Asthme

Pathophysiologie de l'asthme

• L'asthme est une maladie chronique, invalidante et sans traitement curatif, touchant plus de 334 millions de personnes dans le monde.
• La prévalence de l'asthme est de 6% chez les adultes et de 9% chez les enfants.
• En France, environ 4 millions de personnes sont asthmatiques.
• Chaque année, environ 250 000 décès sont liés à l'asthme dans le monde, et plus de 2000 en France.
• Les corticoïdes inhalés sont un traitement majeur pour réduire la mortalité liée à l'asthme.
• Une augmentation nette de l'asthme a été observée au cours des 50 dernières années, en lien avec l'urbanisation.
• L'asthme est une maladie hétérogène, caractérisée par une inflammation chronique des voies aériennes, définie par l'histoire clinique des symptômes respiratoires comme la respiration sifflante, l'essoufflement, l'oppression thoracique et la toux.
• Les symptômes varient avec le temps et en intensité.
• Ils sont associés à une limitation variable du débit d'air expiratoire.
• Cette définition est basée sur des critères communs à l'asthme et le distingue des autres affections respiratoires.

Origine de l'asthme

• L'asthme est une maladie polygénique, aucun gène unique n'est responsable à lui seul.
• Plus de 100 gènes sont impliqués dans la maladie, notamment ceux impliqués dans la réaction immunitaire, la structure des voies aériennes et la réactivité bronchique.
• Le risque de développer l'asthme est plus élevé chez les enfants si un ou deux de leurs parents sont asthmatiques.
• Le risque d'un enfant de développer l'asthme est de 10% s'il n'y a pas d'antécédents d'asthme dans la famille, 25% si un parent est atteint et 50% si les deux parents sont asthmatiques.
• Il existe une interaction entre les gènes et l'environnement dans le développement de l'asthme.

Interaction Gènes-Environnement

• Les facteurs environnementaux jouent un rôle important dans le développement de l'asthme.
• Parmi les facteurs environnementaux principaux figurent les infections virales et la sensibilisation à des allergènes (pneumallergènes).
• Les autres facteurs comprennent l'exposition au tabac, la pollution de l'air intérieur (biocombustibles utilisés pour la cuisine ou le chauffage).
• L'exposition prénatale (exposition de la mère pendant la grossesse) et post-natale (exposition de l'enfant) aux polluants atmosphériques tels que les particules de diesel peuvent contribuer au développement de l'asthme.
• L'épigénétisme est un mécanisme par lequel l'expression des gènes est modifiée par des facteurs environnementaux.
• La rencontre entre un profil génétique et un environnement donné peut induire ou non une inflammation bronchique.
• Un même génome peut être associé ou non à l'asthme selon l'environnement et un même environnement peut provoquer ou non l'asthme selon le génome de l'individu.

Exposition prénatale (Risque de développement d'asthme)

• Les méta-analyses montrent une corrélation entre l'exposition aux PM10 et PM2.5 pendant la grossesse et la méthylation de l'ADN du nouveau-né.
• En particulier, l'exposition prénatale à des polluants comme les PM10, est significativement liée à l'augmentation du risque de développement d'asthme chez les enfants de sexe masculin.

Types d'asthme (T2-low-high)

• L'asthme peut être classé en fonction du type de cellules inflammatoires recrutés, comme T2-high (éosinophilique).
• Ces cas sont souvent associés à des allergies. Un autre type est T2-low (neutrophilique).

Physiopathologie de l'asthme

• L'inflammation des voies respiratoires est un élément central de la physiopathologie de l'asthme, avec différents mécanismes à l'origine.
• Elle conduit à une hyperréactivité bronchique et un remodelage bronchique.

Phase de sensibilisation (asthme T2-high)

• Les allergies se développent en deux phases : la phase de sensibilisation et la phase effectrice.
• La phase de sensibilisation implique une réponse immunitaire T2 dirigée contre un allergène.
• Cela conduit à la production d'IgE spécifiques de l'allergène.
• Une fois sensibilisé, le corps est prêt à répondre quand il entre à nouveau en contact avec l'allergène.

