Sinalização Celular: Introdução

Introdução à Sinalização Celular

• Mensageiros hidrofílicos ligam-se a receptores na superfície de células
• Mensageiros hidrofóbicos interagem com receptores citosólicos ou nucleares
• Hormônios esteroides e vitaminas exemplificam mensageiros hidrofóbicos
• A sinalização química ocorre em diferentes maneiras.
• Sinalização endócrina atinge tecidos distantes
• Sinalização parácrina afeta células próximas
• Sinalização autócrina age na própria célula secretora

Moléculas Sinalizadoras Extracelulares

• Aminas como a epinefrina atuam como sinalizadores extracelulares
• Peptídeos e proteínas como a angiotensina II e insulina também atuam como sinalizadores
• Esteroides como aldosterona, estrógenos e ácido retinoico também são importantes
• Outras moléculas extracelulares incluem aminoácidos, nucleotídeos, íons (como o Ca2+) e gases (como o óxido nítrico)
• Canais iônicos podem transduzir sinais químicos através de receptores, acarretando em mudanças no potencial de membrana

Categorias de Receptores

• Receptores são divididos em quatro categorias principais
• Receptores ionotrópicos
• Receptores acoplados à proteína G
• Receptores catalíticos ou por atividade enzimática
• Receptores nucleares

Junções Comunicantes

• Permitem o fluxo de corrente elétrica entre células vizinhas
• Desempenham um papel essencial no músculo cardíaco e no músculo liso
• A permeabilidade é regulada por mudanças no potencial de membrana e nas concentrações citosólicas de Ca2+, AMPc e H+

Junções Aderentes

• Formam um cinturão ao redor da região subapical das células epiteliais
• São especializadas na membrana, localizadas abaixo da junção de oclusão
• Na face citoplasmática, há uma espessa malha de filamentos de F-actina
• Microfilamentos de actina organizam-se ao longo da membrana e formam o anel de actina perijuncional
• Também aparecem como faixas ou pontos de adesão celular descontínuos, chamados fáscia aderente

Caderinas

• As caderinas possuem um domínio hidrofóbico inserido na membrana e uma região extracelular aminoterminal.
• A região extracelular das caderinas apresenta 4 a 5 subdomínios repetitivos, cada um contendo dois sítios de ligação ao Ca+2 e um intracelular carboxiterminal.
• Inserem-se na membrana como dímeros unidos por pontes de cálcio, promovendo adesão intercelular.

Cateninas

• A região citoplasmática das caderinas associa-se indiretamente ao citoesqueleto por meio de um complexo de proteínas citoplasmáticas denominadas cateninas
• Existem três cateninas identificadas: alfacatenina, betacatenina e placoglobina
• A molécula de caderina interage diretamente com a betacatenina ou placoglobina, que se associam à alfacatenina.
• Ambas as proteínas, betacatenina e placoglobina, podem ser alvos de cinases citoplasmáticas e interagem com receptores de fatores de crescimento.
• A alfacatenina liga os complexos caderina/betacatenina e caderina/placoglobina com os microfilamentos de F-actina e a alfactinina.
• A junção aderente promove uma firme adesão entre células vizinhas

Vírus Oncogênicos

• Induzem o rompimento da interação molecular entre caderina e cateninas, modificando bioquimicamente essas proteínas via fosforilação nos seus resíduos tirosina.

Junções Oclusivas

• Formam uma rede complexa de cordões anastomosantes
• Os cordões de vedação são formados pela interação cis e trans de proteínas integrais, claudinas e ocludina
• Ocludina tem 4 regiões hidrofóbicas inseridas na membrana, 2 domínios extracelulares e 2 intracelulares.
• Claudina tem 4 domínios moleculares
• ZO (zonula occludens) é um complexo de 3 proteínas citoplasmáticas (ZO1, ZO2 e ZO3).
• A região C-terminal das claudinas e ocludinas interage com esse complexo no meio citoplasmático

Junções Oclusivas e Função de Barreira

• Controlam a difusão passiva de íons e de pequenas moléculas através do espaço intercelular
• A função de barreira de difusão é essencial em epitélios que revestem cavidades e superfícies livres do organismo
• A seletividade iônica depende do subtipo de claudina (carga)

Junção Célula-Matriz - Integrinas

• As células interagem com a matriz extracelular, aderindo-se através de integrinas, uma família de glicoproteínas
• As integrinas agem como receptores de proteínas da matriz extracelular e medeiam a interação célula-célula no sistema imune
• Cada integrina é um heterodímero com subunidades alfa e beta, que possuem longos domínios extracelulares, regiões hidrofóbicas e regiões citoplasmáticas curtas
• As integrinas funcionam como receptores, fornecendo informações sobre a composição da matriz extracelular e a disponibilidade de nutrientes
• Os hemidesmossomos contêm integrinas que promovem a adesão celular à matriz extracelular.

