IMV CM4 : mécanismes d'échappement et effets délétères

• Les mécanismes d'échappement des agents pathogènes sont redondants et plus ou moins sophistiqués
• Si une maladie se déclare, c'est souvent parce que l'agent infectieux a réussi à contourner les défenses de l'organisme : barrières physiques, immunité innée et immunité adaptative
• Les stratégies d'échappement incluent l'effraction ou les lésions cutanées, l'intervention d'un parasite, le dérèglement de la flore commensale et le développement de résistances aux facteurs chimiques

Franchissement des barrières physiques

• La peau est une barrière physique naturelle que seuls certains pathogènes peuvent franchir lorsqu'elle est saine
• D'autres pathogènes profitent de l'intervention d'un parasite ou d'anfractuosités dans la peau
• Les micro-organismes peuvent exploiter un dérèglement de la flore commensale suite à un stress pour entrer en compétition, voire éteindre la flore existante et se développer
• Les bactéries Borrelia burgdorferi, agents de la maladie de Lyme, sont transmises par les tiques, dont la morsure permet le franchissement de la barrière cutanée

Mécanismes d'échappement aux réponses immunitaires innées et adaptatives

• Les agents des maladies à transmission vectorielle profitent de l'environnement immunosuppresseur
• Ils traversent la barrière cutanée grâce à des interactions protéiques complexes
• Chez les microorganismes qui se multiplient dans un milieu intracellulaire, plusieurs mécanismes d'échappement existent :
  • Empêcher la reconnaissance
  • Génome "caché"
  • Copier l'apparence des génomes eucaryotes
  • Interférer avec la cascade de réaction
  • Sous-expression du CMH-I
  • Blocage des voies d'apprêtement

Limiter la détection du génome par les PRR

• La détection du génome d'un micro-organisme est un signal puissant à cause des différences entre le génome eucaryote
• Les pathogènes utilisent plusieurs mécanismes pour "cacher" leur génome :
  • Multiplication du génome viral dans des "usines virales" isolées des PRR du cytoplasme
  • Possession d'un génome viral proche du génome eucaryote (présence d'une queue polyA)

Interférence avec les PRR et la transduction du signal

• Le virus influenza (IAV) possède 10 protéines qui interfèrent avec la production des interférons
• Elles ciblent les facteurs de transcription, la transduction du signal (JAK et STAT) et les PRR

Limiter la présentation des antigènes associés au CMH-I

• Les lymphocytes T cytotoxiques interagissent avec les antigènes présentés par les molécules de CMH-I
• Les cellules infectées présentent des molécules CMH I avec l'antigène du pathogène à leur surface
• Les virus limitent cette présentation en sous-exprimant le gène codant le CMH-I ou en interférant avec la digestion et l'apprêtement des peptides, ce qui permet leur détection par les cellules NK

Échapper à la phagocytose

Blocage de la fixation par les anticorps

• La protéine A de Staphylococcus aureus (exprimée à 85 % à la surface de la bactérie et à 15 % soluble) se lie au fragment constant Fc des anticorps
• Les anticorps ne peuvent plus se lier aux récepteurs Fc des cellules, ce qui bloque l'opsonisation de la protéine A soluble et l'activation du complément
• La protéine A membranaire provoque la fixation inversée des anticorps, protégeant la bactérie

Sécrétion de leucotoxines

• Les leucotoxines détruisent différents leucocytes (granulocytes, macrophages, lymphocytes)
• Exemples : Streptococcus canis, Mannheimia haemolytica, Actinobacillus pleuropneumoniae

Administration de substances toxiques via un système d'injection

• Les bactéries administrent des substances toxiques via un système de sécrétion de Type III (TSSIII) activé après la phagocytose, lors de l'acidification des phagosomes
• Les toxines sont injectées dans le cytosol de la cellule phagocytaire
• Exemples : Salmonella, Escherichia coli, Pseudomonas

Résistance à la destruction (après phagocytose)

• Les agents pathogènes combinent plusieurs mécanismes d'interférence
  • Ex. Mycobacterium tuberculosis :
    • Inhibition de la réponse M1 pro-inflammatoire et orientation des macrophages en M2 anti-inflammatoires
    • Blocage de la fusion des lysosomes avec l'endosome
    • Résistance aux enzymes lysosomiales

