Récepteurs membranaires en Endocrinologie

Les récepteurs membranaires

• Les récepteurs membranaires sont des protéines transmembranaires qui permettent la détection spécifique de molécules de signalisation et déclenchent une cascade de réactions biochimiques.
• Ils sont composés de sept segments transmembranaires en α-hélice (TM1 à TM7) connectés par des boucles, alternativement intra et extracellulaires.

Les récepteurs enzymatiques

• Les récepteurs enzymatiques sont des récepteurs membranaires dont l'occupation du site actif se traduit par une activité enzymatique intracellulaire.
• Il existe cinq catégories de récepteurs enzymatiques:
  • Les récepteurs à activité tyrosine-kinase
  • Les récepteurs associés aux tyrosine-kinases
  • Les récepteurs à activité sérine/thréonine-kinase
  • Les récepteurs associés aux histidine-kinases
  • Les guanylates cyclases transmembranaires

Les récepteurs couplés à des protéines G

• Les récepteurs couplés à des protéines G sont des récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d'activité enzymatique intracellulaire.
• Ils sont composés de sept domaines transmembranaires et sont couplés à une protéine G, qui est une hétérotrimère membranaire composée de sous-unités appelées Gα, Gβ et Gδ.
• Les protéines G sont impliquées dans la transmission du signal par la protéine G et peuvent être réparties en quatre classes: Gsa, Gi/oa, Gq/11a et G12a.

Les adénylates cyclases

• Les adénylates cyclases sont des enzymes membranaires qui catalysent la réaction de formation de l'AMPc à partir de l'ATP.
• Il existe neuf isoformes connues de l'adénylate cyclase et elles sont activées par les sous-unités de type Gsa et inhibées par celles de type Gia.

Les récepteurs à activité tyrosine kinase

• Les récepteurs à activité tyrosine kinase sont des molécules transmembranaires qui comportent un site récepteur sur la face extracellulaire et un site tyrosine kinase sur la face interne.
• Ils sont activés par l'autophosphorylation et peuvent phosphoryler des molécules cibles.
• Exemples de récepteurs à activité tyrosine kinase: les récepteurs de l'insuline et des facteurs de croissance.### Voie de Transduction du Signal
• Les anomalies constitutives ou acquises d'un ou de plusieurs éléments de cette voie de transduction du signal sont à l'origine de plusieurs maladies cancéreuses.
• La mise en route des MAP kinases met en jeu une série d'activations en cascade qui peuvent être décomposées en cinq étapes :
  • Activation du récepteur transmembranaire par un signal extracellulaire (par exemple, insuline, EGF, IGF…)
  • Assemblage de diverses petites molécules intracytosoliques, comme l'adaptateur moléculaire Grb2 et le facteur d'échange nucléotidique Sos
  • Déclenchement d'une série de réactions en cascade de réactions selon la séquence suivante :
    • La protéine Ras (activée par Sos) active MAP-KKK
    • Une fois activée, la MAP-kkk active à son tour la MAP-kk (en la phosphorylant)
    • Cette dernière effectue alors une deuxième phosphorylation sur la MAP kinase
  • Implication des facteurs de transcription rendus actifs grâce à leurs phosphorylations par les MAP kinases

Voie de la Phospholipase C (PLC)

• L'activation de certaines voies de signalisation aura pour conséquence la libération d'ions ou de petites molécules diffusibles
• L'activation de la voie de la phospholipase C (PLC) par un récepteur tyrosine kinase entraîne :
  • L'homodimérisation du récepteur
  • L'activation de la tyrosine kinase associée
  • La phosphorylation de plusieurs résidus tyrosine du domaine intracytoplasmique du récepteur
  • Le recrutement de la PLC cytoplasmique inactive au niveau du complexe récepteur et son activation par phosphorylation de tyrosine
  • La dissociation de la PLC activée du récepteur et son association à la face interne de la membrane plasmique où elle va catalyser l'hydrolyse d'un phospholipide membranaire

Voies de Signalisation de l'Insuline

• La transmission du signal insulinique dans la cellule met en jeu des modules protéiques de reconnaissance présents sur les protéines substrats et capables de les positionner à proximité du récepteur activé
• L'effet de l'insuline sur le transport du glucose, qui représente l'un des effets les mieux étudiés de l'hormone, illustre la complexité du signal de l'insuline
• La voie PI3 kinase est l'une des voies importantes de signalisation par l'insuline qui permet d'activer l'expression génique et la prolifération
• La voie MAP kinase est une autre voie importante de signalisation par l'insuline qui permet d'activer l'expression génique et la prolifération