Endpunkte in Studien: Modul Methoden

Endpunkte in Studien: Modul Methoden

• Endpunkte werden in Studien definiert und untersucht, um Forschungsziele zu erreichen.
• Das Lernziel ist das Kennenlernen verschiedener Endpunkte zur Auswahl für Masterarbeiten oder Forschungsprojekte.

Gliederung der Thematik

• Definition von Endpunkten wird eingeführt.
• Grundlagen werden vermittelt.
• Es wird über spezifische Endpunkte gesprochen.
• Geeignete Endpunkte für AMTS-Studien werden betrachtet.

Outcome vs. Endpunkt

• Ein Outcome ist eine direkt messbare Variable wie LDL-C oder Blutdruck.
• Ein Endpunkt ist ein untersuchter Parameter, z.B. die Veränderung eines MAI Scores oder Framingham Risk Scores.
• Ein kombinierter Endpunkt besteht aus mehreren Einzelzielen, von denen mindestens eines erreicht werden muss, wie z.B. MACE (major adverse cardiovascular events).
• MACE beinhaltet Schlaganfall, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod.

Efficacy vs. Effectiveness

• Efficacy beschreibt die Wirksamkeit unter Labor- oder Idealbedingungen.
• Effectiveness beschreibt die Wirksamkeit im realen Versorgungsalltag.

Messbarkeit vs. Relevanz

• Eine Abbildung zeigt die Beziehung zwischen klinischen und nicht-klinischen Endpunkten in Bezug auf Messbarkeit und Relevanz.

Grundsätze für Endpunkte

• Für Studien sollten möglichst etablierte Endpunkte gewählt werden.
• Bei der Entwicklung eigener Endpunkte sollte man sich an Checklisten, Protokollen und ähnlichen Studien orientieren.
• Endpunkte sollten ggf. durch eine Delphi-Befragung oder eine andere Methodik entwickelt und validiert werden.

Arten von Endpunkten

• Harte Endpunkte sind objektiv feststellbar, z.B. Mortalität.
• Weiche Endpunkte werden subjektiv gemessen, z.B. Lebensqualität.
• Surrogatparameter sind Laborwertänderungen, z.B. HbA1c.

Primärer Endpunkt

• Der primäre Endpunkt ist entscheidend für den Erfolg einer Studie.
• Die Studie wird generell auf den primären Endpunkt ausgerichtet.
• Der primäre Endpunkt wird zuvor festgelegt.
• Die Power der Studie wird nur für den primären Endpunkt berechnet.

Sekundärer Endpunkt

• Sekundäre Endpunkte werden zusätzlich erhoben, sind aber weniger belastbar, da die Studie nicht darauf ausgerichtet ist.
• Sekundäre Endpunkte müssen nicht zwingend vor Studienbeginn festgelegt werden.
• Die Aussagekraft des sekundären Endpunktes steigt, wenn der primäre Endpunkt erreicht wird.

Tertiärer Endpunkt

• Tertiäre Endpunkte sind nicht unbedingt erforderlich.
• Sicherheitsendpunkte werden teilweise unter tertiären Endpunkten zusammengefasst.

Kombinierter Endpunkt

• Beim kombinierten Endpunkt müssen einer oder mehrere der genannten Punkte erreicht werden.
• Ein Beispiel ist MACE (major adverse cardiac events).
• 3-point MACE beinhaltet nicht-tödlichen Schlaganfall (nonfatal stroke), nicht-tödlichen Herzinfarkt (nonfatal myocardial infarction) und kardiovaskulären Tod (cardiovascular death).

Core Outcome Set

• Core Outcome Sets standardisieren Endpunkte für bestimmte Fragestellungen, um Studien vergleichbar zu machen.
• Sie basieren typischerweise auf einem Expertenkonsens (Delphi-Methode).
• Diese Endpunkte sind starke Empfehlungen für Studien, aber nicht verbindlich.

Core Outcome Set Beispiele

• Core Outcome Sets für Studien zur Verbesserung der Angemessenheit von Polypharmazie bei älteren Menschen in der Primärversorgung umfassen:
• Stürze, schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (ADRs), Mortalität und Hospitalisierung.
• Wissen, Adhärenz, Medikationsangemessenheit und klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs).
• Anzahl der verschriebenen Medikamente, therapeutische Dubletten, Komplexität des Medikationsschemas und Verschreibungsfehler.
• Kognitive Funktionen, Lebensqualität (QOL) und Belastung durch Medikamente.

