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Introducción

• Los leucocitos son células sanguíneas nucleadas sin pigmentos, originadas en la médula ósea y el tejido linfático.
• Su función principal es defender el organismo contra células y sustancias extrañas, así como agentes infecciosos.
• Los tipos principales de leucocitos son neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos y monocitos.
• Los leucocitos pueden moverse desde los vasos sanguíneos hacia los tejidos a través de la diapédesis.
• Algunos leucocitos evolucionan en los tejidos, como los monocitos que se transforman en macrófagos y los linfocitos B en células plasmáticas.

Leucopoyesis

• Proceso de producción y maduración de los leucocitos.

Proceso evolutivo

• Se desarrolla en cuatro compartimentos: células madre, células progenitoras, células precursoras y leucocitos maduros.
• Las células madre y progenitoras se localizan en la médula ósea y son indistinguibles, aunque diferenciables mediante citometría de flujo.
• En la serie blanca, se distinguen dos procesos principales: linfopoyesis y mielopoyesis.

Linfopoyesis

• Proceso de producción de linfocitos donde una célula madre linfoide da lugar a progenitores linfoides pre-B y pre-T.
• La diferenciación y maduración de linfocitos B y células NK ocurre en la médula ósea, mientras que los linfocitos T maduran en el timo.

Mielopoyesis

• Proceso de producción de todas las células sanguíneas excepto linfocitos.
• Ocurre en el compartimento de las células progenitoras, donde, en respuesta a citoquinas, se diferencian progenitores específicos de cada tipo celular.

Células precursoras

• Se identifican en frotis de médula ósea mediante microscopía óptica y diferencian los cinco tipos de leucocitos.
• Las series que originan los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) tienen las mismas células precursoras, permitiendo hablar de precursores granulocíticos, monocíticos y linfoides.

Precursores granulocíticos

• Cada serie granulocítica consta de cinco células precursoras: mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y cayado.
• Los mieloblastos y promielocitos no poseen gránulos secundarios específicos, impidiendo distinguir su destino en neutrófilos, eosinófilos o basófilos.
• Las demás células se diferencian por las propiedades tintoriales de sus granulaciones secundarias.

Precursores monocíticos

• La serie monocítica se compone de dos precursores: monoblasto y promonocito.

Precursores linfoides

• El precursor principal de la serie linfoide es el linfoblasto (B o T).

Células maduras

• Los precursores leucopoyéticos generan los leucocitos circulantes y se clasifican según la línea evolutiva:
  • Células mieloides: granulocitos y monocitos, estos últimos transformándose en macrófagos en los tejidos.
  • Células linfoides: linfocitos B, T y células NK, con los linfocitos B evolucionando a células plasmáticas en los tejidos.

Linfocitos B

• Se forman y maduran funcionalmente en la médula ósea y adquieren especificidad funcional en los órganos linfoides secundarios.
• Son capaces de formar anticuerpos, canalizando la respuesta inmune humoral contra microorganismos extracelulares.
• Reconocen, se activan y se diferencian en células plasmáticas que producen anticuerpos específicos.

Linfocitos T

• Se forman en la médula ósea y maduran en el timo, adquiriendo especificidad en los órganos linfoides secundarios.
• Desarrollan una respuesta inmune celular contra microorganismos intracelulares tras reconocer antígenos mediante receptores de membrana.
• Existen dos tipos:
  • T cooperadores o CD4+: coordinan la respuesta inmune celular y humoral mediante citoquinas.
  • T citotóxicos o CD8+: destruyen células infectadas por virus o células tumorales.

Células NK (Natural Killers)

• Subpoblación de linfocitos sin marcadores de superficie, llamadas células nulas.
• Presentes en bazo y sangre periférica, tienen aspecto de linfocitos grandes con gránulos citoplasmáticos.
• Al activarse, liberan el contenido de sus gránulos para destruir células tumorales o infectadas por virus, representando una respuesta inespecífica.

Órganos linfoides

• Primarios: timo, bolsa de Fabricio (aves) y médula ósea.
• Secundarios: bazo, ganglios linfáticos, médula ósea y tejido linfoide asociado a intestino, aparato respiratorio y mucosas.

