statines

• Lien prouvé entre le cholestérol et le risque cardiovasculaire.
• Les 2/3 du cholestérol sont fabriqués par l'organisme.
• L'alimentation influe peu sur le cholestérol.

Physiologie : Les 3 Voies

• Les statines agissent sur la première voie.
• L'ézétimibe agit sur la deuxième voie.
• Les fibrates agissent sur la troisième voie.

Statines

• Bloquent la synthèse du cholestérol à la première étape.
• Diminution du cholestérol intracellulaire = augmentation de l'expression des récepteurs hépatiques des LDL = épuration plasmatique des LDL circulants + diminution de la production de VLDL, LDL et augmentation de HDL et PCSK9.

Molécules

• Atorvastatine (TAHOR).
• Pravastatine (ELISOR, VASTEN).
• Rosuvastatine (CRESTOR).
• Simvastatine (ZOCOR).
• Lovastatine (levure de riz rouge).

Effets indésirables (EI)

• Élévation asymptomatique des CPK.
• Myalgies.
• Hépatite.
• Risque de rhabdomyolyse.

Métabolisme

• CYP3A4 : atorvastatine et simvastatine (interaction médicamenteuse avec le kétoconazole).
• Excrétion biliaire, excrétion urinaire à 30-40%.

Contre-indications (CI)

• Affection hépatique sévère.
• Myopathie.
• Grossesse et allaitement.

Facteurs de Risque Musculaires

• Dose élevée.
• Insuffisance rénale et hépatique.
• Myopathie.
• Hypothyroïdie.
• Fibrates.
• Inhibiteur du CYP.

Interactions

• Fibrates.
• Inhibiteurs du cytochrome 3A4 (itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine) : contre-indication ABSOLUE.
• Ciclosporine.
• Amiodarone, vérapamil, diltiazem.
• Acide fusidique.
• Jus de pamplemousse.

Suivi

• CPK si signes, transaminases non systématiques.
• Si transaminases augmentées : dosage tous les 3 mois.
• Si <3N surveillance, si >3N diminution ou arrêt statine suivi jusqu'à normalisation.
• Si douleur sous statine, dosages CPK :
  • Si >10N, rhabdomyolyse, arrêt immédiat du traitement.
  • Si >5N, arrêt du traitement.
  • Si <5N, arrêt si douleurs invalidantes.
• Risque augmenté de diabète.

Posologie

• 1 fois par jour, si problème, ne pas hésiter à changer de statine.

Fibrates

• Agonistes du peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα).
• Mécanisme d'action : activation de la transcription nucléaire du PPARα, augmentation de la transcription de la lipoprotéine lipase et des apolipoprotéines A (constituants majeurs des HDL), augmentation du métabolisme des VLDL, diminution des triglycérides (-20 à 30%), effet variable sur le LDL, augmentation du HDL.

Molécules

• Gemfibrozil = Lipur.
• Fénofibrate = Lipanthyl.
• Bézafibrate = Béfizal.

EI

• Troubles gastro-intestinaux, lithiase biliaire.
• Myalgies, voire rhabdomyolyse, augmentation des transaminases.
• Attention : Fibrates et AVK : potentialisation de l'effet AVK.

CI

• Hypersensibilité.
• Insuffisance hépatique.
• Insuffisance rénale sévère (sauf bézafibrate).
• Antécédents ou présence d'une atteinte de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, y compris une lithiase vésiculaire (bezafibrate).
• Antécédents de photosensibilisation ou de réaction phototoxique pendant un traitement par des fibrates.
• Enfant, grossesse.

Interactions

• Gemfibrozil est un inhibiteur puissant du CYP2C8 : répaglinide (contre-indication absolue rosiglitazone, paclitaxel...).
• CYP2C9 : warfarine (AK), glimépiride....
• CYP2C19, CYP1A2... : statines.
• Fénofibrate IM avec statines, AVK, ciclosporine, ...

Suivi et Posologie

• Notion de NOCEBO

Résine Échangeur D'Ions = Questran

• Séquestration des sels biliaires = augmentation de leur élimination par voie fécale = rupture du cycle entéro-hépatique des sels biliaires ce qui augmente leur synthèse à partir du cholestérol.
• Molécule : Cholestyramine (Questran®).

EI

• Troubles gastro-intestinaux, constipation +++, stéatorrhée.
• En cas d'utilisation prolongée, déficit en vitamines A, D, E et K et folates.
• Acidose hyperchlorémique à forte dose et au long cours (car résine échangeuse d'ions Chlor) chez l'enfant +++, insuffisant rénal.

Indications

• Hypercholestérolémie de type II.
• Prurits des cholestases intra et extrahépatiques incomplètes.

CI

• Hypersensibilité.
• Anomalie hépatique.
• Grossesse.

Précautions d'emploi

• Au cours du repas.
• Espacées avec prise H thyroïde (2h avant, 4h après).

Interactions

• AVK.
• Digoxine.
• Hormones thyroïdiennes.

Ezetimibe (Inhibiteur de l'Absorption Intestinale)

• Empêche l'absorption du cholestérol intestinal.
• En association avec une statine.
• En cas d'intolérance aux statines.
• Molécule : Ézétimibe = Ezetrol.

Indications

• En association avec une statine.
• En cas d'intolérance à la statine.

CI

• Hypersensibilité.
• Anomalie hépatique.
• Grossesse.

Anticorps Monoclonaux Anti-PCSK9

• Blocage des PCSK9 => > épuration LDL => LDL C 60 à 70%.
• Lève le frein du PCSK9.
• Injection tous les 15 jours ou 1 mois.
• Réduction du risque cardio-vasculaire ++++.
• Molécules :
  • Alirocumab (Praluent)
  • Evolocumab (Repatha).
• Trop de PCSK9 = hyperglycémie.

Autres Médicaments des Anomalies Lipidiq ttt en Devenir

• Inclisiran (LEQVIO): hypercholestérolémie ou dyslipidémies mixtes (en addition des statines ou si intolérance) // injection J1M3 puis tous les 6 mois, pas de CI.
• Acide bempédoïque (NILEMDO): hypercholestérolémie ou dyslipidémies mixtes (en addition des statines ou si intolérance) // 1cp/jrs, CI grossesse, allaitement, allergies.
• Icosapent ethyl = VAZKEPA : mécanisme d'action non connu, 4/jour, patient à haut risque CV ou diabète + autre FDR.
• Evinacumab anti gptl3 en perfusion tous les mois, TTT en perfusion.