Receptores Ionotrópicos

• Classe de receptores que atravessam a membrana plasmática e controlam a abertura
• O fechamento de canais iônicos leva a uma alteração no potencial de membrana.

Receptor Nicotínico Pós-Sináptico da Acetilcolina

• Neurotransmissor que permite a abertura do receptor nicotínico na junção neuromuscular e a passagem de íons Na+ para a célula muscular esquelética
• Apresenta cinco subunidades (2α, 1β, 1γ, 1δ) e duas moléculas de acetilcolina ligam-se às unidades alfa.
• O curare, substância utilizada para paralisar inimigos, liga-se aos sítios da acetilcolina, impedindo a abertura dos canais.
• O receptor é chamado de nicotínico porque a nicotina presente no tabaco pode abrir este canal
• Indivíduos com miastenia gravis produzem anticorpos anti-AchR, que degradam os receptores de acetilcolina.

Receptores Metabotrópicos - Receptores Acoplados à Proteína G

• Possuem 7 domínios transmembrana no receptor
• A Proteína G é composta por 3 subunidades (α, β, γ)
• A subunidade α interage com as moléculas de GTP e GDP
• As subunidades α clássicas incluem αs (stimulatory), αi (inhibitory) e αq
• A subunidade α com GDP é inativa, enquanto a subunidade α com GTP é ativa após uma troca, não conversão.

Receptores Acoplados à Proteína G com Subunidade αs

• Evento 1: o Ligante-GPCR se ligam e alteram a conformação no receptor
• O primeiro mensageiro é uma molécula-sinal extracelular polar
• Evento 2: αs inativo com GDP se ativa com GTP através da sua troca
• Evento 3: ativação da enzima de membrana adenilato ciclase ou adenilil ciclase.
• Evento 4: adenilil ciclase converte ATP em AMPc, o segundo mensageiro
• Evento 5: AMPc interage com a proteína quinase dependente de AMPc (PKA)
• A PKA libera as duas subunidades catalíticas das duas subunidades regulatórias após a interação de AMPc
• 4 moléculas de AMPc interagem com 1 PKA ou 2 moléculas de AMPc para cada subunidade regulatória de PKA
• Evento 6’ e 6’’: As subunidades catalíticas fosforilam proteínas e modulam-nas, também podem entrar no núcleo
• Evento 7: os fenômenos produzem o efeito do ligante na célula alvo
• Em jejum, o glucagon na célula hepática ativa a glicogênio fosforilase ou aumenta sua transcrição.
• Proteases degradam o primeiro mensageiro, exemplo de um mecanismo de frenagem
• Fosfodiesterases (PDE) degradam AMPc, transformando-os em AMP
• A cafeína inibe a fosfodiesterase do AMPc, aumentando respostas de AMPc.
• A subunidade α tem atividade GTPase intrínseca para hidrolisar GTP em GDP, inativando-se, catalisada por GAP e RGS
• A degradação rápida do AMP cíclico mantém sua concentração intracelular baixa, amplificando o aumento após a ativação da adenilato-ciclase.

Direcionamento de PKA e Microdomínios

• Realizado por meio da associação de uma subunidade regulatória da PKA (ancoragem da quinase A - AKAP)
• A AKAP se liga a elementos do citoesqueleto ou subcompartimentos celulares, localizando a sinalização num microdomínio.

