Tableau Clinique de la Dépression

Introduction

• Les maladies psychiques sont en augmentation en raison de l'espérance de vie accrue, des maladies chroniques et de la complexité sociale.

Rappel Physiopathologique de la dépression

• La dépression est classée comme un trouble de l'humeur (dysthymie).
• Une maladie mentale caractérisée par une modification profonde de l'état thymique (humeur).
• Le sens de la tristesse, de la souffrance morale et du ralentissement psychomoteur sont des caractéristiques.
• Altérations psychologiques regroupant ennuis existentiels, déceptions sentimentales et difficultés professionnelles caractérisent ce trouble fréquent.
• Le suicide est le risque majeur associé à ces états dépressifs.

Tableau clinique de la dépression

• Au moins cinq symptômes doivent être présents pendant deux semaines pour diagnostiquer une dépression.
• Humeur dépressive est le symptôme le plus caractéristique, incluant tristesse persistante et inertie.
• Diminution de l'intérêt et du plaisir dans toutes les activités.
• Sentiment de dévalorisation ou culpabilité excessive.
• Symptômes psychomoteurs comprennent l'inhibition psychomotrice, le ralentissement moteur et psychique global, et le ralentissement intellectuel.
• Diminution de la concentration, de l'attention, et de la mémoire.
• Symptômes somatiques incluent l'asthénie, les troubles du sommeil, l'anxiété, les troubles sexuels, cardiaques, urinaires, et neuromusculaires (crampes, vertiges).
• Perte ou gain de poids en absence de régime.
• Idées suicidaires.

Étiologies de la dépression

• Plusieurs théories existent pour expliquer la dépression, mais la plus étudiée implique le rôle des neuromédiateurs.
• La théorie monoaminergique postule que la dépression résulte d'altérations complexes des systèmes de neurotransmission centraux.
• Diminution des taux synaptiques de noradrénaline, sérotonine et dopamine sont une conséquence de la théorie monoaminergique.

Théories Monoaminergiques

• Théorie noradrénergique : La dépression s'accompagne d'un déficit en noradrénaline. Cette perturbation est responsable du ralentissement psychique et moteur et de la plupart des signes végétatifs et anxieux.
• Théorie sérotoninérgique : Une diminution de l'activité sérotoninergique engendre une tristesse pathologique et perturbe l'humeur, le sommeil, l'appétit, l'activité motrice et l'agressivité.
• Théorie dopaminergique : L'activité dopaminergique est diminuée chez certains déprimés, qui répondent favorablement aux agonistes dopaminergiques.

Les antidépresseurs

• Les antidépresseurs sont des psychotropes psychoanaleptiques (Delay et Deniker, 1953).
• Ils ne sont pas euphorisants chez un sujet sain.
• Ils sont susceptibles d'améliorer l'humeur déprimée en agissant sur le syndrome dépressif.
• Le but du traitement est d'augmenter les taux de neurotransmetteurs via une intervention pharmacologique.
• Ceci peut être réalisé par l'inhibition de la dégradation ou de la recapture des neurotransmetteurs.

Classification des Antidépresseurs

• La classification peut être chimique, biochimique ou thérapeutique.

Classification chimique des antidépresseurs

• Antidépresseurs tricycliques et apparentés.
  • D.De dibenzazépine : Imipramine (Tofranil®), Désipramine (Pertofran®), Clomipramine (Anafranil®), Trimipramine (Surmontil®).
  • D. dibenzocyloheptadiène : Amitriptyline (Laroxyl®, Elavil®), nortriptyline (Altilev).
    • Analogues tricycliques. Dibenzothiépine: : Dosulépine (Prothiaden®)
  • Dibenzoxazépine : Amoxapine (Défanyl®).
  • Dibenzothiazépine : Tianeptine (Stablon®).
  • ATD tétracycliques apparentés aux tricycliques : Maprotiline (Ludiomil®).
• IMAO
  • Inhibiteurs irréversibles de la MAO non sélectifs : Iproniazide (Marsilid®).
  • Inhibiteurs réversibles de la MAO, sélectifs de la MAO-A : Moclobémide (Moclamine®).
• Antidépresseurs de nouvelle génération ni tricycliques ni IMAO
  • Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) : Fluvoxamine (Floxyfral®), Fluoxétine (Prozac®), Paroxétine (Deroxat®), Citalopram (Seropram®).
  • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) : Milnacipran (Ixel®), Venlafaxine (Effexor®).
• Autres ATD (ATD atypiques)
  • Miansérine
  • Mirtazapine

Classification biochimique des antidépresseurs

• Antidépresseurs à activité monoaminergique non spécifique.
  • (NA, sérotonine et dopamine) : antidépresseurs tricycliques et IMAO.
• Antidépresseurs à activité monoaminergique spécifique
  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).
  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA).
  • Antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninérgiques spécifiques (NASSA) : Mirtazapine (Norset®).

Antidépresseurs Tricycliques

• Formés de 3 cycles, l'imipramine étant le chef de file. Ils partagent une parenté structurale avec les phénothiazines.
• La nature de l'atome portant la chaîne latérale distingue deux séries principales.
• Série de l'imipramine : comprend un groupe homogène avec un cycle central heptagonal fusionné à deux noyaux benzéniques, en plus d'une chaîne latérale avec une fonction amine terminale secondaire ou tertiaire.
• Série de l'amitriptyline est caractérisée par une double liaison carbone-carbone exocyclique.