Mortalität

• Mortalität ist ein Goldstandard, der jedoch von der Interventionsintensität und Beobachtungszeit abhängt.
• Eine Cochrane Review zu Betablockern bei Hypertonie deutet auf geringe CVD-Reduktionen und wenig bis keine Auswirkungen auf die Mortalität hin.

Mortalitätsrate

• Die Mortalitätsrate ist die Sterblichkeitsrate, Sterbeziffer oder Todesrate.
• Sie definiert den Anteil der Personen einer definierten Bevölkerung, die in einem bestimmten Zeitraum (meist 1 Jahr) bezogen auf 100.000 Personen sterben.
• Sie kann sich auf bestimmte Indikationen beziehen und wird dann als krankheitsspezifische Mortalitätsrate bezeichnet.
• Unterschieden wird zwischen „all cause mortality“ (Gesamtmortalität) und „disease related mortality“ (krankheitsbedingte Mortalität).

Morbidität

• Morbidität wird als Änderung eines Krankheitszustandes gemessen.
• Beispiele hierfür sind das Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses bei Atherosklerose sowie eine Verschlechterung von NYHA II auf NYHA III bei Herzinsuffizienz.
• Auch die Häufigkeit von Frakturen bei Osteoporose oder Knochenmetastasen sind Beispiele von Morbidität.

Morbidität im onkologischen Bereich.

• "Disease-free Survival" (Überleben ohne Krankheit): Heilung ohne Rückfall.
• "Progression-free Survival" (progressionsfreies Überleben): Keine Heilung, aber keine weitere Verschlechterung des Zustands.
• "Overall Survival" (Gesamtüberleben): Überleben unabhängig von der Todesursache.

Response Rate

• Response Rate beschreibt das Ansprechen auf eine Therapie mit einem zuvor definierten Effekt.
• Zum Beispiel die Verringerung der Symptome um >50% bei Depression.

Praxis-Endpunkt: Number Needed to Treat NNT

• NNT ist definiert als 1/absolute Risikoreduktion (Ereignisrate Kontrolle – Ereignisrate Verumgruppe).
• Beispiel: Bei niedrig dosierten Statinen liegt das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis bei 34,9%, bei hochdosierten Statinen bei 31,7%.
• NNT=1/3,2 = 0,31: 31 Patienten müssen mit einem hochdosierten Statin behandelt werden, um im Vergleich zur niedrigen Dosierung ein zusätzliches kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern.

Surrogatparameter/Biomarker

• Surrogatparameter sollten möglichst krankheitsspezifisch sein.
• Die Veränderung erfolgt z.B. durch Medikationsoptimierung von Blutdruck (Hypertonie), HbA1c (Diabetes) oder LDL-Cholesterin (Atherosklerose, cv-Krankheiten).
• Weitere Beispiele sind die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF, Herzinsuffizienz) oder FEV1 (Asthma).

Krankheitsspezifische Scores

• UPDRS (Parkinson), Hamilton Depression Score und ESC SCORE (kardiovaskuläres Risiko) sind Beispiele von Krankheitsspezifische Scores.

PIM (Potenziell inadäquate Medikation)

• Die Qualität der Medikation kann mit Hilfe von Listen (PRISCUS, Beers, FORTA) beurteilt werden.
• Die Beurteilung ist einfach, schnell und eindeutig, aber nicht immer klinisch relevant.
• Nitrofurantoin ist ein häufig identifiziertes PIM in den Beers- und PRISCUS-Listen im Vergleich zu PPIs.

Medication Appropriateness Index (MAI)

• Der MAI ist ein Goldstandard zur Beurteilung der Angemessenheit der Medikation in der gewichteten Version nach Samsa et al.
• Das Verfahren ist vorteilhaft (Goldstandard und genaue Messsung) aber auch recht neu (zeitaufwändig und keine einfachen Analysen).

Medication Regimen Complexity Index (MRCI)

• Der Medication Regimen Complexity Index (MRCI) ist schwierig zu beeinflussen, klinisch kaum relevant und daher tendenziell ungeeignet.

