Studiendesigns: Randomisierung und Bias

Überblick über statistische und epidemiologische Methoden

• Die Präsentation behandelt diverse Aspekte der Pharmakoepidemiologie.
• Es werden sowohl Arbeitsgebiete, Ziele, Datenquellen als auch Studiendesigns und Effektschätzer betrachtet.
• Ein wesentlicher Schwerpunkt liegt auf dem Confounding sowie Selektions- und Informationsbias.
• Asynchrone Inhalte umfassen randomisierte und nicht-randomisierte Studien.
• Verschiedene Methoden zur Adressierung von Confoundern und Bias, wie Stratifikation, Adjustierung, Matching-Verfahren und Propensity Score Ansätze, werden erörtert.

Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs)

• RCTs verwenden eine zufällige Expositionszuordnung der Studienteilnehmer, sodass Zuordnungsentscheidungen unvorhersagbar sind.
• Eine festgelegte Zuordnungswahrscheinlichkeit, zum Beispiel 50 %, wird genutzt.
• Es gibt eng gefasste Auswahlkriterien für die Studienpopulationscharakteristik.
• Die Durchführung der Studien ist festgelegt und wird von Verblindungsmethoden begleitet.
• RCTs zeichnen sich durch hohe interne Validität und informierte Zustimmung der Teilnehmer aus.
• „Intention-to-treat“-Analysen werten entsprechend dem randomisiertem Expositionsstatus aus, ohne behandlungsbedingte Änderungen zu berücksichtigen.
• RCTs gelten als Goldstandard zur Bestimmung der Kausalität von Effekten durch Exposition. Sie haben aber oft Probleme mit externer Validität sowie ethischen und pragmatischen Grenzen.

Nicht-randomisierte Studien

• Anders als bei RCTs erfolgt hier keine zufällige Behandlungszuweisung.
• Häufige Ursachen für systematische Unterschiede zwischen Expositionsgruppen sind: Alter, Geschlecht, (Kontra-)Indikation, Schwere der Erkrankung, Komorbidität, allgemeiner Gesundheitszustand, Therapietreue, Nutzung des Gesundheitssystems und Zeit (z. B. Kalenderjahr, Jahreszeit).
• Unterschiede im Grundrisiko können die Messung eines möglichen kausalen Effekts verzerren.
• Real-World-Datenquellen sind z B. Populations-basierte Studien, Abrechnungsdaten, Register, Mobile Health oder ePA.
• Die Heterogenität der Daten und fehlende Randomisierung erfordern differenzierte epidemiologische und statistische Methoden zur Evidenzgenerierung.
• Evidenz aus Beobachtungsstudien ist wichtig für regulatorische Entscheidungsprozesse, also zur Bewertung von „comparative effectiveness and safety“.

Bias-Arten

• Confounding ist eine Störung des untersuchten Effekts, bei der ein Risikofaktor sowohl mit der Exposition als auch mit dem Outcome zusammenhängt.
• Selektionsbias ist eine verzerrte Auswahl der Studienpopulation.
• Informationsbias ist die verzerrte Erfassung von Studienvariablen.

Adressierung von Confoundern & Bias

• Studienkonzepte sollten Checklisten/Tools/Prinzipien beachten: z.B. TREND, STROBE, ROBINS-I oder GRACE Guidelines.
• Weitere wichtige Quellen sind ISPE Good Research Practices, ISPOR-ISPE Taskforce Good Practices, ENCePP Guide und EMA ICH E9.
• Beim Studiendesign ist zu beachten, ob Primär- oder Sekundärdaten verwendet werden, ob es prospektiv oder retrospektiv ist, und wie Variablendefinition und -selektion erfolgen.
• Datenanalysen können z.B. Stratifikation, Adjustierung, Matching-Verfahren oder Propensity Score Ansätze nutzen.

Studiendesign

• Primärdaten sind spezifisch für den Untersuchungsgegenstand erhobene Daten, wie z.B. Fragebögen, Labor-/Vitalwerte.
• Neben RCTs gibt es auch prospektive Kohortenstudien und Symptom-Meldesysteme (z.B. NAKO oder EudraVigilance).
• Sekundärdaten sind Routinedaten oder Daten, die nicht ursprünglich für den Untersuchungsgegenstand erhoben wurden, z.B. Krankenkassenabrechnungsdaten, Registerdaten, Patient:innenakten, Mobile-Health Daten oder Social Media Daten.
• Bei der Stichprobenziehung und Rekrutierung ist das Selektionsbias-Potential zu beachten. Es ist wichtig, einen bevölkerungsbasierten/-repräsentativen Samplingpool zu verwenden und sich der Selektion durch Ein- und Ausschlusskriterien bewusst zu sein.
• Kohorten-Design liegt in der Evidenz-Hierarchie am nächsten zum RCT.
• Fall-Kontroll-Design ist vorteilhaft bei sehr seltenen Outcomes.
• Case-Crossover-Design vermeidet Selektionsproblem einer passenden Vergleichsgruppe und ist gut geeignet bei sehr heterogenen Expositionen und akuten Outcomes.
• Verschiedene Bias können durch adäquate Variablendefinition und -auswahl vermieden werden.
• Das „Active Comparator New-User" (ACNU) Design kann Bias vorbeugen.