Variations antigéniques

• Le parasite se multiplie jusqu'à ce que l'organisme crée des anticorps neutralisants
• La population parasite diminue et un variant antigénique non reconnu par les anticorps est sélectionné
• Cela explique le portage chronique de maladies (plasmodium, babesia)
• La dérive antigénique existe chez les virus (ex: virus influenza), expliquant les épidémies voire pandémies
• Nécessité de renouveler la composition du vaccin grippal chaque année
• Le système immunitaire est une pression de sélection des agents pathogènes, favorisant ceux avec un avantage reproductif

Illustrations d'effets délétères

Réactions en excès du système immunitaire

Choc septique dû aux exotoxines

• Staphylococcus aureus et son superantigène (TSST-1) causent le choc septique (Toxic Shock Syndrome)
• Les exotoxines sont des toxines excrétées par la bactérie
• Le TCR du LT CD4 reconnaît un antigène présenté par la CPA en association avec le CMH-II, activant peu de LT helper
• L'exotoxine court-circuite ce système en établissant une liaison entre le TCR du LTCD4 et le CMH-II, activant des dizaines de milliers de LT sans restriction
• Les LT produisent alors des cytokines pro-inflammatoires qui conduisent à une défaillance d'organes généralisée
• Ce processus, appelé tempête cytokinique, se déroule rapidement
• La toxine, étant thermostable, peut être responsable de toxi-infections alimentaires collectives (TIAC)

Choc septique dû aux endotoxines

• Choc endotoxinique du LPS des bactéries gram - (E. coli, Salmonella, Pasteurella, Mannheimia haemolytica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Pseudomonas)
• Les endotoxines sont des composantes des parois des bactéries libérées lors de la lyse
• Le LPS, un épitope T-indépendant, génère une réponse humorale avec des immunoglobulines peu affines
• Il est reconnu par les TLR et constitue un signal pro-inflammatoire
• La lyse bactérienne libère beaucoup de LPS, activant les cellules exprimant les PRR et déclenchant une tempête cytokinique

Réactions en excès médiées par les anticorps

• Les agents des infections ou portages chroniques sont de bons candidats aux réactions d'hypersensibilité
• L'organisme produit beaucoup d'anticorps qui forment des complexes immuns qui se déposent et créent des uvéites ou des insuffisances rénales

Auto-immunité

• La sélection négative élimine les lymphocytes autoréactifs, mais conserve les lymphocytes moyennement autoréactifs

• Ces derniers peuvent déclencher des réponses dirigées le soi en cas de mimétisme moléculaire ou d'effet Bystander

• Mimétisme moléculaire: Le virus exprime des protéines similaires à celles de l'organisme, entraînant une réaction contre les protéines virales et similaires, activant les lymphocytes autoréactifs

• Les antigènes ne sont pas associés à des signaux de dangers

• Effet Bystander: Lors d'une infection virale, les cellules phagocytaires fournissent des signaux d'activation aux lymphocytes, activant des lymphocytes spécifiques au virus et d'autres antigènes, rompant la tolérance envers ces antigènes

• Facilitée par la détection de signaux de danger

Effet immunosuppresseur

• Infection des oiseaux par le virus de la bursite infectieuse (maladie de Gumboro / Birnaviridae)
• Affecte la bourse de Fabricius, où se produit la différenciation des lymphocytes B chez les oiseaux
• L'infection cause une atrophie, provoquant une immunosuppression, surtout chez les jeunes
• Maladie de Carré du chien : atteinte des organes lymphoïdes secondaires, même principe

Conclusion

• Les mécanismes d'échappement des agents pathogènes sont diversifiés et combinent plusieurs stratégies

• La pression de sélection du système immunitaire favorise les micro-organismes les plus ingénieux

• La réponse innée et adaptative peut être bloquée ou interférée

• On peut bloquer/interférer avec la reconnaissance des signaux de danger via les PRR et/ou bloquer les effecteurs

• Les infections peuvent entraîner des réactions en excès ou des immunosuppressions

• Il existe des spécificités pour chaque couple hôte-pathogène et pour les différentes espèces animales (immunologie comparée)