Dessensibilização por Primeiro Mensageiro em Excesso

• Causada pela remoção de GPCRs da membrana plasmática.
• O complexo by interage com a quinase do receptor B-adrenérgico (B-ARK/GRK).
• B-ARK/GRK transfere-se para a membrana plasmática e fosforila o complexo receptor-ligante
• B-arrestinas são recrutadas para o GPCR, as quais medeiam a dissociação do complexo receptor-ligante.
• Elas conectam com clatrinas, arrastando uma porção da membrana plasmática e formando vesículas Essa vesicula pode seguir dois caminhos:
• Fundir-se à membrana do lisossomo e o GPCR é degradado
• RETORNAR para membrana plasmática

Carvediolo

• Estimula a dessensibilização à noradrenalina pela estimulação com arrestinas
• Aumenta a endocitose de receptores inativados, causando redução da pressão arterial

Receptores Acoplados à Proteína G com Subunidade αi

• O ligante-GPCR, causa uma mudança conformacional do receptor
• a1 com GDP inativo, tornando α1 com GTP ativo.
• subunidade αi inibe adenilil ciclase

Receptores Acoplados à Proteína G com Subunidade αq

• Contacto ligante-GPCR,alterando conformacional no receptor
• alfa q com GDP inativo, tornando alfa q com GTP: ativo.
• A subunidade αq ativa a enzima de membrana fosfolipase C.
• A hidrólise de um fosfolipídeo de inositol pela fosfolipase C ativa produz duas moléculas mensageiras – diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).
• DAG permanece na membrana, IP3 liberado
• O IP3 liga-se ao receptor ionotrópico presente na membrana do retículo endoplasmático ( canal de cálcio).
• Abertura do canal favorece a exocitose do íon, cálcio liberado (citoplasma da célula). O cálcio é segundo mensageiro, éo IP3.
• Cálcio liga-se à proteína quinase dependente de cálcio (PKC) ativa.
• Se houver apenas a interação de DAG e PKC, sem cálcio este não é ativado. Em geral através desta sinalização que ocorre a contratação muscular.
• Células musculares lisa: cálcio liga-se à calmodulina(não à PKC) Exemplos de efeito de Ca no citosol : indiretos : mediação pela interação do ião com proteínas de resposta Ca.
• Mais comum, calmodulina.
• A ligação da calmodulina ao Ca induz mudança conformação na proteína que a torna enrolada alvo célula alterar atividades. Um classe de alvos da calmodulina: proteínas-cinases dependentes Ca2+/calmodulina -Ativadas pela ligação ao Ca complexado ligação complexado com a calmodulina ,as proteínas influenciam outros processos: fosforilação específicas. No encéfalo exemplo, CaM-cinase específica é abundante nas sinapses, e imaginada função no aprendizado e memória,.
• São ativadas sinais de Ca acontecem durante a atividade neural,.Camundongos mutantes NÃO EXISTE, capacidade de lembrar

Mecanismos de Frenagem (Receptores-proteínas Gq)

• Remoção de cálcio através de transportadores antiporte.
• Remoção de cálcio através de bomba de cálcio (Ca2+ATPase/SERCA).

3° Receptores Metabotrópicos

Podem formar homodímeros ou heterodímeros Receptores Guanilato Ciclases: porção extracelular recebe sinalizador, a porção intracelular realiza guanilil ciclase, convertendo GTP em GMPc. O GMPc, por sua vez, ativará a PKG (proteína quinase G). Receptores Serina/Treonina Quinase: ao ser ativação, a porção enzimática fosforila aminoácidos serina ou treonina do receptor. Receptores Tirosinacina: receptores fosforilantes tirosina contralaterais.

Receptores Associados à Tirosinocinase

São dímeros, não tem atividade enzimática, mas se associam às JAKs, que têm atividade tirosinocinase Um dos mais famosos é a leptina

Receptor Tirosinacina Insulínia(IRKT)

Dímero, liga-se à insulina (polar,) Atividade tirosinacina na porção intracelular. Evento 1 dimerização com a insulina. Evento 2 IRKT autofosforila-se na porção intracelular em aminoácidos tirosina. Evento 3: IRKT ancora o grupo nas proteínas IRS-1 (substratos para receptores) fosforila. Evento 4: IRS-1 ancora o complexo enzimático tirosol-3quiana(PI3K) ativa Evento 5: PI3K fosforilaIP2(bifosfato Evento 6: IP3 ancora a quinase fosforila PDK1 ativa Evento 7: PDK1 fosforila akt(PKB Ativa)

Efeito da Akt

• Efeitogenémico : entra no núcleo, Akt fosforila FOXO, inibindo-. diminuição de proteica
• Efeito não genómico: Estimula a síntese proteica.: anabólico