Relation structure-activité des antidépresseurs

• Une longueur de chaîne latérale optimale de 3 carbones est nécessaire.
  • Un encombrement croissant diminue le blocage de recapture.
  • Les amines tertiaires bloquent les récepteurs sérotoninergiques, tandis que les secondaires bloquent les récepteurs noradrénergiques. Les amines primaires sont biologiquement inactives.

Mécanisme d'action général des antidépresseurs

• Ils inhibent la recapture de trois monoamines (sérotonine, noradrénaline et dopamine dans une moindre mesure), augmentant leur concentration.
• Ils inhibent non sélectivement la recapture et les récepteurs muscariniques, histaminiques H1 et α1 adrénergiques.
• L'effet antidépresseur prend 15-20 jours à se manifester.
• L'effet antidépresseur est dominé soit par un effet sédatif, soit psychotonique, en fonction du tableau clinique du patient.

Effets Secondaires Généraux des Antidépresseurs

• Ils inhibent la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine au niveau central.
• Les amines II|aire augmentent la sérotonine et les amines ||aire augmentent la noradrénaline.
• Ils ont une affinité sur d'autres récepteurs postsynaptiques, causant des effets anticholinergiques et adrénolytiques α et antihistaminiques H1.
• Effets indésirables fréquents avec les imipraminiques mais souvent bénins et rarement nécessitant l'arrêt du traitement.
• Consecance de leurs propriétés anticholinergiques, noradrénergiques et histaminique H1, incluant cardiotoxicité.
• Les antidépresseurs de deuxième génération ont moins d'effets indésirables.

Thymérétiques ou Inhibiteurs de la Monoamine-Oxydase (IMAO)

• Stimulants de l'humeur, définis par l'inhibition de la MAO.
• Ils ne forment pas une famille homogène au plan chimique.
• La MAO joue un rôle dans la régulation de la dégradation métabolique des catécholamines et de la sérotonine.
• Deux types de MAO (A et B) ont des affinités et sensibilités différentes.
  • La MAO A a pour substrat la sérotonine et les catécholamines.
  • La MAO B a pour substrat la dopamine.
• Les MAO assurent la désamination oxydative des neurotransmetteurs en excès (sérotonine, noradrénaline)
• Leur inhibition permet aux neurotransmetteurs de s'accumuler dans le neurone présynaptique.

Types d'IMAO

• IMAO non sélectifs irréversibles: activité inhibitrice, irréversible et durable: Iproniazide (MARSILID®).
• IMAO non hydraziniques (amines): Tranylcypromine (TALCIPRINE*).
• IMAO sélectifs et réversibles : Moclobémide (MOCLAMINE).
• Les IMAO assurent la désamination oxydative conduisant à l'inactivation des neurotransmetteurs
• Toloxatone (HUMORYL*)
• Moclobémide (MOCLAMINE*)

L'Iproniazide (Marsilid ®)

• Un analogue structural de l'isoniazide.
• Issu de l'acide isonicotinique dont le groupe carboxyle a un dérivé d'hydrazinique alkylé. -Mécanisme d'action des IMAO. -Fixation covalente sur l'enzyme, résultant en une inhibition non compétitive et irréversible (destruction de l'enzyme). -La restauration complète nécessite 8 à 15 jours. -Les IMAO ne sont pas spécifiques, inhibant plusieurs enzymes et causant des interactions médicamenteuses potentielles.

Effets et Precautions liés à la prise d'IMAO

• Un intervalle de 15 jours est requis entre l'interruption de l'IMAO non sélectif et une anesthésie générale.
• L'utilisation d'un IMAO nécessite un régime alimentaire strict et des précautions pour les patients atteints d'épilepsie ou de schizophrénie.
• Accès hypertensifs soudains dus à la tyramine présente dans certains aliments (fromage).

Mécanisme d'action des IMAO sélectifs vs non sélectifs

• Les IMAO non sélectifs sont des inhibiteurs suicides, détruisant l'enzyme MAO. - La disparition de l'effet nécessite la synthèse de nouvelles enzymes, prenant environ deux semaines.
• Les IMAO sélectifs sont réversibles et compétitifs, avec un blocage qui s'arrête dès l'arrêt du traitement.

Antidépresseurs de Nouvelle Génération (2ème)

• Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Incluent les antidépresseurs sérotoninergiques purs avec une action psychontonique.
• Leur efficacité est comparable aux imipraminiques, sont bien tolérés en raison de l'absence de toxicité anticholinergique et cardiaque.
• Les médicaments incluent Fluvoxamine (Floxyfral®), Fluoxétine (Prozac®), Paroxétine (Deroxat®) et Escitalopram (Seroplex) ou Citalopram (Seropram).
• Ils inhibent sélectivement la recapture de la sérotonine en ciblant le transporteur SERT, sans agir sur la réabsorption de la noradrénaline
• Pas de risque de dépendance physique, et un arrêt progressif pour éviter les effets rebonds.

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)

• L'efficacité est comparable à celle des imipraminiques et ISRS.
• Absence d'action postsynaptique directe, minimisant les effets indésirables.
• Exemples : Venlafaxine et Milnacipran.

Antidépresseurs atypiques

• Agissent en modulant la noradrénaline et la sérotonine, antagonisant les autorécepteurs et hétérorécepteurs alpha2 présynaptiques. Ex: Miansérine et Mirtazapine.
• Ces ATD sont moins efficaces dans les dépressions graves, mais sont utilisés dans les dépressions de moindre intensité ou lorsque les tricycliques sont contre-indiqués.
• Ils ont une rapidité d'action accrue et une moindre toxicité aiguë que les imipraminiques.