Stratifikation

• Gängige Einsatzmöglichkeiten sind Confounder-Kontrolle, Standardisierung, Stichprobenziehung und die Untersuchung von Effektmodifikationen.
• Es ist eine einfache Anwendung, da keine besonderen Voraussetzungen/Annahmen vorliegen.
• Zu beachten ist Präzisionsverlust bei zu kleiner Stichprobengröße, Informationsverlust durch Kategorisierung ursprünglich kontinuierlicher Variablen und dass es sehr aufwändig/ unübersichtlich bei vielen zu stratifizierenden Variablen sein kann.
• Standardisierung gleicht strukturell verschiedene Gruppen anhand einer Bezugsbevölkerung für ausgewählte Variablen an, mit dem Ziel, die Vergleichbarkeit der Variablenausprägungen zu erhöhen.
• Alter- und Geschlechtsstandardisierung wird häufig für epidemiologische Maßzahlen wie Prävalenz, Inzidenz, Letalität und Mortalität verwendet.

Adjustierung

• Berücksichtigung der Effekte weiterer vorhandener unabhängiger Variablen, z.B. bei Effektschätzung für die Assoziation zwischen Exposition und Outcome, durch Regressionsanalysen.
• Regressionsanalysen dienen der Beschreibung/Erklärung von Zusammenhängen, der Prognose/Schätzung des Wertes der abhängigen Variable (Outcome) und der Berechnung der Eintrittswahrscheinlichkeit eines Ereignisses in Abhängigkeit aller einbezogenen Einflussfaktoren.
• Sie bieten eine übersichtliche, umfassende Kontrolle für alle unabhängigen Variablen (Prädiktoren), aber es müssen spezifische Modellvoraussetzungen/-annahmen geprüft werden.
• Es besteht die Gefahr der Multikollinearität bei stark korrelierenden Variablen.
• Adjustierung bietet eine übersichtliche Darstellung der volladjustierten Modelle.
• Es gibt keine Information darüber, wie groß/klein die Bedeutung der einzelnen unabhängigen Variablen (Confounder) in Abhängigkeit untereinander waren.
• Eine Lösung dafür ist ein stratifiziertes adjustiertes Regressionsmodell, um Informationsgewinn zu erzielen.

Matching-Verfahren

• Paarbildung anhand der potentiellen Risikofaktoren: Fälle erhalten gepaarte Kontrollen (Fall-Kontroll-Studie), Exponierte erhalten gepaarte Nicht-Exponierte (Kohortenstudie).
• 1:1 = je Fall/Exponierte:r ein:e Kontrolle/Nicht-Exponiert:er.
• 1:k = je Fall/Exponierte:r mehrere Kontrollen/Nicht-Exponierte.
• Es gilt gleiche Verteilung der Risikofaktoren = gleiches Grundrisiko.
• Es ist besonders geeignet bei seltenen Outcomes und erhöht den Stichprobenumfang, reduziert zufällige Fehler. Der Effizienzgewinn ist nicht linear, daher gängig 1:3 oder 1:4
• Für gepaarte Variablen kann kein Risiko mehr bestimmt werden und es sollten nur Variablen mit starker Assoziation gepaart werden, um „Overmatching“ zu vermeiden.

Propensity Score (PS)

• Bedingte Wahrscheinlichkeit, eine bestimmte Behandlung zu erhalten unter der Anwesenheit der unabhängigen Variablen.
• Ziel: Balance mehrerer unabhängiger Variablen anhand eines Wertes (PS)
• Die PS Generierung erfolgt mittels logistischer Regression oder machine-learning-basiert.
• PS-Strata können als Faktor in das Analysemodell einschließen.
• Matching → Paarung kann anhand des PS erfolgen (Annäherung Randomisierung), die auch bei > 2 Vergleichsgruppen funktioniert.
• Inverse Gewichtung → 1/PS bei Exponierten, 1/(1-PS) bei Nicht-Exponierten.
• Zu beachten: Bei anders sortiertem Datensatz werden die Paare anders gebildet.
• Alternative für feste Paarwahl = Optimal Matching oder Full (Optimal) Matching, was auch Mehrfachverwendung der Exponierten ermöglicht
• Erfolg/Güte der Balance gemessen anhand standardisierten Unterschieden: 0,2-0,5 kleine, 0,5-0,8 mittelmäßige, >0,8 große Unterschiede, 0,1 gilt als sehr gute Balance
• „inverse probability of treatment weighting“(IPTW)-Schätzung
• Grundlegende Idee: Aufgewichtung vorhandener Beobachtung, um fehlende Werte ähnlicher Individuen zu repräsentieren
• Gewichtung = Kehrwert der tatsächlichen Behandlungswahrscheinlichkeit
• 1/PS bei Exponierten, 1/(1-PS) bei Nicht-Exponierten.

Dieses Quiz behandelt wichtige Aspekte von Studiendesigns, einschließlich Randomisierung in RCTs und Ursachen für systematische Unterschiede. Es werden verschiedene Studiendesigns verglichen und Strategien zur Vermeidung von Bias diskutiert. Das Quiz konzentriert sich auf die Validität und Zuverlässigkeit wissenschaftlicher Forschung.