Clasificación según morfología nuclear y granulaciones citoplasmáticas

• Granulocitos: núcleo dividido en lóbulos y presencia de granulaciones (neutrófilos, basófilos y eosinófilos).
• Agranulocitos: núcleo sin lobular y carecen de granulaciones (linfocitos B, linfocitos T, monocitos y células NK).

Funciones de los leucocitos

• Neutrófilos: fagocitan bacterias; los restos forman el pus.
• Eosinófilos: intervienen en reacciones alérgicas y antiparasitarias.
• Basófilos: liberan histamina y heparina en reacciones alérgicas y procesos inflamatorios.
• Linfocitos T: respuesta inmunológica mediada por células.
  • Linfocitos T citotóxicos o T8: matan células infectadas.
  • Linfocitos T cooperadores o T4: colaboran con linfocitos B.
• Linfocitos B: dan respuesta inmunológica mediada por anticuerpos, se transforman en células plasmáticas y liberan anticuerpos.
• Células NK: inmunidad antitumoral.
• Monocitos: se transforman en macrófagos con capacidad fagocítica.

Alteraciones cuantitativas y funcionales de los leucocitos

• El recuento normal oscila entre 4 y 10 • 10³/µL.
• Leucocitosis: valores altos, causados por infecciones bacterianas, víricas y neoplasias hematológicas; reacción leucemoide es un tipo especial.
• Leucopenias: valores bajos, causadas por infecciones bacterianas graves, víricas y procesos neoplásicos hematológicos; neutropenia y agranulocitosis son importantes.
• Inmunodeficiencias: déficits funcionales de los leucocitos que afectan la respuesta inmunitaria, pueden ser debidas a defectos de la fagocitosis.

Reacción Leucemoide

• Aumento del recuento de leucocitos por encima de 50 • 10³/µL con presencia de células inmaduras en sangre periférica, que no es causada por proceso neoplásico.
• Tipos:
  • Mieloide: neutrofilia con desviación izquierda, granulación toxica y neutrófilos vacuolados, habitual en infecciones bacterianas y anemias hemolíticas severas.
  • Linfoide: linfocitosis absoluta con linfocitos atípicos e inmaduros, asociada a infecciones víricas como la mononucleosis infecciosa y ciertas vacunas.
  • Monocitoide: más rara, se observa en algunas parasitosis.
• Si hay confusión con una leucemia, se realiza un diagnóstico diferencial: examen morfológico, técnicas citoquímicas y citometría de flujo.

Neutropenia y Agranulocitosis

• Neutropenia se define como un recuento de neutrófilos por debajo de 1,5 • 10³/μL.
• La función fagocítica de los neutrófilos no se compromete si la cifra es > 1,0 • 10³/μL, pero con <0,5 • 10³/μL aumenta el riesgo de infección bacteriana.
• La neutropenia puede ser hereditaria o adquirida (fármacos, tóxicos químicos, radiación, déficit de ácido fólico y vitamina B12, infecciones severas).
• Un caso extremo es la agranulocitosis, desaparición de neutrófilos en sangre periférica, con fiebre alta, síntomas sépticos y ulceraciones en mucosas, causado habitualmente por fármacos.

Defectos de la fagocitosis: Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)

• Enfermedad genética con incapacidad de las células fagocíticas para destruir microorganismos, aumentando la susceptibilidad a infecciones por ciertas bacterias y hongos.
• Las células fagocíticas carecen de componentes para generar peróxido de hidrogeno, necesario para matar los microorganismos fagocitados, y por eso carecen de actividad microbicida.
• Los pacientes son susceptibles a infecciones por microorganismos que no producen peróxido de hidrogeno, como los estafilococos y los hongos.

Enfermedades neoplásicas hematopoyéticas

• Las neoplasias son alteraciones de la proliferación celular acompañadas de alteraciones en la diferenciación, dando lugar a tumores.
• En las neoplasias hematopoyéticas pueden verse afectados cualquier compartimento de la médula ósea.
• Las principales patologías son las neoplasias mieloides y linfoides.

Neoplasias mieloides

• Afectan a la línea eritroide, granulocítica, monocito/macrofágica, megacariocítica y mastocítica.

