Un equilibrio desplazado hacia la formación de productos (derecha) tiene una variación de energía libre negativa, siendo una reacción espontánea.

Moléculas Energéticas

• La hidrólisis de ATP puede acoplarse a reacciones con cambio de energía positiva permitiendo que ocurran.
• Compuestos reducidos acumulan energía de forma similar en forma de poder reductor.
• La ruptura de los dos primeros enlaces fosfato del ATP libera más energía que la del último.
• Otros compuestos de alta energía incluyen enol fosfatos, anhídridos mixtos y fosfoguanidinas.

Redox

• Las reacciones redox involucran el intercambio de electrones entre moléculas.
• La especie con mayor potencial de reducción actúa como oxidante (ej., O2 con potencial positivo).
• NADH es la forma reducida y NAD+ la forma oxidada.

Glucólisis

• El glucógeno hepático libera glucosa al torrente sanguíneo, mientras que el glucógeno muscular no.
• La glucosa-1-fosfato (G1P) puede perder su fosfato mediante una fosfatasa (ausente en el músculo) o convertirse en glucosa-6-fosfato (G6P) para entrar en la glucólisis.

Etapas de la Glucólisis

• Etapa 1: Se consumen 2 ATP.
  • Glucosa a G6P a través de la enzima hexoquinasa.
  • G6P a fructosa-6-fosfato (F6P) mediante la fosfoglucosa isomerasa.
  • F6P a fructosa-1,6-bifosfato usando la fosfofructoquinasa y ATP.
  • Fructosa-1,6-bifosfato se divide en gliceraldehído-3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP) por la aldolasa.
  • La triosa fosfato isomerasa convierte DHAP en G3P, produciendo dos moléculas de G3P.
• Etapa 2: Se producen 4 ATP (por cada dos G3P).
  • G3P se convierte en 1,3-bisfosfoglicerato usando gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa.
    • Se produce fosforilación sin ATP, aprovechando la energía liberada y NAD+ se reduce a NADH.
  • 1,3-bisfosfoglicerato se convierte en 3-fosfoglicerato a través de la fosfoglicerato quinasa, generando ATP.
  • 3-fosfoglicerato se transforma en 2-fosfoglicerato por la fosfoglicerato mutasa.
  • 2-fosfoglicerato se convierte en fosfoenolpiruvato a través de la enolasa (deshidratación).
  • Fosfoenolpiruvato se transforma en piruvato utilizando la piruvato quinasa, generando ATP.

Fermentaciones

• La fermentación es un destino metabólico del piruvato y el NADH.
• No hay ganancia o pérdida neta de electrones (balance neto de oxido-reducción).
• Son vías rápidas para obtener energía, pero producen menos ATP.

Toxicidad del Arsénico

• El arsénico en el organismo se presenta como arsenito y arseniato.
  • El arsenito se une al ácido lipoico, bloqueando enzimas que lo utilizan.
  • El arseniato es un análogo del fosfato e inhibe la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

Incorporación de la Galactosa a la Vía Glucolítica

• La galactosemia se debe a un déficit de la galactosa 1-fosfato uridil transferasa.
• La acumulación de galactosa está asociada a cataratas.

Incorporación de la Fructosa a la Vía Glucolítica

• La fructosa se convierte en fructosa-1-fosfato (F1P) por la fructoquinasa, con consumo de ATP.
• La fructosa 1-fosfato aldolasa (aldolasa B) convierte F1P en gliceraldehído y DHAP.
• El gliceraldehído se transforma en G3P por la triosa quinasa, utilizando ATP.
• La aldolasa B trabaja más lento, por lo que un exceso de glucosa causará problemas.

Salidas de la Vía Glucolítica

• La G6P puede ser precursora de glucosaminglucanos o de pentosas para ácidos nucleicos.
• La glucosa-1-fosfato (G1P) puede ser tanto precursora de glucosaminglucanos como de glucógeno hepático y muscular.
• El exceso de glucosa en el hígado se utiliza para la síntesis de lípidos.

Relación entre Glucólisis y Transporte de Oxígeno

• El 1,3-bisfosfoglicerato se convierte en 2,3-BP glicerato por la bisfosfoglicerato mutasa.
• El 2,3-BP glicerato disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.
• La inhibición de la glucólisis afecta el transporte de oxígeno.

Transportadores de Glucosa

• GLUT 1: Presente en todos los tejidos, fácilmente saturable.
• GLUT 2: Alta Km, no se transloca, difícil de saturar, alta capacidad de transporte, trabaja siempre.
  • Hígado: Metaboliza toda la glucosa que entra, incluso en exceso.
  • Células beta pancreáticas: Toleran la glucosa necesaria para la producción de insulina.
• GLUT 4: Músculos y tejido adiposo, se transloca, productividad sujeta a insulina, no trabaja siempre.

Enzimas Clave en la Regulación de la Glucólisis

• Hexoquinasa: En todos los tejidos, inhibida por G6P.
• Glucoquinasa: Específica del hígado, alta Km, permite metabolizar grandes cantidades de glucosa.
• Fosfofructoquinasa:
  • ATP: Modulador alostérico negativo.
  • Fructosa-2,6-bisfosfato: Modulador alostérico positivo.
  • Citrato: Modulador alostérico negativo.

Regulación de la Fosfofructoquinasa-2/Fructosa-2,6-bisfosfatasa (PFK2/FBPasa2)

• Fructosa-2,6-bisfosfato:
  • Se forma cuando hay un exceso de glucosa.
  • Proviene de la fosforilación de la F6P por la PFK2.
  • Actúa como un modulador alostérico positivo, activando la fosfofructocinasa 1 (PFK1).
  • Su activación acelera la glucólisis.
• Enzima bifuncional: PFK2/FBPasa2. son dos formas de la misma enzima
  • Desfosforilada (glucosa alta, insulina alta):
    • Funciona como PFK2, favoreciendo la formación de fructosa-2,6-bisfosfato.
      • Aumenta la glucólisis. La fosforilación es activada por la fosfatasa.
  • Fosforilada (glucosa baja, glucagón alto):
    • Funciona como FBPasa2, degradando la fructosa-2,6-bisfosfato.
      • Disminuye la glucólisis y favorece la gluconeogénesis. La fosforilación es activada por la quinasa A (PKA).

Regulación de la Vía Glucolítica en el Músculo

• Cuando el músculo está relajado, el cociente ATP/ADP aumenta.
• Un cociente ATP/ADP alto significa que hay más energía disponible en la célula.
• En ayuno, la piruvato quinasa muscular está desfosforilada.

Hipoxia

• La hipoxia está asociada a la hipertrofia y al metabolismo de células tumorales, angiogénesis y metabolismo anaeróbico o no oxidativo.
• La angiogénesis intenta compensar la falta de oxígeno.
• El factor HIF-1 aumenta la transcripción de genes que favorecen la angiogénesis y otros procesos adaptativos.