Risikomaße und Behandlungseffekt Berechnung

Risikomaße in Studien

• Die Risikodifferenz wird in prospektiven Studien berechnet, indem der Anteil mit Ereignis in Gruppe 2 vom Anteil mit Ereignis in Gruppe 1 abgezogen wird.
• Das Risikoverhältnis wird in prospektiven Studien berechnet, indem der Anteil mit Ereignis in Gruppe 1 durch den Anteil mit Ereignis in Gruppe 2 dividiert wird.
• Das Odds Ratio (Chancenquotient) wird in prospektiven und retrospektiven Studien berechnet, indem (Anteil mit Ereignis in Gruppe 1 / Anteil ohne Ereignis in Gruppe 1) durch (Anteil mit Ereignis in Gruppe 2 / Anteil ohne Ereignis in Gruppe 2) dividiert wird.

Beispielrechnung Behandlungseffekt

• Bei einer Risikodifferenz von 40/100 (Behandlung B) - 20/100 (Behandlung A) beträgt die Differenz 0,2 (20%).
• Bei einem Risikoverhältnis von (40/100) / (20/100) beträgt das Verhältnis 2.
• Das Odds Ratio beträgt bei (40/60) / (20/80) = 2.67.

Studie N-B 301

• Die Risikodifferenz beträgt 106/1161 (N-B) - 34/581 (Placebo) = 0.091 - 0.059 = 0.03.
• Das Risikoverhältnis beträgt (106/1161) / (34/581) = 1.56.

Überlegenheits- und Nichtunterlegenheitsstudien

• Überlegenheitsstudien zeigen, dass Behandlung A "besser" ist als Behandlung B.
• Die Wahrscheinlichkeiten für ein positives Ereignis unter Behandlung A und B werden verglichen: p(A) > p(B).
• Die Nullhypothese wird getestet: H0: p(A) ≤ p(B), und bei Signifikanz wird entschieden: p(A) > p(B).
• Nichtunterlegenheitsstudien zeigen, dass Behandlung A nicht wesentlich schlechter ist als Behandlung B.
• Für ein positives Ereignis: H0: p(A) ≤ p(B) - δ und bei Signifikanz wird entschieden: p(A) > p(B) - δ.
• Für ein negatives Ereignis: H0: p(A) ≥ p(B) + δ und bei Signifikanz wird entschieden: p(A) < p(B) + δ.
• Nichtunterlegenheit kann bezüglich der Risikodifferenz oder des Risikoverhältnisses gezeigt werden.
• Beim Risikoverhältnis wird eine Erhöhung des Risikos um 100 * δ % ausgeschlossen: H0: p(A) ≥ p(B) * (1 + δ).

Statistische Hypothesentests für Überlegenheit

• Die Ereignisrate unter Therapie A ist geringer als unter Therapie B.
• Die Nullhypothese ist, dass der Anteil der Patienten mit Ereignis unter A größer oder gleich dem unter B ist.
• Als statistischer Test wird der Chi-Quadrat-Test oder Fisher's exakter Test verwendet.
• Die mittlere 6MWD unter Therapie A ist größer als unter Therapie B.
• Die Nullhypothese ist, dass der Mittelwert unter A kleiner oder gleich dem unter B ist.
• Als statistischer Test dient der Zweistichproben-t-Test.

Statistische Hypothesentests für Nichtunterlegenheit

• Die Ereignisrate unter A ist nicht höher als die Ereignisrate unter B + 5%.
• Die Nullhypothese besagt, dass der Anteil der Patienten mit einem Ereignis unter A größer oder gleich dem Anteil der Patienten mit einem Ereignis unter B + 0.05 ist.
• Es wird ein Konfidenzintervall für die Risikodifferenz verwendet, wobei Signifikanz gegeben ist, wenn die obere Grenze des Konfidenzintervalls < 0.05 ist.
• Die Ereignisrate unter A ist nicht mehr als doppelt so hoch wie unter B.
• Die Nullhypothese besagt, dass der Anteil der Patienten mit einem Ereignis unter A größer oder gleich 2 x dem Anteil der Patienten mit einem Ereignis unter B ist.
• Es wird ein Konfidenzintervall für das Risikoverhältnis verwendet. Signifikanz wird angenommen, wenn die obere Grenze des Konfidenzintervalls < 2 ist.