Sensibilisation du mastocyte (allergique)

• Les mastocytes, cellule-clé dans la réaction allergique, sont présents dans l'arbre respiratoire.
• Ils possèdent des récepteurs pour les IgE.
• La liaison IgE-récepteur sensibilise le mastocyte, sans symptômes directs.
• Le système est prêt à répondre plus rapidement et plus fortement si l'allergène se présente une seconde fois.

Phase effectrice (réaction allergique)

• Lors d'une exposition à l'allergène, les mastocytes déclenchent une réaction aiguë rapide, avec la libérations de médiateurs.
• Ces médiateurs comprennent l'histamine, les tryptase, TNF-alpha, (PGs, LT).
• Cette réaction amène une contraction des muscles lisses bronchiques, une sécrétion de mucus, une vasodilatation et une exsudation de plasma, formant un œdème bronchique.
• Ces facteurs causent une obstruction des voies bronchiques, qui traduit les symptômes d'asthme.

Phase effectrice (réaction retardée)

• Après 6 à 12 heures, une réaction retardée se déclenche.
• Des médiateurs de la réaction immunitaire sont sécrétés, notamment des cytokines (IL4, IL5) et des facteurs de croissance (TNF-a, VEGF), dérivés de l'acide arachidonique.
• Ces médiateurs recrutent d'autres cellules inflammatoires comme des éosinophiles, des neutrophiles, des T-cellules (CD4+), basophiles, macrophages.

Asthme (non allergique, T2-high)

• L'infection (virale ou bactérienne) et les polluants peuvent entraîner une inflammation des voies respiratoires, en activant les cellules de la muqueuse respiratoire, conduisant à la sécrétion d'IL-33 et IL-25, des cytokines typiques de la réponse T2.
• L'activation des cellules d'immunité innée comme les Natural helper cell (ILC2) joue un rôle.
• Ces signaux entrainent la production de cytokines T2 (IL-13, IL5, IL4).
• Suite à ce mécanisme, le corps recrute des cellules d'inflammation, principalement des éosinophiles.

Asthme (T2-low)

• Les facteurs environnementaux tels que les endotoxines, l'ozone, les particules (PM), les infections....induisent une réaction neutrophile.
• Ce type d'asthme est caractérisé par un recrutement de neutrophiles médié par la cytokine IL-8.

Voie finale commune

• Les cellules inflammatoires (dendritiques et mastocytes) présentes dans les voies respiratoires, et les cellules dans le sang circulant (éosinophiles, cellules T lymphocytes Th2, neutrophiles, basophiles), sont recrutés au niveau des voies respiratoires. Ce recrutement est causé par des facteurs tels que la pollution, les allergènes, et les médiateurs inflammatoires.

Éosinophile (cellule effectrice centrale de l'asthme T2-high)

• Un nombre accru d'éosinophiles dans le sang périphérique et les liquides de lavage broncho-alvéolaire est fréquent dans l'asthme.
• La réaction de l'asthme se caractérise par un afflux d'éosinophiles, conduisant à une bronchite desquamative à éosinophiles
• Desquamation, obstruction des bronches, hyperréactivité et inflammation sont des conséquences de l'afflux de ces cellules.

Modifications structurales des voies aériennes

• Desquamation de l’épithélium, augmentation de perméabilité, déséquilibre des cellules ciliées/calciformes (plus de calciformes) causent une augmentation de la production de mucus.
• Libération des médiateurs de l’inflammation (médiée par les fibroblastes, myofibroblastes et cellules musculaires), qui contribue au remodelage.
• L'activation et le remodelage des fibres nerveuses peuvent entraîner une augmentation de la densité des fibres afférentes, et sont impliqués dans la hyper-réactivité bronchique. Les fibres C et Aβ jouent un rôle dans les interactions avec les stimuli extérieur.
• Cela mène à un système nerveux autonome et somatique, et augmente les réflexes comme la bronchoconstriction.

Conclusion (Physiopathologie de l'asthme)

• L'asthme se caractérise par une inflammation, une hyper-réactivité bronchiques et un remodelage de façon réversible.
• Différents mécanismes sont à l’origine de l’inflammation, influencé par les gènes et l’environnement.
• Ce processus conduit à une obstruction des voies respiratoires, observable par des symptômes (contractions, sécrétions).

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