Test Statistique en Essais Cliniques

Essais Cliniques (études de cas)

• Préparé par les Professeurs Angèle GAYET-AGERON et Christophe COMBESCURE de l'unité d'Appui Méthodologique du CRC, Hôpitaux Universitaires de Genève & Faculté de Médecine.
• Les diapositives sont adaptées de celles du Professeur Thomas PERNEGER.
• L'objectif du cours est de consolider la compréhension des principes des essais cliniques et d'illustrer les pièges et les difficultés des études sur l'efficacité des traitements.
• Les exemples illustratifs ne doivent pas être mémorisés.

Révision: Essai clinique randomisé

• Méthode de référence pour évaluer une intervention médicale.
• Question PICO: est-ce que l'intervention améliore le critère d'évaluation dans une population donnée, par rapport à la pratique courante ou un placebo ?
• Randomisation: vise à rendre les groupes comparables (en moyenne, sur de grands échantillons).
• Insu (blinding): permet d'assurer une prise en charge équivalente des groupes, d'éviter des biais de mesure ou d'analyse. L'insu peut concerner les patient-es, chercheur-ses, soignant-es et statisticien-nes.

Révision: Essais suite

• Placebo: neutralise l'effet placebo (bénéfice non spécifique du traitement) et permet l'insu.
• Dissimulation de l'allocation: empêche la manipulation du recrutement.
• Pré-spécification du critère d'évaluation principal et de l'analyse principale: empêche la manipulation de l'analyse.
• Analyse en «intention-to-treat»: recommandée (basée sur la randomisation).

Cas 1: Dexaméthasone et pharyngite

• Comparaison au temps 0 (baseline).
• Mesures d'association entre le traitement et l'issue (outcome).
• Interprétation des résultats, valeurs p et intervalles de confiance.

Cas 2: Scorbut chez les marins

• Étude précoce pour le scorbut (déficience en vitamine C).
• James Lind mène la première étude clinique enregistrée.
• L'étude utilisait des interventions différentes comme des remèdes, du vinaigre, des oranges pour traiter le scorbut.
• L'impact est l'introduction des citrons à l'alimentation des marins en 1795, 42 ans après l'étude.

Que nous a appris James Lind ?

• Expérimentation : manipulation délibérée des variables importantes (ici, les traitements).
• Tentative de contrôler les effets de confusion.
• Manques : consentement éclairé, petits groupes, absence de randomisation, insu, évaluation non-standardisée, communication non claire des résultats.

Cas 3: Streptomycine et tuberculose

• Détermination de l'efficacité de la streptomycine et du repos au lit dans le traitement de la tuberculose.
• Méthode randomisée, les séries de patients étaient inconnues des chercheurs.
• L'étude a une valeur p de 0.009, ce qui signifie que la différence entre les groupes est statistiquement significative.

Acquis de l'essai streptomycine

• Randomisation.
• Dissimulation de l'allocation.
• Manque d'information adéquate des participant-es.
• Pas d'insu.
• Pas de pré-spécification du critère de jugement (outcome).
• Interprétation incorrecte de la valeur p.

Cas 4: Infarctus du myocarde

• Mécanisme : caillot (thrombus) obstruant l'artère coronaire, souvent sur la rupture d'une plaque d'athérome.
• Streptokinase: enzyme bactérienne qui dissout le caillot.
• Aspirine: inhibe l'agrégation des plaquettes.
• Évaluation de deux traitements seuls ou combinés.

ISIS-2

• Question de recherche: la streptokinase i.v. ou l'aspirine p.o. réduisent-ils la mortalité cardio-vasculaire chez les patients avec infarctus du myocarde récent (<24h) ?
• Essai clinique du type factoriel à 4 groupes (plusieurs traitements à la fois).
• Critère de jugement principal: mortalité cardio-vasculaire à 35 jours.

La petite histoire derrière les résultats présentés...

• Débat entre le journal Lancet et les auteurs.
• Le Lancet demande des analyses de sous-groupes.
• Les auteurs répondent qu'il n'y a pas de raison pour des analyses de sous-groupes.

Analyse de sous-groupes non-pré-spécifiés

• Risque d'erreur de type 1.
• Importance d'analyser la totalité des patients randomisés (ITT).

Cas 5 : Coronary Drug Project

• Essai clinique randomisé multicentrique (1966-1974) sur l'efficacité des traitements pour diminuer les lipides.
• 8341 hommes de 30 à 64 ans avec un infarctus du myocarde récent.
• 5 bras actifs (médicaments avec effets sur les lipides), dont le clofibrate.
• 1 bras placebo.
• Outcome: mortalité à 5 ans.
• Adhérence au traitement évaluée par les médecins traitants.

Mortalité à 5 ans selon l'adhérence

• Plus grande mortalité associée à un manque d'adhérence.
• Le clofibrate semble montrer une efficacité positive.

Acquis du Coronary Drug Project

• Importance d'une analyse complète (intention-to-treat).
• Importance du placebo.
• Danger d'une évaluation du traitement sur des données observationnelles.

Cas 6 : Hydroxychloroquine & Covid-19

• La chloroquine est un puissant inhibiteur de l'infection du coronavirus SARS.

Étude comparative non-randomisée

• L'étude est comparative mais elle n'est pas randomisée.
• Les patient-es traités à Marseille ont reçu de l'HCQ.

Essai clinique randomisé

• Multicentrique (Royaume-Uni).
• Plus de 48 000 participants.
• Basée sur les meilleures pratiques courantes.
• Outcome simple : mortalité toutes causes à 28 jours.

Inefficacité de l'hydroxychloroquine

• Mortalité à 28 jours : aucun effet significatif.

Dexaméthasone dans les patients hospitalisés atteints de Covid-19

• Mortalité : les patients traités à la dexaméthasone ont eu une mortalité inférieure à 28 jours.

Analyse stratifiée: ratios de taux de mortalité

• Analyse pour ventilation mécanique, sous oxygène et sans oxygène.

Effet du traitement estimé dans un essai randomisé et contrôlé.

• Généralement, l'effet du traitement est moyen dans la population recrutée.
• L'effet du traitement peut varier selon la sévérité de l'atteinte pulmonaire.
• Il est difficile d'identifier des sous-groupes.

Résultats de RECOVERY à ce jour

• Aspirine inefficace.
• Hydroxychloroquine inefficace.
• Plasma convalescent : inefficace.

Messages généraux

• Base biologique importante mais pas suffisante pour prouver une efficacité.
• Etudes non bien réalisées peuvent avoir des conséquences sur la santé.
• Importance des comparaisons de sous-groupes planifiés.
• Importance d'analyser la totalité des patients (intention-to-treat).
• Effet moyen peut cacher des sous-groupes hétérogènes.

Objectifs du prochain cours : Tests diagnostiques

• Comprendre les notions test, étalon-or.
• Sensibilité et spécificité
• Valeur prédictive.
• Courbe ROC.

Ce quiz vous permettra de tester vos connaissances sur les méthodes statistiques utilisées dans les essais cliniques. Vous explorerez des concepts tels que la différence de risque, le risque relatif et l'hypothèse nulle. Préparez-vous à approfondir votre compréhension des analyses comparatives entre groupes.