Beispiel für Nichtunterlegenheit

• Ziel ist, die Ereignisrate unter Therapie A mit Therapie B zu vergleichen, in einer Studie mit jeweils 1000 Patienten.
• Das Ergebnis zeigt, dass 30 von 1000 Patienten in jeder Gruppe ein Ereignis haben.
• Die Erhöhung der Ereignisrate unter Therapie A beträgt nicht mehr als 2 Prozentpunkte im Vergleich zu Therapie B, mit einer Nichtunterlegenheitsschranke von δ = 0.02.
• Ein Konfidenzintervall von [-0.015, 0.015] zeigt, dass die Risikodifferenz signifikant kleiner als 0.02 ist, was die Nichtunterlegenheit belegt.
• Ein Konfidenzintervall für das Risikoverhältnis von [0.61, 1.65] wird gezeigt.
• Die Nichtunterlegenheit ist jedoch hier nicht gegeben, weil das Risikoverhältnis nicht signifikant kleiner als 1,5 ist und der relative Anstieg könnte mehr als 50 % betragen.

Nichtunterlegenheitsschluss

• Ein statistischer Test und ein Konfidenzintervall können für den Nichtunterlegenheitsschluss verwendet werden.
• In der Regel wird einseitig zum Niveau 2.5% getestet.
• Die obere (oder untere) Grenze eines zweiseitigen 95% Konfidenzintervalls entspricht einem Test zum Niveau 2.5%.
• Genauer: Die obere 97.5 Konfidenzgrenze wird genommen.
• Das Konfidenzintervall muss im Studienprotokoll präspezifiziert werden.
• Es gibt viele unterschiedliche Möglichkeiten bei der Risikodifferenz!.

Statistische Hypothesentests

• Die Entscheidung ist zweiseitig, wenn Entscheidungen in beide Richtungen möglich sind (z.B. Rate unter A höher als unter B oder umgekehrt).
• Die Entscheidung ist einseitig, wenn nur eine Richtung möglich ist (z.B. Rate unter A höher als unter B).
• Ein zweiseitiges α von 5% entspricht einem einseitigen α von 2.5%.

Einseitiges Konfidenzintervall

• Eine obere Schranke für einen Parameter ist mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit größer als der wahre unbekannte Parameter.
• Eine untere Schranke für einen Parameter ist mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit kleiner als der wahre unbekannte Parameter.
• Wird benutzt für ein Einseitiges 97.5% Konfidenzinterval (KI) der Behandlungsdifferenz.

Nichtunterlegenheitsstudien

• Ein nicht signifikanter Unterschied bedeutet nicht automatisch Nichtunterlegenheit.
• „absence of proof ≠ proof of absence"
• Studie 1 zeigt: Nicht signifikant schlechter, aber keine Nichtunterlegenheit
• Studie 2 zeigt: Nichtunterlegenheit

Typ-1 und Typ-2 Fehler

• Ein Typ-1-Fehler (alpha-Fehler) ist eine falsch-positive Entscheidung, bei der eine korrekte Nullhypothese verworfen wird.
• Ein Typ-2-Fehler (beta-Fehler) ist eine falsch-negative Entscheidung, bei der eine inkorrekte Nullhypothese nicht verworfen wird.
• Die Power ist 1 - Typ-2 Fehler-Rate.
• Die W'keit bei gegebenem Unterschied eine Signifikanz zu erhalten.

Typ-1 und Typ-2-Fehler bei Nichtunterlegenheitstest

• Typ-1 Fehler: Falsch-positive Entscheidung, dabei wird eine korrekte Nullhypothese verworfen, obwohl die Rate unter A die Rate unter B nicht übersteigt.
• Typ-2 Fehler: Falsch-negative Entscheidung, dabei wird die inkorrekte Nullhypothese nicht verworfen.