Respuestas del Tejido a Radioterapia

Reacciones Normales del Tejido a la Radioterapia

• La radioterapia tiene como objetivo maximizar la dosis de radiación en las células cancerosas y minimizar el daño al tejido sano circundante
• La toxicidad grave limita las dosis administradas

Adaptación de Dosis Según el Genotipo

• Existe interés en desarrollar pruebas para medir la radiosensibilidad individual antes del tratamiento
• La variación en la sensibilidad a la radiación es un rasgo genético hereditario
• Los avances en genotipificación ofrecen la posibilidad de realizar estudios genómicos
• El objetivo es caracterizar perfiles genéticos que puedan predecir cómo responderán los pacientes a la radioterapia
• El éxito de la radioterapia depende de la dosis total de radiación administrada
• La tolerancia de los tejidos sanos circundantes limita la dosis
• Existe una variación significativa entre pacientes en la gravedad de la toxicidad tras una dosis determinada de radioterapia
• La dosis suele ser submáxima, ya que los umbrales de dosis actuales están establecidos para proteger a los individuos más sensibles
• La variación genética contribuye a las diferencias individuales en la toxicidad a la radioterapia
• Las mutaciones homocigóticas en la ataxia-telangiectasia se asocian con sensibilidad extrema a la radiación
• La sensibilidad individual a la radiación se considera un rasgo hereditario y poligénico desde finales de la década de 1990
• El interés actual es desarrollar perfiles genéticos que predigan la probabilidad de toxicidad por radioterapia
• Los estudios preliminares respaldan que esto es posible
• Antes de que la predicción sea posible la identificación de los determinantes genéticos que explican una proporción medible de la toxicidad por radiación es necesaria

Estudios de Asociación del Genoma Completo (GWAS)

• Los GWAS pueden encontrar nuevas variantes genéticas que explican una proporción significativa del riesgo de desarrollar enfermedades y rasgos comunes
• También es necesario comprender cómo interactúan las diferentes variantes para determinar el riesgo general antes de desarrollar una prueba útil

Importancia de la Radioterapia

• La radioterapia es la modalidad no quirúrgica más importante para el tratamiento curativo del cáncer.
• En 2004, casi un millón de personas que desarrollaron cáncer en los EEUU recibieron radioterapia
• Aproximadamente el 50% de los pacientes diagnosticados con cáncer a nivel mundial requieren radioterapia
• El 60% de los pacientes recibe tratamiento con fines curativos
• La radioterapia representa sólo el 5% del coste total de la atención del cáncer
• Se han logrado avances sustanciales en la proporción terapéutica mediante radioterapia guiada por imagen y radioterapia de intensidad modulada.
• Otros enfoques para mejorar las proporciones terapéuticas incluyen la modificación del fraccionamiento de la radioterapia
• El uso de quimioterapia concurrente es una práctica estándar
• La adición de nuevos agentes molecularmente dirigidos en combinación con la radioterapia promete mejorar las tasas de curación

Toxicidad por Radiación

• Las manifestaciones clínicas de la toxicidad por radioterapia pueden ser agudas o tardías
• La distinción proporciona un marco útil para describir la toxicidad de la radioterapia, útil en estudios genómicos más amplios
• Los efectos tardíos pueden ser irreversibles y limitar la dosis en regímenes de radioterapia radical
• El monitoreo de la toxicidad tardía es crucial para evaluar el beneficio terapéutico

Patogenia del Daño Tisular Normal

• La lesión del tejido normal es un proceso dinámico y progresivo
• La deposición de energía daña el ADN y cambia el microambiente a través de quimiocinas, citocinas inflamatorias, citocinas fibróticas, etc
• Los genes implicados en el reconocimiento del daño al ADN, así como en la señalización, la apoptosis, la proliferación y los procesos inflamatorios, podrían desempeñar un papel en el desarrollo del daño tisular normal

Variación en la Respuesta del Paciente

• La variación en las reacciones de los tejidos normales se ha observado desde los inicios de la radioterapia
• Una de las dificultades de encontrar una relación entre el genotipo y la toxicidad es que hay diversos factores influyen en la probabilidad de que un paciente desarrolle toxicidad
• Estos factores de confusión se relacionan con la física (dosis total, dosis por fracción, volumen irradiado, lugar de irradiación e inhomogeneidad de la dosis)
• Se relacionan también con el tratamiento adicional (uso de quimioterapia o cirugía concomitante)
• Se relacionan también con las características del paciente (edad, consumo de cigarrillos, nivel de hemoglobina y comorbilidades como diabetes, hipertensión, enfermedades vasculares y del tejido conectivo)
• Se relacionan también con el azar (estadística de Poisson)
• La investigación de los determinantes genéticos subyacentes de la toxicidad necesita cuidadoso control de la mayor cantidad posible de estos factores