Neoplasias mieloproliferativas

• Enfermedades clonales de la célula madre multipotente hematopoyética que se caracterizan por la proliferación en la medula osea de una o más líneas mieloides.
• Clonalidad: la neoplasia se origina en una única célula hematopoyética precursora, que da lugar a una progenie de células anormales.
• La línea proliferante conserva capacidad de diferenciación y maduración, observándose celularidad normal en sangre periférica.
• Tienden a evolucionar a leucemias o fibrosis medular, con tendencia a la trombosis y hemorragias, esplenomegalia.
• La más común es la leucemia mieloide crónica; las demás se agrupan como “cromosoma Filadelfia-negativas”.

Leucemia mieloide crónica

• Se asocia a una alteración cromosómica adquirida en una célula madre hematopoyética: translocación reciproca entre extremos de los brazos largos de los cromosomas 9 y 22.
• Esto origina el cromosoma Filadelfia: un cromosoma 22 más pequeño que codifica para una proteína tirosina kinasa que estimula la proliferación e inhibe la apoptosis.
• Su incidencia es mayor en personas de +60 años y hombres.
• Presenta tres fases:
  • Fase crónica: leucocitosis con desviación izquierda, monocitosis, basofilia y trombocitosis.
  • Fase acelerada: aparecen blastos (<20%), intensa basofilia y trombocitosis o trombopenia.
  • Crisis blástica: clínica similar a la leucemia aguda, numero de blastos es >20% y mieloides (80%) y en menor proporción, linfoide (20%).
• El aumento de estos factores es desfavorable para el pronóstico del paciente: edad en el momento del diagnóstico, tamaño del bazo, recuento de plaquetas antes del tratamiento y % de blastos en sangre periférica.

NMP cromosoma Filadelfia-negativas

• Policitemia vera: proliferación de precursores de la serie roja por mutación puntual en el gen JAK2.
• Trombocitemia esencial: trombocitosis debido a expansión de los precursores megacariocíticos, asociada a mutaciones en los genes JAK2, calreticulina y MPL.
• Mielofibrosis primaria o idiopática: fibrosis medular, hematopoyesis extramedular esplenomegalia, anemia y leucoeritroblastosis, aspirado medular seco y fibrosis en biopsia.

Síndromes mielodisplásicos

• Neoplasias clonales de células progenitoras mieloides:
  • Médula ósea normocelular o hipercelular
  • Mielopoyesis ineficaz
  • Citopenias persistentes: anemia y/o trombopenia y/o leucopenia
  • Displasia: alteraciones morfológicas y funcionales de las células
  • Alteraciones cromosómicas (30%-50%)
• Tipos de mielodisplasias:
  • Displasia eritroide o diseritropoyesis: ≥10% de eritroblastos dismórficos (sideroblastos en anillo, eritroblastos con puentes internucleares, eritrocitos con anillos de Cabot).
  • Displasia granulocítica o disgranulopoyesis: ≥10% de granulocitos maduros dismórficos (hipolobulación, gránulos gigantes).
  • Displasia megacariocítica o dismegacariopoyesis: ≥10% de megacariocitos dismórficos (megacariocitos mononucleados, megacariocitos con múltiples núcleos unilobulados).

Leucemias agudas mieloides o no linfoblástica (LAM/LANL)

• Transformación neoplásica de un blasto, proliferando de manera incontrolada sin diferenciarse.
• Acumulación de células inmaduras en médula ósea, desplazando a las normales y suprimiendo la producción normal de hematíes, leucocitos y plaquetas.
• En una fase más avanzada, las células leucémicas salen a la sangre e infiltran otros órganos. La pérdida de la hematopoyesis normal origina anemia, infecciones y hemorragias.
• Factores de riesgo: radiaciones ionizante, productos químicos, ciertos fármacos y tabaco.
• Las células leucémicas descienden de un progenitor común donde se produjo una alteración adquirida.
• Diagnóstico: Examen morfológico y citoquímico de aspirados de médula ósea, inmunofenotipo, cariotipo y biología molecular. FAB
• Para diagnosticar una leucemia aguda, debe haber un porcentaje mínimo de blastos en medula osea ≥20% de las células no eritroides

Neoplasias linfoides

• Afectan a cualquier tipo de célula linfopoyética.
• Son enfermedades clonales que se producen como resultado de mutaciones somáticas adquiridas en células de estirpe linfoide.
• La célula afectada está comprometida con la serie B, T o NK y transmite ese fenotipo a toda la progenie de células neoplásicas.
• Surgen en médula osea (leucemias linfoides) y que se originan en otras localizaciones (linfomas).