4° Receptores Intracelulares ou Nucleares

• Não são nem ionotrópicos e nem metabólicos
• Localizam -se no citoplasma ou no núcleo da célula-alvo.
• Sinalizadores polares atuam em receptores expostos na membrana polares,.
• Em receptores intracelulares sinalizadores lipossolúveis com transporte na plasmática.
• Estagi inativa Receptor associado a uma proteína (ou proteína choque térmico HSP)
• evento 1 : interage receptor ligado à chaperona, perde afinidade.
• Evento 3:.Dlimerização complexos receptor-sinalização formam
• Evento 4: O núcleo interage com o ADN, funciona aumentar ou diminuir .
• Evento 5: Os receptores de ações com lenta resposta

Aula 02: Introdução à Fisiologia Endócrina

• Endocrinologia: Célula especializada (sanguínea)
• experimentos parabiose (sanguínea) ligada
• tecidos não são glândulas (produzir hormônios
• Animais não possuem capacidade

Hormónios

• substância nutriente,(informação)

Tecido glandular: Hipotálamo -Hipófise Glândula tireoide -GLândulas suprarrenais - Pancreas (ovários)

• E Hormônio esteroide gasoso

Tipos de Hormónios

• Hidosolúvel (aminas e peotinas)
• Lipidsoluvel( hormónios esteroidiais
• sintetizada forma ( hormônios ativos/inativos) DIRECIONA DO-
• ao complexo de Golgi
• a mesma formação da membrana plasma complexo de Golgi Emitir-se
• armazenamento rápido

Hormónios lípidos Solutos

• SintetizaseapartidoColesterol: ingesto , gordura junto às endrócinos.
• Não armazenando em Vesícula/gotículas
• tão breve estimulada liberta rápido

Transporte de tipis

• Hormônios ( hidrosolúveis são aramzenados no interior) Difunde-se
  • Hormõnios lipossolutos (dificuldade de se difundir) Proteínas plasmática.
• facilitaro transporter (protéica aumenta polarização)
• aumenta o tempo de vida-facilita a liberação/ sangre
• Recetor (geralmente no médio intracelular/ exceto

Sistemas Retroalimentaçōes

Maioria( feedback negativo Retroalimentação. positiva.

Retro alimentaçóo positva

Mulheres

Secreaçao pulsátil

Importante para dessensibilização

• Célula alvo responda ao maximo
• No exemplo que vem regula a concentração de lh Variação constante

Eixo Ipotalômo ipófise, Regulada poe

• neurais/ endócrina

-Hipotálamo, centro integrador chegam diversos( hidratação sensações) Sinalizado Quimico Divisão Ipotalâmicas funções

• Região Hipotâlamo Anterior (nucléo supraóptico paraventricular/ grupos neurónios magnocelulares que produizem oxitacina e( antidireuético
• Hormónios libertados diretamente neuroipófitse Da netroipófise segue circulação sistemáticos

Efeito ocitocina -contração das glandes mamárias -regulao metabólicas- diminui a secreção Vazoprecina - E feito antidiurético

• aumentada reasorbção
• diminui a secreção da urina

Neurónios Parvicelulares

• Secretam mais de 30 harmónios .hormónios hipofisotróficos
• capacidade secretoria / aumenta tamanho de texto alvo no caso hipofite

Hormónios

• Trh- Liberta thh- estimula o tsh

Aula 03: Fisiologia da Glândula Adrenal

As glândulas suprarrenais possuem revestimento conjuntivo denso Divididas em duas regiões: Córtex adrenal é a região mais externa.

Medula adrenal mais interna. Córtex adrenal possui 3 regiões: Zona glomerulosa (mais externa)Minerais. Zona fasciculada (intermediária) glicocórteos. Zona reticular (mais interna). andrógenos.

Estrutura abaixo das zonas é apresentadas nas células comafim Medula adrenal é responsável pelo harmónio Glomulosa ; regular minerais que com liquido celular

• Aldosterona
• eleva glicémia( Gliccorticoides).
• Testosterona

Medula

Células comafim( neurónios/ neurônios / gangueonares não diferênciados)

• produzem catecolamina Adrenalina- tirosina

Tipos hormonios

Esteroidãos (oriundos do colesterol ( alimentaçãos/ tecido adiposo

Proteína Star

• facilita o transporte colesterol

Reação

Direcciona para o interior da matriz o material para o interior dos orgánios Todos os exteroides gonasis váo pelo processo Remoção lateral

Segregação de suprasionais

Cortical

Eixo( hipotalámos hipolise) nucleó paraventriculares- estimo. Hormónio- CRH( hidrosolúvel)+ liberta.regiáo+