Relación Dosis-Respuesta

• A medida que aumenta la dosis total de radiación, también aumenta la probabilidad de desarrollar toxicidad
• Las relaciones dosis-respuesta a la radiación en tejidos normales tienen un umbral a dosis bajas que no producen reacción y se saturan a dosis altas
• Existe evidencia de que las relaciones dosis-respuesta a la radiación en tejidos normales son pronunciadas; esto significa que pequeños cambios en la dosis resultan en diferencias relativamente grandes en la toxicidad

Grabación de Datos

• La investigación de las respuestas de los tejidos normales se complica por los múltiples criterios de valoración implicados
• Estos implican telangiectasia cutánea, estenosis intestinal o neumonitis pulmonar, que dependen del sitio irradiado
• En el caso de algunos tumores, se pueden irradiar varios tejidos normales
• Por lo tanto, es necesario definir criterios de valoración específicos para cada tejido y la gravedad del efecto
• La toxicidad tardía de la radiación se produce a través de diversos mecanismos, que dan lugar a diversos criterios de valoración clínicos
• A pesar de la reconocida necesidad de un enfoque estandarizado para reportar toxicidad, se utilizan diversos sistemas de puntuación y la toxicidad permanece generalmente sub-reportada
• La escala de efectos tardíos del RTOG (Radiation Therapy Oncology Group)-EORTC era de uso común antes de la publicación del sistema LENT SOMA (Late Effects Normal Tissues: Subjective, Objective, Management and Analytic)

Análisis de Datos de Toxicidad

• La toxicidad se clasifica según su gravedad
• Las reacciones graduadas pueden dicotomizarse en una escala binaria simple
• La dicotomización simplifica el análisis y la interpretación de los resultados

Medición de la Radiosensibilidad Individual

• El primer informe de un individuo con extrema sensibilidad a la radiación se publicó en 1975
• El artículo describió a un paciente con ataxia-telangiectasia con enfermedad grave
• Los fibroblastos cultivados del individuo fueron aproximadamente tres veces más sensibles a la radiación que los de donantes normales
• Varios estudios de la década de 1980 mostraron la Padirsensibilidad de las células de pacientes con reacciones extremas a la radioterapia

Encontrar Variación Genética Relevante

• Los síndromes raros de radiosensibilidad, ilustran que genes específicos pueden influir en la radiosensibilidad de los tejidos
• Estos síndromes se limitan a familias individuales y probablemente sean poco relevantes al evaluar la radiosensibilidad
• La variación genética hereditaria es importante para determinar la sensibilidad de un individuo a la radiación
• La complejidad del modelo genético subyacente varia desde una única mutación rara con un gran efecto hasta una combinación de múltiples variantes comunes que, confieren una mayor sensibilidad
• Los estudios de casos y controles de asociación genética constituyen una forma eficiente de encontrar variantes comunes con efectos moderados

Limitaciones de GWAS

• Una desventaja importante del enfoque del gen candidato es que un gen solo se examinaría si su biología y la del rasgo en cuestión se comprenden suficientemente bien
• La patogénesis molecular de la respuesta del tejido normal a la radiación es desconocida y compleja

Estudios Publicados

• Los estudios de radiogenómica publicados hasta la fecha han adoptado el enfoque del gen candidato
• No ha sido posible demostrar vínculos inequívocos entre el genotipo y la toxicidad
• También sería posible identificar variantes raras utilizando un diseño de estudio de asociación

El Camino a Seguir

• Una de las lecciones clave es la necesidad de aplicar criterios rigurosos en la interpretación de la significancia estadística
• Por consiguiente, es esencial contar con muestras de gran tamaño, que a menudo solo se pueden lograr mediante la colaboración multicéntrica
• Ejemplos de colaboraciones multicentricas: Vías Genéticas para la Predicción de los Efectos de la Irradiación» (GEnEPI), Radiogenómica: Evaluación de Polimorfismos para Predecir los Efectos de la Radioterapia
• Cualquier aplicación futura de la genotipificación en la práctica clínica debería ser aplicable a todos los pacientes

Adaptación de la Dosis del Tratamiento Según el Genotipo

• El objetivo final de la radiogenómica es desarrollar un perfil de riesgo genético para individualizar la prescripción de dosis de radiación, reduciendo al mismo tiempo el daño a los tejidos sanos
• Los loci identificados hasta la fecha confieren individualmente solo un riesgo moderado de malignidad
• Los efectos de diferentes loci pueden ser multiplicativos