Deprescribing als Endpunkt

• Deprescribing ist im deutschen Versorgungsalltag wegen der Budgetierung teilweise schwierig.
• Unter- und Überversorgung halten sich tendenziell die Waage, was zu Misprescribing führt.
• Endpunkte können die Anzahl der verschriebenen oder angewendeten Arzneimittel sowie die Akzeptanz der Intervention sein.

Lebensqualität (QoL)

• Die Lebensqualität ist ein maßgeblicher Parameter aus Patientensicht.
• Spezifische Fragebögen (studien-, setting- und indikationsbezogen) sind für die Lebensqualität notwendig.
• Die Messung der Lebensqualität sollte so einfach wie möglich sein.
• Ein generischer Fragebogen erfasst die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
• Es gibt auch spezifische Fragebögen, z.B. zur Lebensqualität mit Psoriasis.

COSMIN-Checkliste

• Die COSMIN-Checkliste dient zur Überprüfung der methodologischen Qualität von Studien zur Lebensqualität (QoL).

Validierungsstudien

• Ein Endpunkt kann das Maß an Übereinstimmung sein.
• Beispiel: 32 Apotheker*innen klassifizieren arzneimittelbezogene Probleme (ABPs) in 20 Fällen.

Arzneimittelbezogene Probleme (ABP)

• Arzneimittelbezogene Probleme (ABP) sind Ereignisse oder Umstände bei der Arzneimitteltherapie, die das Erreichen angestrebter Therapieziele verhindern.
• ABP sind direkt messbar und klassifizierbar, aber der Patientennutzen ist nicht direkt nachweisbar..
• Es existieren verschiedene Systeme zur Klassifikation von ABPs mit unterschiedlichen Schwerpunkten, aber nur wenige sind validiert und laufend aktualisiert worden.

ABP Klassifikation nach Heppler & Strand

Es gibt eine einfache ABP Klassifikation, diese heisst „Heppler & Strand“. Die verschiedenen Probleme sind:

• Indikation ohne Medikation
• Medikation ohne Indikation
• Ungeeignete Wirkstoffwahl
• Dosierung zu niedrig
• Dosierung zu hoch
• Nebenwirkung
• Medikament nicht angewendet
• Interaktionen

PCNE Klassifikation

• Die PCNE Klassifikation ist der aktuelle Standard.
• Sie wird permanent weiterentwickelt, validiert und übersetzt.
• Sie beinhaltet Probleme, Ursachen, Interventionen und Akzeptanz

Adhärenz als Studienendpunkt

• Adhärenz ist der Grad, in dem das Verhalten einer Person mit den vereinbarten Empfehlungen eines Gesundheitsdienstleisters übereinstimmt.
• Compliance ist das Ausmaß, in dem das Verhalten einer Person mit medizinischem oder gesundheitlichem Rat übereinstimmt.
• Konkordanz ist die Übereinstimmung zwischen Patient und Gesundheitsexperte, die die Überzeugungen und Wünsche des Patienten bei der Festlegung der Art und Weise berücksichtigt, wie seine Medikamente eingenommen werden.
• Adhärenz erstreckt sich über einen Zeitraum und wird im Vergleich zu den Verordneten Medikamenten gemessen und kann als dichotomy behandelt werden.

Methoden zur Messung der Adhärenz

• Direkte Methoden sind teuer und invasiv (Messung der Medikamentenkonzentration im Blut).
• Indirekte Methoden sind einfach, aber nicht immer aussagekräftig. Hierzu zählen "Pill Counts" sowie elektronische Datenbanken.
• Es gibt auch "Self-Reported" Methoden, die auf Fragebögen basieren.
• Zudem gibt es "Electronic monitoring systems". Diese bieten zusatzinformationen.

Relevanz vs Messbarkeit

Messbarkeit und Relevanz sind wichtige Kriterien bei der Auswahl von Endpunkten und können in Wechselwirkung stehen. Ein Beispiel ist Hypercholesterinämie.

• Hohes Homocystein ist ein kardiovaskulärer Risikofaktor, aber die Senkung von Homocystein korreliert nicht mit MACE.
• Homocysteinsenkung ist daher potenziell nicht wirksam.

Studien Design

• Im zweiten Teil wird es um das Designen von Studien gehen.