A.corta

• at( harmónios

Vazio presicilulares liberta.se

Resumo

Nucelo anterior

• Neurois magnocellulares. Responsáveis hipófise)
• neurônios

Aula 04: Fisiologia da tireoide

é um tecido bilobular acima da traqueia(próximo a articulação) Presênça( vascos/ nervos Tireoide (tivreOs=escudo Alto Fluxo sanquineo / Metabolismo

unidade funcional

follculo tireoideu( camada delímea/ tirocilos)

• coloide= hormónios ,posterior -secretor,. átomos do iodo ####### Yodo
• Maiorgesto( dietas)
• congelamentos / interior / baixa da função do tibreóite
• ingesta iodados (incomus / ministério de saúde) átomos do folículos

Aula 05 Regulação do sistema reprovotorovários

• reprodudores de várias mudanças Desenvolvimento fetal-(reprodutoraminima actividaes/reprodutiva
• F.imaginarias ( não capazerprodyzir hormônios)

Reprodução HumAna

• juveni(minerca
• reprodutiva/ transiçio)

Menacme

• Atividade reprodutor (ciclos regulados) climaério-perda hormonios
• trova/ atrofina

Fases gônodas ( básicas

produção

1-Foliculos/primordias/ fase petal existe/diferentes /células aplodies. 2--Foliculos.primodia is -atividade gomadas

Foliculos Primordial-

hormônios proteico

• Hipotalãmo Ipófitse

Ciclo mestrual

Glândulas Endócrinas

Aula06 Fislologia Sistema de testículo anatotima( sistema reprodutor masculino

• Atendiemento Funcões Gamétidosgénica( Espermatozéides)
• Produçaodos hormônios exvais

Esvrotal

Temperatura corporal

Situções da hipolise

• Não decais - gonadas Não interior tecidos Túbulos seminúceros-eipidimo
• Espera / amam

H. do Compartimento (intratubular

Grande quantidade

• Tipis celulares,

Compartimentos

Células inibina

• Espermatogonias-

Serloloi

• Sustentaçao.
• Barreira hematostealicular( protege linhazgem.

Lipose

• hormônios

AULA

08 1 Glândulas endroc. Pãncneas e Iucic Pâncreas é glândula mista regulañão eural Aferente Exocrnion ( anesa ao sistema

• tamronar ( ph alto)
• A. Pancreas

Ilhista de Langerham

Circulação dos vasos _Tipibicelulas a( a e b, ( iao centro=insulina) .a. e b . somatossaina

AULA 09

Regulação Do metabolismo Energético

• sistema nervoso lípidos
• Mito codrial _ transporte

Carboidratos

Os carboidratos são macronutrientes fundamentais que fornecem energia ao corpo humano. Eles são convertidos em glicose, que, por sua vez, é utilizada como fonte primária de energia, especialmente para o cérebro e músculos. Este processo ocorre por meio da digestão e da metabolização, onde a energia dos carboidratos é liberada e pode ser utilizada na forma de calor ou energia química.

Diabetes mellitus

• A Diabetes mellitus é uma condição crônica que afeta o metabolismo da glicose. Ela pode ser classificadas em tipo 1 e tipo 2, sendo que a última está frequentemente relacionada a fatores como obesidade, sedentarismo e resistência à insulina. Esta doença é caracterizada por um aumento lento e progressivo dos níveis de glicose no sangue, podendo levar a complicações em múltiplos órgãos. Além disso, a adrenalina e outros hormônios desempenham um papel importante na regulação dos níveis de glicose, afetando a resposta do organismo a esta condição.

AULA 10 e 11

Carboidratos

Na aula, discutimos as várias funções dos carboidratos na nutrição e sua importância na saúde humana, ressaltando como sua conversão em energia é crucial para o funcionamento do organismo.

Diabetes mellitus

• Revisitamos a Diabetes mellitus, enfatizando os efeitos a longo prazo no corpo e os hormônios que estão envolvidos na sua regulação, ampliando nossa compreensão sobre esta condição.

AULA 10 e 11

Conclusão do sitema digestivo

+Aumento da secreção de insulina : elevação das giceemia Gicogeneze AULAS DE AULA 12

• reguçafoda ingestão alimentação e etc

Sinalizadores químicos

Hormönios Alimento etc.

Hormônios lipídicos

• regulação