Leucemia aguda linfoblástica (LAL)

• Proliferación clonal incontrolada de células linfopoyéticas inmaduras incapaces de diferenciarse.
• Neoplasia maligna más frecuente en menores de 15 años, asociada a astenia, debilidad, pérdida de peso y sudoración nocturna. Se identifican con el linaje B (80%) o T (20%).
• Disfunción medular cuantitativa y cualitativa: anemia, neutropenia y trombopenia; células tumorales invaden órganos y tejidos.
• Los factores de riesgo incluyen radiaciones ionizantes y ciertos fármacos.
• Alteraciones cromosómicas y mutaciones génicas.
• Diagnóstico de las LAL: citomorfología y citoquímica, citometría de flujo, citogenética y biología molecular.

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

• Más frecuente en occidente en personas mayores, caracterizada por la proliferación clonal y acúmulo periférico de linfocitos B maduros pero incompetentes (fallo en su apoptosis celular)..
• No se asocia a la exposición a radiaciones, agentes químicos o fármacos.
• Diagnostico: linfocitos de aspecto maduro y manchas de Gumprecht de una población positiva para los marcadores CD5, CD19 y CD23.

Linfomas

• Grupo heterogéneo de neoplasias linfoides con proliferación clonal de células linfopoyéticas detenidas en distintos estadios madurativos.
• Las células neoplásicas, generalmente son de tipo B, T o NK.
• Afectan a cualquier zona del sistema linfático, varios linfomas se asocian con infecciones por virus linfotrópicos y algunas bacterias: Virus de Epstein-Barr (VEB), Virus Herpes Humano y Bacteria Helicobacter pylori
• Diagnóstico: biopsias de ganglio linfático o del tejido afectado. Para estadiaje hay que estudiar la infiltración de la médula ósea
• Diagnóstico: morfología, citoquímica, citometría de flujo, citogenética y biología molecular.

Mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas (MM)

• Neoplasia de células B caracterizada por la acumulación de células plasmáticas clonales en la médula ósea (>10%).
• Las células producen una inmunoglobulina monoclonal que puede detectarse en suero mediante un proteinograma y cadenas ligeras monoclonales en orina.
• examen citomorfológico de médula ósea, la citometría de flujo y estudios genéticos.

Estudio de la serie blanca en el laboratorio de hematología

Alteraciones cuantitativas, morfológicas y funcionales de los leucocitos

• Recuento de leucocitos, fórmula leucocitaria y el índice de lobularidad.

Alteraciones morfológicas del núcleo

• Corpúsculo de Barr (neutrófilos de hembras), neutrófilos hipersegmentados (anemias megaloblásticas y síndromes mielodisplásicos), núcleo en anillo, anomalía de Pelter-Huët (alteración hereditaria) y núcleo cerebriforme (síndrome de Sézary).

Alteraciones morfológicas del citoplasma

• Cuerpos de Döhle (infecciones, quemaduras y otras situaciones), granulación tóxica (infecciones bacterianas), linfocitos y neutrófilos vacuolados.

Otras alteraciones

• Bastones o cuerpos de Auer y Manchas de Gumprecht.

Alteraciones funcionales

• Prueba del nitroazul de tetrazolio (NBT) y Test citométrico de la dihidrorodamina.

Estudio de las leucemias

• Hemograma, frotis de médula ósea y sangre periférica, citoquímica, inmunocitoquímica, citometría de flujo y genética.

Citometria de flujo

• Diagnóstico y clasificación de las neoplasias, monitorización de los pacientes tras el diagnóstico.

Citogenética

• Las alteraciones cromosómicas se asocian con las neoplasias hematológicas, tanto cuantitativas como estructurales. La citogenética aporta información tanto para la clasificación, como para el pronostico y evolución.
• Estudio citogenético: obtención del cariotipo de la población celular neoplásica.

Hibridación in situ fluorescente (FISH)

• Es una técnica de biologia molecular que detecta alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales. El principal inconveniente es la limitación de sondas comerciales
• Mayor sensibilidad y rapidez.

Otras pruebas de biología molecular

• Conmutaciones puntuales, las microdeleciones y las microinserciones, se utiliza la PCR a tiempo final y a tiempo real, la secuenciación y el análisis de fragmentos.